SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU. Jeden ml injekčního roztoku obsahuje methotrexatum 20 mg (ve formě methotrexatum dinatricum 21,94 mg).

Transkript

1 Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls117873/ NÁZEV PŘÍPRAVKU Methotrexat Ebewe 20 mg/ml, injekční roztok, předplněná injekční stříkačka SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jeden ml injekčního roztoku obsahuje methotrexatum 20 mg (ve formě methotrexatum dinatricum 21,94 mg). Tento léčivý přípravek obsahuje 4,13 mg/ml sodíku (0,18 mmol/ml sodíku). 1 předplněná injekční stříkačka s 0,375 ml injekčního roztoku obsahuje 7,5 mg methotrexatum. 1 předplněná injekční stříkačka s 0,5 ml injekčního roztoku obsahuje 10 mg methotrexatum. 1 předplněná injekční stříkačka s 0,625 ml injekčního roztoku obsahuje 12,5 mg methotrexatum. 1 předplněná injekční stříkačka s 0,75 ml injekčního roztoku obsahuje 15 mg methotrexatum. 1 předplněná injekční stříkačka s 0,875 ml injekčního roztoku obsahuje 17,5 mg methotrexatum. 1 předplněná injekční stříkačka s 1 ml injekčního roztoku obsahuje 20 mg methotrexatum. 1 předplněná injekční stříkačka s 1,125 ml injekčního roztoku obsahuje 22,5 mg methotrexatum. 1 předplněná injekční stříkačka s 1,25 ml injekčního roztoku obsahuje 25 mg methotrexatum. 1 předplněná injekční stříkačka s 1,375 ml injekčního roztoku obsahuje 27,5 mg methotrexatum. 1 předplněná injekční stříkačka s 1,5 ml injekčního roztoku obsahuje 30 mg methotrexatum. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Injekční roztok, předplněná injekční stříkačka. Popis přípravku: čirý, nažloutlý injekční roztok. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace - Aktivní revmatoidní artritida (RA) u dospělých pacientů - Polyartritické formy těžké, aktivní juvenilní idiopatické artritidy (JIA), pokud odpověď na nesteroidní antirevmatika (NSAID) nebyla dostatečná. - Těžká, nereagující, invalidizující psoriáza, která odpovídajícím způsobem neodpovídá na jiné formy terapie jako je fototerapie, PUVA a retinoidy, a těžká psoriatická artritida u dospělých pacientů. 4.2 Dávkování a způsob podání Důležité upozornění týkající se dávkování methotrexátu: Methotrexát se smí k léčbě revmatických chorob nebo chorob kůže používat pouze jednou týdně. Nesprávné dávkování methotrexátu může vest k závažným nežádoucím účinkům, včetně smrti. Velmi pečlivě si prosím pročtěte tento odstavec souhrnu údajů o přípravku. 1/16

2 Methotrexát má být předepsán pouze lékařem, se zkušenostmi s různými vlastnostmi léčivého přípravku a jeho mechanismem účinku. Přípravek Methotrexat Ebewe se podává jednou týdně! Pacientovi je nutno výslovně zdůraznit, že se přípravek Methotrexat Ebewe aplikuje pouze jednou týdně! Doporučuje se určit jeden den v týdnu jako den pro injekci. Dávka pro pacienty s revmatoidní artritidou Doporučená úvodní dávka je 7,5 mg methotrexátu jednou týdně, podaná subkutánně, intramuskulárně nebo intravenózně. V závislosti na individuální aktivitě onemocnění a pacientově toleranci, může být dávka postupně zvyšována. Týdenní dávka přípravku Methotrexat Ebewe by neměla přesáhnout 25 mg. Avšak již dávky vyšší než 20 mg/týden mohou být spojeny s významným nárůstem toxicity, zejména supresí kostní dřeně. Odpověď na léčbu je možné očekávat přibližně za 4-8 týdnů. Jakmile dosáhnete požadovaného terapeutického účinku, měla by být dávka postupně snížena až na nejnižší možnou účinnou udržovací dávku. Dávka u dětí a dospívajících do 16 let s polyartritickou formou juvenilní idiopatické artritidy Doporučená dávka je mg/m 2 tělesného povrchu (BSA) týdně. V případě nedostatečné odpovědi může být týdenní dávka zvýšena až na 20 mg/m 2 tělesného povrchu týdně. Při zvýšeném dávkování však musí být prováděny pravidelné kontroly častěji. Protože jsou k dispozici jen velmi omezená data k intravenóznímu podávání přípravku dětem a dospívajícím, je parenterální aplikace omezena pouze na subkutánní nebo intramuskulární injekci. Pacienti s JIA by měli být vždy doporučeni na revmatologické oddělení specializující se na léčbu dětí/dospívajících. Použití u dětí do 3 let se nedoporučuje, jelikož nejsou k dispozici dostatečné údaje o účinnosti a bezpečnosti u této populace (viz bod 4.4). Dávka u pacientů s těžkou formou psoriázy a s psoriatickou artritidou Doporučuje se podat testovací dávku 5-10 mg parenterálně jeden týden před zahájením léčby, aby se vyhodnotily idiosynkratické nežádoucí účinky. Doporučená úvodní dávka je 7,5 mg methotrexátu jednou týdně subkutánně, intramuskulárně nebo intravenózně. Dávka má být zvyšována postupně, ale neměla by překročit týdenní dávku 25 mg methotrexátu. Dávky vyšší než 20 mg týdně mohou být spojeny s významným zvýšením toxicity, zejména kostní dřeně. Odpověď na léčbu lze obecně očekávat po přibližně 2-6 týdnech. Jakmile se dosáhne požadovaného terapeutického výsledku, je nutno dávku postupně snížit na nejnižší možnou účinnou udržovací dávku. Dávku je možné podle potřeby zvýšit, ale obecně by neměla překročit maximální doporučenou týdenní dávku 25 mg. V několika výjimečných případech může být vyšší dávka klinicky zdůvodněna, ale maximální týdenní dávka by neměla překročit 30 mg methotrexátu, protože jeho toxicita se výrazně zvýší. Poškození ledvin a poškození jater Methotrexát by měl být pacientům s poškozením ledvin podáván s opatrností. Dávku je nutné upravit takto: % dávky, které je nutno podat Clearance creatininu (ml/min) > % % < 20 Methotrexat Ebewe se nesmí použít. 2/16

3 Methotrexát je třeba podávat s velkou opatrností, zejména pacientům se závažným onemocněním jater, současným či vyskytnuvším se v minulosti, zejména pak v důsledku konzumace alkoholu. Methotrexát je kontraindikován, pokud jsou hodnoty bilirubinu >5 mg/dl (85,5 µmol/l) viz bod 4.3. Starší pacienti U starších pacientů se musí zvážit snížení dávky v důsledku snížené funkce ledvin a jater, jakož i snížených zásob folátu, které se objevují ve vyšším věku. Podávání pacientům s třetím distribučním prostorem (pleurální výpotky, ascites): Protože u pacientů, kteří mají třetí distribuční prostor, může být poločas rozpadu metotrexátu prodloužen na 4násobek normální délky, může být žádoucí snížení dávky nebo v některých případech ukončení podávání metotrexátu (viz bod 5.2 a 4.4). Délka a způsob podávání Tento léčivý přípravek je určen pouze k jednorázovému podání. Přípravek Methotrexat Ebewe je možno injikovat intramuskulární, intravenózní nebo subkutánní injekcí (u dětí a dospívajících pouze subkutánně nebo intramuskulárně). U dospělých se intravenózně podává ve formě bolusu. Prosím viz také bod 6.6. Celkovou délku léčby stanoví lékař. Roztok je nutno před použitím vizuálně zkontrolovat. Používat se smějí pouze čiré roztoky prakticky prosté částic. Je nutno zamezit jakémukoli kontaktu methotrexátu s kůží a sliznicemi! Při kontaminaci se postižené oblasti musí okamžitě opláchnout velkým množstvím vody! Viz bod 6.6. Léčba revmatické artritidy, juvenilní idiopatické artritidy, těžké psoriázy a psoriatické artritidy přípravkem Methotrexat Ebewe je dlouhodobá. Revmatoidní artritida Odpověď na léčbu u pacientů s revmatoidní artritidou lze očekávat po 4-8 týdnech. Po přerušení léčby se mohou příznaky vrátit. Těžké formy psoriasis vulgaris a psoriatické artritidy Obecně je možno očekávat odpověď na léčbu za 2-6 týdnů. V závislosti na klinickém obrazu a změnách laboratorních hodnot se v léčbě buď pokračuje, nebo je přerušena. Poznámka Při přechodu z perorálního na parenterální podání, může být nezbytné snížit dávku, vzhledem ke kolísavé biologické dostupnosti methotrexátu po perorálním podání. V souladu se současnými doporučeními pro léčbu je potřeba zvážit suplementaci kyselinou listovou nebo folinovou. 4.3 Kontraindikace Přípravek Methotrexat Ebewe je kontraindikován při: - hypersenzitivitě na methotrexát nebo na kteroukoli pomocnou látku, - závažném poškození jater, v případě, že sérový bilirubin je > 5 mg/dl (85.5 µmol/l) (viz také bod 4.2), - abusu alkoholu, 3/16

4 - těžké poruše ledvin (clearance kreatininu < 220 ml/min, nebo při hodnotách kreatininu v séru nad 2 mg/dl (viz také body 4.2. a 4.4.) - poruše složení krve (krevní dyskrazie) jako je hypoplazie kostní dřeně, leukopenie, trombocytopenie nebo výrazná anémie, - snížené imunitě - závažné, akutní nebo chronické infekci jako je tuberkulóza a HIV, - stomatitidě, vředech v dutině ústní a aktivním vředu v gastrointestinálním traktu, - těhotenství, kojení (viz také bod 4.6), - současném očkování živou vakcínou. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Pacienti musí být srozumitelně poučeni, že léčbu je nutno podávat jednou týdně a ne každý den. Nesprávné užívání methotrexátu může vést k těžkým, včetně potenciálně smrtelným, nežádoucím účinkům. Zdravotníci a pacienti mají být jasně poučeni. Léčení pacienti musí být příslušně sledováni, aby byly příznaky možné toxicity nebo nežádoucí účinky rozpoznány a vyhodnoceny bez prodlevy. Methotrexát se tedy smí podávat pouze pod dohledem lékařů se znalostmi a zkušenostmi s antimetabolitovou léčbou. Kvůli riziku závažné nebo dokonce smrtelné toxické reakce, musí lékař pacienty důkladně informovat o rizicích spojených s léčbou (včetně časných projevů a příznaků toxicity) a s doporučenými bezpečnostními opatřeními. Je nutno je informovat o nezbytnosti okamžité porady s lékařem, pokud se objeví příznaky intoxikace, i o následném nezbytném sledování příznaků intoxikace (včetně pravidelných laboratorních testů). Dávky nad 20 mg/týdně mohou být nicméně spojeny se zřetelným zvýšením toxicity, zejména s útlumem kostní dřeně. V souvislosti s léčbou methotrexátem, v jejím průběhu nebo krátce po ukončení, byly u lidí hlášeny poruchy plodnosti, oligospermie, menstruační dysfunkce a amenorrhea. Methotrexát také u člověka způsobuje embryotoxicitu, potraty a defekty plodu. Proto je s pacienty/kami ve fertilním věku potřeba prodiskutovat možná rizika spojená s reprodukcí (viz bod 4.6). Mužům léčeným methotrexátem se doporučuje, aby během léčby a nejméně 6 měsíců poté nepočali dítě. Jelikož léčba methotrexátem může vést k těžkým a případně ireverzibilním poruchám spermatogeneze, měli by muži konzultovat možnost uchování spermatu před zahájením léčby. Je nutno zamezit kontaktu kůže a sliznic s methotrexátem. Při kontaminaci je nutno postižené oblasti opláchnout velkým množstvím vody. Doporučená vyšetření a bezpečnostní opatření: Před zahájením léčby methotrexátem nebo jejím opětovném nasazení: Kompletní krevní obraz s diferenciálním rozpočtem leukocytů a trombocyty, jaterní enzymy, bilirubin, sérový albumin, RTG hrudníku a vyšetření renálních funkcí. Pokud existuje klinická indikace, je potřeba vyloučit tuberkulózu a hepatitidu. Během léčby (během prvních dvou týdnů každý týden, další měsíc každé dva týdny; poté v závislosti na počtu leukocytů a stabilitě pacienta minimálně jednou měsíčně po dobu dalších 6 měsíců a nejméně každé tři měsíce při delší léčbě): Zvýšená frekvence kontrol musí být rovněž zvážena v případě zvyšování dávky. Zejména starší pacienty je nutno vyšetřovat na časné známky toxicity v krátkých intervalech. 1. Vyšetření dutiny ústní a hrdla na slizniční změny. 2. Kompletní krevní obraz s diferenciálním rozpočtem a trombocyty. Útlum krvetvorby navozený methotrexátem se může objevit náhle a to i po zdánlivě bezpečných dávkách. Při jakémkoli 4/16

5 významném propadu leukocytů nebo destiček je nutno léčbu ihned ukončit a zavést vhodnou podpůrnou léčbu. Pacienti musí být poučeni hlásit příznaky a projevy nasvědčující infekci.. U pacientů současně užívajících hematotoxické léčivé přípravky (např. leflunomid) musí být bedlivě sledován krevní obraz a počet trombocytů. Při dlouhodobé léčbě methotrexátem se mají provádět biopsie kostní dřeně. Vyšetření jaterních funkcí: Zvláštní pozornost je třeba věnovat nástupu toxických účinků na játra. Pokud se vyskytnou abnormality ve vyšetření jaterních funkcí nebo biopsii jater před zahájením léčby nebo v jejím průběhu, nesmí být léčba zahájena, nebo musí být přerušena. Tyto abnormality by se měly vrátit k normálnímu obrazu během dvou týdnů, po nichž může být, po uvážení lékaře, terapie obnovena. U 13 až 20 % pacientů byla hlášena přechodná zvýšení transamináz na dvoj- až trojnásobek horní hranice. Přetrvávající anomálie jaterních enzymů a/nebo pokles sérového albumin mohou ukazovat na silnou hepatotoxicitu. Enzymová diagnostika neumožňuje žádnou spolehlivou predikci vzniku morfologicky detekovatelné hepatotoxicity, tj. i při normálních hodnotách transamináz může být přítomna fibróza jater zjistitelná pouze histologicky nebo, vzácněji, také jaterní cirhóza. U revmatologických indikací nejsou žádné důkazy podporující použití biopsií jater k monitorování hepatotoxicity. U pacientů s psoriázou je potřeba provedení biopsie jater před a během léčby diskutabilní. Je potřeba provést další výzkumy ke stanovení, zda pravidelná laboratorní vyšetření funkce jater nebo sledování propeptidu kolagenu typu III, stanoví hepatotoxicitu dostatečně. Toto hodnocení má rozlišit mezi pacienty bez a s rizikovými faktory jako např. zvýšená předchozí konzumace alkoholu, přetrvávající zvýšení jaterních enzymů, onemocnění jater v anamnéze, dědičné poruchy jater v rodinné anamnéze, diabetes mellitus, obezita a předchozí kontakt s hepatotoxickými léčivy nebo chemickými látkami v anamnéze a dlouhodobá léčba methotrexátem v kumulativních dávkách 1,5 g či vyšších. V případě trvalého zvýšení jaterních enzymů je třeba zvážit snížení dávky nebo ukončení léčby. Vzhledem k možným hepatotoxickým účinkům během léčby methotrexátem nemají být podávány další hepatotoxické léčivé přípravky, pokud to není nezbytně nutné a je potřeba se úplně vyhnout nebo výrazně omezit konzumaci alkoholu (viz bod 4.5). U pacientů užívajících současně jiné hepatotoxické léčivé přípravky (např. leflunomid) je potřeba pečlivě monitorovat hladiny jaterních enzymů. Totéž je nutno vzít v potaz pokud se současně podávají hematotoxické léčivé přípravky. Zvýšené opatrnosti je obecně třeba u pacientů s diabetem mellitus závislých na inzulinu, protože během léčby methotrexátem se vojedinělých případech vyvinula cirhóza jater bez přechodného zvýšení transamináz. 3. Funkce ledvin mají být sledovány pomocí funkčního vyšetření ledvin a analýzy moči. Pokud je zvýšen sérový kreatinin, je nutno snížit dávku. Při hladinách sérového kreatininu nad 2 mg/dl se nesmí léčba methotrexátem provádět. Protože methotrexát se vylučuje převážně ledvinami, může dojít při renální poruše ke zvýšeným koncentracím v séru, což může vyvolat závažné nežádoucí účinky. Z důvodu možné renální poruchy (např. u starších pacientů) se vyžaduje pečlivější monitorování. To platí zvláště v případě, kdy jsou léčivé přípravky podávány současně, což 5/16

6 může ovlivnit vylučování methotrexátu, vyvolat poškození ledvin (např. nesteroidní protizánětlivá léčiva) či vést k poruše krvetvorby. Za přítomnosti rizikových faktorů, jako je byť i jen hraniční porucha funkce ledvin, se současné podávání nesteroidních antirevmatik nedoporučuje. Dehydratace může také potencovat toxicitu methotrexátu. 4. Respirační systém: dotaz na pacienta, zda nemá případné plicní dysfunkce, v případě potřeby funkční vyšetření plic. Může se objevit akutní nebo chronická intersticiální pneumonie, která je často spojena s eozinofilií, byly zaznamenány případy úmrtí. Mezi typické příznaky patří dušnost, kašel (zvláště suchý, neproduktivní), bolesti na hrudi a horečka, kvůli níž by měli být pacienti monitorováni při každé návštěvě. Pacienti by měli být informováni o riziku vzniku pneumonie a o tom, aby kontaktovali lékaře ihned, pokud se u nich objeví trvalý kašel nebo dušnost. Methotrexát by měl být vysazen u pacientů s pulmonálními příznaky a mělo by být provedeno důkladné vyšetření (včetně RTG hrudníku) kvůli vyloučení infekce a nádorů. Pokud je podezření na methotrexátem indukované onemocnění plic, měla by být zahájena léčba kortikosteroidy a léčba methotrexátem by neměla být znovu zahájena. Plicní choroby navozené methotrexátem nebyly vždy zcela reverzibilní Plicní symptomy vyžadují rychlou diagnózu a přerušení léčby methotrexátem. Plicní choroby navozené methotrexátem, jako pneumonitida se mohou vyskytnout akutně kdykoli během léčby, nebyly vždy plně reverzibilní a byly hlášeny již při jakýchkoliv dávkách (včetně nízkých dávek 7,5 mg/týden). Během léčby methotrexátem se mohou objevit oportunní infekce, včetně pneumonie způsobené pneumocystis carinii, která může mít smrtelný průběh. Pokud se u pacienta objeví plicní symptomy, je nutno vzít v potaz možnost pneumonie vyvolané pneumocystis carinii. Zvláštní opatrnosti je třeba u pacientů se zhoršenou funkcí plic. Zvláštní opatrnost je také nutná při inaktivních, chronických infekcích (např. herpes zoster, tuberkulóza, hepatitida B nebo C) vzhledem k možnosti jejich aktivace. 5. Methotrexát může, vzhledem k účinku na imunitní systém, zhoršit odpověď na vakcinaci a ovlivnit výsledky imunologických testů. Současně se nesmí provádět vakcinace živými vakcínami. 6. U pacientů léčených nízkými dávkami methotrexátu se mohou objevit maligní lymfomy a v takovém případě je nutné léčbu přerušit. Pokud lymfomy spontánně nevymizí, je potřebné zahájit cytotoxickou léčbu. U pacientů s patologickou akumulací tekutin v tělních dutinách ( třetí prostor ), jako je ascites nebo pleurální výpotek, jsou poločasy eliminace methotrexátu z plasmy prodlouženy. Pleurální výpotky a ascites mají být před zahájením léčby methotrexátem drénovány. Stavy vedoucí k dehydrataci, jako zvracení, průjem nebo stomatitida, mohou zvyšovat toxicitu methotrexátu v důsledku zvýšených hladin léčiva. V těchto případech musí být podávání methotrexátu přerušeno, dokud příznaky nevymizí. Je důležité, aby pacienti s případně zvýšenými hladinami methotrexátu byli identifikováni během 48 hodin po léčbě, protože jinak může být toxicita methotrexátu ireverzibilní. 6/16

7 Toxickými účinky podávání mohou být průjem a ulcerózní stomatitida vyžadující přerušení léčby, jinak se může vyvinout hemoragická enteritida a smrt v důsledku perforace střev. Pokud se objeví hematemeze, černé zbarvení stolice nebo krev ve stolici, musí být léčba přerušena. Vitamínové preparáty nebo jiné přípravky obsahující kyselinu listovou či folinovou nebo jejich deriváty mohou snížit účinnost methotrexátu. 7. Podávání dětem <3 roky se nedoporučuje, jelikož pro tuto populaci nejsou k dispozici dostatečné údaje o účinnosti a bezpečnosti (viz bod 4.2). Dermatitida vyvolaná zářením a spáleniny vyvolané slunečním zářením se mohou při léčbě methotrexátem znovu objevit (opětovná reakce). Psoriatická poškození se mohou zhoršit během UV ozáření a při současném podávání methotrexátu. Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol považován za přípravek bez obsahu sodíku. (23 mg) sodíku v dávce, což znamená, že je Před podáváním přípravku Methotrexat Ebewe musí být vyloučeno těhotenství. Methotrexát je embryotoxický a u člověka způsobuje potraty a defekty plodu. Během doby podávání působí methotrexát na spermatogenezi a oogenezi, což může vést ke snížení fertility. Ukazuje se, že tyto účinky jsou po vysazení léčby reverzibilní. Muži i ženy by měli během léčby a minimálně šest měsíců po ní používat účinnou antikoncepční metodu. Možná rizika účinků na reprodukci musí být s pacienty v plodném věku prodiskutována a jejich partneři musí být vhodným způsobem poučeni (viz bod 4.6). 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Ve studiích na zvířatech způsobila nesteroidní antirevmatika (NSAID) včetně kyseliny salicylové snížení tubulární sekrece methotrexátu a zároveň zvýšení jeho toxicity. V klinických studiích, kde byly pacientům s revmatoidní artritidou podány NSAID a kyselina salicylová jakou souběžná medikace však nebylo pozorováno zvýšení výskytu nežádoucích účinků. Léčba revmatoidní artritidy těmito léčivy může v průběhu léčby nízkými dávkami methotrexátu pokračovat, ale pouze pod pečlivým lékařským dohledem. Možnost hepatotoxického působení methotrexátu se zvyšuje při pravidelné konzumaci alkoholu a při současném užívání dalších hepatotoxických léčivých přípravků. Pacienti užívající při léčbě methotrexátem potencionálně hepatotoxické a hematoxické léčivé přípravky (např. leflunomid, azathioprin, sulfasalazin a retinoidy) by měli být pečlivě sledováni pro možné zvýšení hepatotoxicity. Během léčby přípravkem Methotrexat Ebewe se vyhněte konzumaci alkoholu. Podávání dalších hematotoxických léčivých přípravků (např. metamizolu) zvyšuje pravděpodobnost těžkých hematotoxických účinků methotrexátu. Buďte si také vědomi farmakokinetických interakcí mezi methotrexátem, antikonvulzivy (snížení hladiny methotrexátu v krvi) a 5-fluorouracilem (zvýšený t 1 / 2 5-fluorouracilu). Salicyláty, fenylbutazon, fenytoin, barbituráty, trankvilizéry, perorální kontraceptiva, tetracykliny, deriváty amidopyrinu, sulfonamidy a p-aminobenzoová kyselina vytlačují methotrexát z vazby na sérový albumin a tím zvyšují jeho biologickou dostupnost (nepřímé zvýšení dávky). Probenecid a slabé organické kyseliny mohou také snížit tubulární sekreci methotrexátu a tím rovněž způsobit nepřímé zvýšení dávky. Antibiotika, jako jsou peniciliny, glykopeptidy, sulfonamidy, ciprofloxacin a cefalotin, mohou, v ojedinělých případech, snižovat renální clearance methotrexátu, a proto může dojít ke zvýšení sérových koncentrací methotrexátu se současnou hematologickou a gastrointestinální toxicitou. 7/16

8 Perorální antibiotika, jako jsou tetracykliny, chloramfenikol a neabsorbovatelná širokospektrá antibiotika, mohou redukovat intestinální absorpci methotrexátu nebo interferovat s enterohepatální cirkulací methotrexátu v důsledku inhibice intestinální flóry nebo supresí bakteriálního metabolismu. Při léčbě přípravky, které mohou mít nežádoucí účinky na útlum činnosti kostní dřeně (např. sulfonamidy, trimetoprim/sulfamethoxazol, chloramfenikol, pyrimethamin), musí být zvážena možnost výrazné poruchy hematopoezy během léčby methotrexátem. Současné podávání přípravků, které mohou vyvolat nedostatek folátu (např. sulfonamidy, trimetoprim/sulfamethoxazol), může vést ke zvýšené toxicitě methotrexátu. Zvláštní pozornost je proto nutno věnovat pacientům s již existující deficiencí kyseliny listové. Na druhou stranu, současné podávání přípravků s obsahem kyseliny folinové nebo vitamínových přípravků s obsahem kyseliny folové nebo jejích derivátů, může snižovat účinnost methotrexátu. Zvýšení toxicity methotrexátu se obecně předpokládá, pokud se přípravek Methotrexat Ebewe podává současně s jinými antirevmatiky (např. sloučeninami zlata, penicilaminem, hydroxychlorochinem, sulfasalazinem, azathioprinem, cyklosporinem). Kombinace methotrexátu a sulfasalazinu může zvýšit účinnost methotrexátu, ale vzhledem k inhibici syntézy kyseliny listové sulfasalazinem může zároveň vést ke zvýšenému riziku nežádoucích účinků, které byly pozorovány jen v ojedinělých případech v průběhu několika klinických studií. Současné podávání inhibitorů protonové pumpy, jako je omeprazol nebo pantoprazol, může vést k interakcím: současné podávání methotrexátu a omeprazolu vedlo k prodloužené renální eliminaci methotrexátu. Při kombinaci s pantoprazolem byla v jednom případě hlášena inhibice renálního vylučování metabolitu 7-hydroxymetotrexátu s myalgií a třesem. Methotrexát může snížit clearance theofylinu. Proto při souběžné léčbě methotrexátem má být sledována hladina theofylinu v krvi. Pacienti by se měli během léčby methotrexátem vyvarovat nadměrné konzumaci nápojů obsahujících kofein nebo theofylin (káva, nealkoholické nápoje obsahující kofein, černý čaj), jelikož účinek methotrexátu může být snížen vzhledem k možné interakci mezi methotrexátem a methylxanthiny na adenosinových receptorech. Kombinace methotrexátu a leflunomidu může zvýšit riziko pancytopenie. Methotrexát vede ke zvýšení plazmatických hladin merkaptopurinů. Proto jejich kombinace může vyžadovat úpravu dávky. Zejména v případě ortopedických operací, u nichž je vysoké riziko infekce, je potřeba používat kombinaci methotrexát imunomodulancia s opartností. Anestetika na základě oxidu dusnatého potencují účinky methotrexátu na metabolismus kyseliny listové a vedou k těžké, nepředpovídatelné myelosupresi a stomatitidě. Ty lze omezit podáváním kalcium-folinátu. Kolestyramin může zesilovat nerenální eliminaci methotrexátu přerušením enterohepatického oběhu. V souvislosti s léčbou jinými cytostatiky je potřeba zvážit opožděnou clearance methotrexátu. Radioterapie během podávání methotrexátu může zvyšovat riziko nekrózy měkkých tkání nebo kostí. Vzhledem k možným účinkům na imunitní systém může methotrexát zkreslovat výsledky vakcinace a vyšetření (imunologické testy ke zjištění imunitní odpovědi). Během léčby methotrexátem nesmí být provedena vakcinace živými vakcínami (viz bod 4.3 a 4.4). 8/16

9 4.6 Těhotenství a kojení Methotrexat Ebewe je během těhotenství kontraindikován (viz bod. 4.3). Ve studiích na zvířatech vykázal methotrexát reprodukční toxicitu, zejména během prvního trimestru (viz bod 5.3) Bylo prokázáno, že methotrexát má na člověka teratogenní učinky; byly hlášeny případy smrti plodu a/nebo kongenitální abnormality. Vystavení omezeného počtu těhotných žen (42) jeho účinkům vyústilo ve zvýšený výskyt (1:14) malformací (kraniální, kardiovaskulární a související s končetinami). Pokud se methotrexát vysadil před početím, hlášená těhotenství byla normální. Před zahájením terapie metotrexátem musí být u žen v reprodukčním věku spolehlivými metodami vyloučeno těhotenství, např. těhotenským testem. Ženy nesmí otěhotnět v průběhu léčby methotrexátem a pacienti v produktivním věku (ženy a muži) musí tudíž během podávání přípravku Methotrexat Ebewe a minimálně 6 měsíců po ukončení léčby používat účinnou metodu antikoncepce (viz bod 4.4). Pokud ženy během tohoto období otěhotní, musí být provedena lékařská konzultace ohledně možného rizika nežádoucích účinků na dítě souvisejících s léčbou methotrexátem. Jelikož může být methotrexát genotoxický, doporučuje se všem ženám, které si přejí otěhotnět, konzultace v genetické poradně, pokud možno už před léčbou, a muži by měli před zahájením léčby vyhledat doporučení o možnosti uchování spermií. Kojení: Jelikož je methotrexát vylučován do mateřského mléka a může mít toxické účinky na kojené dítě, je léčba během kojení kontraindikována (viz bod 4.3). Pokud je použití léčivé látky během kojení nezbytné, je potřeba kojení před léčbou ukončit. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Během léčby se mohou vyskytnout nežádoucí účinky na CNS jako je únava a zmatenost. Přípravek Methotrexat Ebewe má malý nebo mírný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky Výskyt a závažnost nežádoucích účinků závisí na výši dávky a frekvenci podávání přípravku Methotrexat Ebewe. Jelikož se však závažné nežádoucí účinky mohou vyskytnout i při nízkých dávkách, je nezbytné, aby lékař monitoroval pacienta pravidelně v krátkých intervalech. Pokud dojde k rozpoznání nežádoucích účinků včas, je většina z nich reverzibilní. Pokud se takový nežádoucí účinek vyskytne, je potřeba snížit dávku nebo přerušit léčbu a přijmout protiopatření (viz bod 4.9). Pokračování léčby je potřeba provést s opatrností, po pečlivém vyhodnocení nezbytnosti léčby a se zvýšenou opatrností vzhledem k možnému znovuobjevení toxicity. Četnost nežádoucích účinků v této tabulce je definována takto: velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až <1/10), méně časté ( 1/1000 až <1/100), vzácné ( 1/10000 až <1/1000), velmi vzácné (< 1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). Další podrobnosti jsou uvedeny v následující tabulce. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Mohou se objevit následující nežádoucí účinky: Infekce a infestace velmi časté časté méně časté vzácné velmi vzácné Sepse, oportunní infekce (v některých případech mohou být fatální), infekce způsobené cytomegalovirem. Navíc byla hlášena nokardióza, 9/16

10 Srdeční poruchy Poruchy krve a lymfatického systému Poruchy imunitního systému Poruchy metabolismu a výživy Psychiatrické poruchy Poruchy nervového systému Leukocytopenie, trombocytopenie, anémie Bolest hlavy, únava, ospalost Pancytopenie, agranulocyóza, poruchy hematopoézy Alergické reakce, anafylaktický šok Diabetes mellitus Perikarditida, perikardiální výpotek, perikardiální tamponáda Megaloblastická anémie histoplasma a cryptococcus mycosis a diseminovaný herpes simplex. Případy vážné suprese kostní dřeně, aplastická anémie, lymfadenopatie, lymfoproliferativ ní poruchy (částečně reverzibilní), eosinofílie a neutropenia. Prvními příznaky těchto život ohrožujících komplikací mohou být: horečka, bolesti v krku, ulcerace sliznice v ústech, potíže připomínající chřipku, silné vyčerpání, epistaxe a dermatoragie. Podávání methotrexátu se musí ihned ukončit, pokud významně poklesne počet krvinek Imunosuprese, hypogamaglobulinemie, alergická vaskulitida. Deprese Změny nálady Insomnie Vertigo, zmatenost, záchvaty Bolest, svalová slabost nebo parestezie 10/16

11 Poruchy oka Poruchy ucha a labyrintu Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy) Cévní poruchy Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Plicní komplikace spojené s intersticiální alveolitidou/pneumoni tida a s tím spojená úmrtí (nezávislé na dávce a délce léčby methotrexátem). Typickými symptomy jsou: pocit nemocnosti; suchý, dráždivý kašel; dušnost progredující do klidové dyspnoe, Individuální případy výskytu lymfomu, v některých případech reverzibilního po ukončení léčby methotrexátem. V nedávné studii nebylo možné stanovit, zda léčba methotrexátem zvyšuje výskyt lymfomů Vaskulitida (jako těžký toxický symptom) Plicní fibróza Těžké poruchy vidění Hypotenze, trombembolické příhody (včetně arteriální a cerebrální trombózy, tromboflebitida, hluboká žilní trombóza, trombóza retinální žíly, plicní embolie). Faryngitida, apnoe, bronchiálnímu astmatu podobné reakce s kašlem, dušností a patologickými nálezy ve funkčních testech plic končetin, změny ve vnímání chutí (kovová chuť), akutní aseptická meningitida, meningismus (paralýza, zvracení) Konjunktivitida, retinopatie Pneumonie způsobená Pneumocystis carinii, a další plicní infekce, chronická obstrukční choroba plicní. Pleurální výpotek 11/16

12 Gastrointestinální poruchy Poruchy jater a žlučových cest Poruchy kůže a podkožní tkáně Ztráta chuti k jídlu, nauzea, zvracení, bolest břicha, zánět a ulcerace mukóz v ústech a hrdle (zejména během prvních hodin po podání přípravku Methotrexat Ebewe). Stomatitida, dyspepsie Zvýšení hodnot jaterních enzymů (ALT [GPT],AST [GOT], alkalická fosfatáza a bilirubin). bolest na hrudi, horečka. Pokud je podezření na tyto komplikace, je nutné léčbu přípravkem Methotrexat Ebewe okamžitě ukončit a vyloučit infekci (včetně pneumonie). Průjem (zejména během prvních hodin po podání přípravku Methotrexat Ebewe). Exantém, svědění erytém, Gastrointestinální vředy a krvácení. Tuková degenerace jater, fibróza a cirhóza (vyskytují se často i při pravidelném sledování a normálních hladinách jaterních enzymů); snížení hladiny sérového albuminu. Kopřivka, fotosensibilita, zvýšená pigmentace kůže, vypadávání vlasů,zhoršené hojení ran, zvýšení počtu revmatických uzlíků, herpes zoster, bolestivé léze psoriatických plaků (Psoritické léze Enteritida, melena, gingivitis, malabsorpce Akutní hepatitida a hepatotoxicita. Zesílená pigmentace nehtů, onycholýza, akné, petechie, ekchymózy, erythema multiforme, kožní erytematózní vyrážky. Hematemeza, toxické megakolon Reaktivace chronické hepatitidy, akutní degenerace jater, selhání jater Dále byla pozorována herpetická hepatitida spojená s jaterní insuficiencí (viz také poznámka k biopsii jater v bodě 4.4). Akutní paronychium, furunkulóza, telangiektázie. hidradenitida. 12/16

13 Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Poruchy ledvin a močových cest Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Vyšetření Poruchy reprodukčního systému a prsu mohou během současné léčby methotrexátem exacerbovat v důsledku UV záření (viz také bod 4.4); závažné toxické reakce: vaskulitida, herpetiformní kožní projevy, Stevens- Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza (Lyellův syndrom). Artralgie, myalgie, osteoporóza Zánět a ulcerace močového měchýře (někdy s hematurií), dysurie. Po intramuskulární m podání methotrexátu se v místě injekce mohou objevit lokální nežádoucí účinky (pocit pálení) nebo poškození (sterilní tvorba abscesů, destrukce tukové tkáně). Zánět a ulcerace vaginy. Zátěžové zlomeniny Selhání ledvin, oligurie, anurie, azotemie Oligospermie, menstruační poruchy Proteinurie Horečka, Subkutánní podání methotrexátu vykazuje dobrou lokální snášenlivost. Dosud byly pozorovány pouze mírné lokální kožní reakce, jejichž počet se v průběhu léčby snižoval. Ztráta libida, impotence, vaginální výtok, neplodnost, gynekomastie Výskyt a stupeň závažnosti nežádoucích účinků závisí na hladině dávky a frekvenci podávání. Protože se však závažné nežádoucí účinky mohou vyskytovat i při nižších dávkách, je nezbytné, aby lékař pacienty pravidelně sledoval v krátkých intervalech. 13/16

14 Jestliže se metotrexát podává intramuskulární cestou, mohou se v místě aplikace injekce často vyskytnout místní nežádoucí účinky (pocit pálení) nebo poškození (tvorba sterilního abscesu, poškození tukové tkáně). Podkožní aplikace metotrexátu je lokálně dobře snášena. Byly pozorovány pouze mírné místní kožní reakce, které během léčby postupně slábly. 4.9 Předávkování a) Příznaky předávkování Nežádoucí toxické účinky methotrexátu postihují hlavně hematopoetický a gastrointestinální systém. Příznaky zahrnují leukocytopenii, trombocytopenii, anemii, pancytopenii, neutropenii, útlum kostní dřeně, mukozitidu, stomatitidu, ulcerace v ústech, nauzeu, zvracení, ulcerace v gastrointestinálním traktu a gastrointestinální krvácení. Někteří pacienti nevykázali žádné příznaky předávkování. Byly hlášeny případy úmrtí následkem sepse, septického šoku, selhání ledvin a aplastické anémie. b) Léčba předávkování Specifickým antidotem pro neutralizaci toxických nežádoucích účinků methotrexátu je kalcium-folinát. V případě předávkování by měla být podána intravenózně nebo intramuskulárně během jedné hodiny dávka kalcium-folinátu, která odpovídá nebo je vyšší než dávka methotrexátu a v podávání se pokračuje dokud hladiny methotrexátu neklesnou pod pod 10-7 mol/l. V případech masivního předávkování je vyžadována hydratace a alkalizace moči jako nezbytná prevence precipitace methotrexátu a/nebo jeho metabolitů v renálních tubulech. Hemodialýza ani peritoneální dialýza nezlepšuje eliminaci methotrexátu. Účinná clearance methotrexátu byla pozorována při akutní intermitentní hemodialýze vysokoprůtokovým dialyzátorem. U pacientů s revmatoidní artritidou, polyartritickou juvenilní idiopatickou artritidou, psoriatickou artritidou nebo psoriasis vulgaris snižuje podání kyseliny folové nebo folinové toxicitu methotrexátu (gastrointestinální příznaky, zánět mukózy v ústech, vypadávání vlasů a zvýšení hladin jaterních enzymů), viz bod 4.5. Před použitím přípravků s obsahem kyseliny listové (folové) se doporučuje zjistit hladinu vitaminu B 12, jelikož kyselina listová může maskovat jeho nedostatek, zejména u pacientů nad 50 let. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, antimetabolity, analogy kyseliny listové. ATC kód: L01BA01 Methotrexát je antagonista kyseliny listové a patří do skupiny cystostatik označovaných jako antimetabolity. Působí kompetitivní inhibici enzymu dihydrofolát reduktázy a tím inhibuje syntézu DNA. Zatím není známo, zda je účinnost methotrexátu v léčbě psoriázy, psoriatické artritity a chronické polyartritidy vyvolána protizánětlivým nebo imunosupresivním účinkem a v jaké míře přispívá methotrexatem indukované zvýšení extracelulární hladiny adenosinu v zánětlivém místě k těmto účinkům. 14/16

15 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Po perorálním podání je methotrexát absorbován z gastrointestinálního traktu. Pokud je podáván v nízkých dávkách (7,5 mg/m 2 až 80 mg/ m 2 tělesného povrchu), má průměrnou biologicku dostupnost přibližně 70%, i když jsou možné jak interindividuální tak intraindividuální odchylky, (25-100%). Maximálních plazmatických koncentrací je dosaženo za 1-2 hodiny. Subkutánní, intravenózní a intramuskulární podání vykázalo podobnou biologickou dostupnost.přibližně 50% methotrexátu se váže na plazmatické proteiny. Po distribuci do tělesných tkání se vysoké koncentrace ve formě polyglutamátů nacházejí zejména v játrech, ledvinách a slezině, kde mohou přetrvávat po několik týdnů nebo měsíců. Při nízkých dávkách přechází methotrexát v minimálním množství do mozkomíšního moku; při vysokých dávkách (300 mg/kg tělesné hmotnosti) byly v likvoru nalezeny koncentrace mezi 4 a 7 µg/ml. Konečný eliminační poločas je v průměru 6 až 7 hodin a vykazuje značnou variabilitu (3 až 17 hodin). Biologický poločas může být prodloužen až čtyřikrát u pacientů s třetím distribučním prostorem (pleurální výpotek, ascites). Přibližně 10% podané dávky methotrexátu je metabolizováno intrahepatálně. Hlavním metabolitem je 7-hydroxymethotrexát. Vylučování probíhá hlavně v nezměněné formě primárně ledvinami glomerulární filtrací a aktivní sekrecí v proximálním tubulu. Přibližně 5 až 20% methotrexátu a 1 až 5% 7-hydroxymethotrexátu je vylučováno žlučí. Dochází k výraznému enterohepatálnímu oběhu. Při renální insuficienci je eliminace významně prodloužena. Není známo, zda hepatální insuficience vyvolává snížení eliminace methotrexátu. Methotrexát prochází placentou u potkanů a opic. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Chronická toxicita Studie chronické toxicity u myší, potkanů a psů ukázaly toxický účinek ve formě gastrointestinálních lézí, myelosuprese a hepatotoxicity. Mutagenní a karcinogenní potenciál Dlouhodobé studie u potkanů, myší a křečků neukázaly žádný tumorigenní potenciál methotrexátu. Methotrexát vyvolává genové a chromozomální mutace jak in vitro, tak in vivo. U člověka se předpokládá mutagenní účinek. Reprodukční toxicita Teratogenní účinek byl zjištěn u čtyř druhů (potkani, myši, králíci, kočky). U opic druhu rhesus se nevyskytly žádné malformace srovnatelné s člověkem. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Chlorid sodný Hydroxid sodný k úpravě ph Voda na injekci 6.2 Inkompatibility Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto tento léčivý přípravek nesmí být mísen s žádnými dalšími léčivými přípravky. 15/16

16 6.3 Doba použitelnosti 2 roky Přípravek musí být použit okamžitě po otevření. Viz bod Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Uchovávejte při teplotě do 25 C. 6.5 Druh obalu a velikost balení Přípravek Methotrexat Ebewe je dostupný v předplněných injekčních stříkačkách o objemu-1,25 ml (pro 0,375 ml, 0,5 ml a 0,75 ml) 2,25 ml (pro 1 ml, 1,25 ml a 1,5ml) a 3 ml (pro 1,5 ml) z bezbarvého skla (typu I dle Ph.Eur) s elastomerovým krytem hrotu a elastomerovou pístovou zátkou. Jedna krabička obsahuje 1, 4, 5, 6 12 nebo 30 předplněných injekčních stříkaček s obsahem 0,375 ml, 0,5 ml, 0,625 ml, 0,75 ml, 0,875 ml, 1 ml, 1,125 ml, 1,25 ml, 1,375 ml a 1,5 ml injekčního roztoku, jednorázové injekční jehly a tampóny napuštěné alkoholem. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Zacházení s přípravkem a jeho likvidace musí být provedeny v souladu s místními požadavky pro cytotoxické přípravky. Těhotné zdravotnické pracovnice nesmí s přípravkem Methotrexat Ebewe zacházet a/nebo jej podávat. K jednorázovému použití. Všechen nepoužitý roztok musí být zlikvidován. Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky pro cytotoxické látky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Ebewe Pharma Ges.m.b.H Nfg. KG Mondseestrasse Unterach Rakousko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 44/682/09-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE DATUM REVIZE TEXTU /16