Přednáška 8: Základy excitotoxicity, epilepsie a generalizované křeče, farmakologie antiepileptik

Rozměr: px
Začít zobrazení ze stránky:

Download "Přednáška 8: Základy excitotoxicity, epilepsie a generalizované křeče, farmakologie antiepileptik"

Transkript

1 Přednáška 8: Základy excitotoxicity, epilepsie a generalizované křeče, farmakologie antiepileptik Neurony obratlovců jsou výrazně specializovány na svou funkci. Jediný neuron může dostávat a zpracovávat informace z až tisíců jiných neuronů, čímž je podmíněna velmi komplexní funkce mozku. Extrémně rychlá signalizace mezi neurony je zase podmíněna bleskovými toky iontů přes membrány. Nicméně za tuto specializaci se také platí. Na udržování relativně přesných koncentrací iontů na různých stranách membrány vydává neuron značné množství energie. Jakkoliv mozek představuje jen 2% tělesné hmotnosti, využívá asi 20% tělem spotřebovaného kyslíku a cca 15% celkového srdečního výdeje. Nedostatečné prokrvení mozku vede k vyčerpání kyslíku a glukosy a k hromadění potenciálně toxických metabolitů, jako jsou laktát nebo CO 2. Přerušení dodávek krve do mozku může vést ke ztrátě vědomí během 10 sekund, což je průměrný čas, za který mozek vyčerpá aktuálně dodaný kyslík. Pokud se neuronům nedostává kyslíku a glukosy, velmi rychle ztrácí schopnost udržovat svůj klidový membránový potenciál. Začnou generovat salvy akčních potenciálů, které navodí výlev neuropřenašečů depolarizujících sousední neurony. Tento proces může být začátkem destruktivního cyklu, který vede k prodlouženým periodám neuronální aktivity a díky nim k poruše iontového gradientu na membráně, masivnímu vtoku Ca 2+, otoku buňky, aktivaci buněčných proteas a lipas a eventuálně k rozsáhlé smrti neuronů. I jen několikaminutová ischemie může vést k nenávratnému poškození mozku. MRTVICE Mrtvice (iktus) je akutní neurologický stav, při kterém je přerušena dodávka krve k určité části mozku. Důvody mohou být v zásadě dva: cévu ucpe trombus (ischemická/okluzivní = trombotická nebo embolická mrtvice), nebo céva praskne (hemoragická mrtvice). V ČR ročně postihne mrtvice asi 35 tisíc lidí, z čehož třetina do roka zemře, třetina si nese trvalé následky (pohybová omezení, poruchy řeči a kognitivních funkcí aj.) a jen třetina vyvázne téměř bez poškození. V případě hemoragické mrtvice (asi 15% mrtvic) umírá asi polovina pacientů. Tento typ mrtvice může vzniknout po epidurálním, subdurálním nebo subarachnoideálním krvácení nebo po prasknutí aneurysmatu a kromě přerušení dodávky kyslíku poškozuje mozek i zvýšením intrakraniálního tlaku. Subarachnoideální krvácení také vede k vasospasmu povrchových cév mozku, které navodí další snížení dodávek okysličené krve k mozkovému parenchymu. Intraparenchymální krvácení může být způsobeno akutním zvýšením krevního tlaku nebo řadou poruch vedoucích k zeslabené cévní stěny. Jedním z hlavních riskových faktorů je v tomto případě chronická hypertenze, nicméně fragilitu cévních stěn zvyšují i poruchy

2 koagulačních kaskád, mozkové nádory nebo třeba užívání kokainu či amfetaminu, neboť obě tyto látky způsobují rychlé zvýšení krevního tlaku. Tento typ krvácení může vést ke vzniku drobných zátek z krevních sraženin a tím i k další mrtvici okluzní. Léčba pacientů po mrtvici vyjde stát ročně cca na 20 miliard korun (!). ZÁKLADNÍ MECHANISMY EXCITOTOXICITY Pokud je průtok krve mozkem zeslaben nebo zastaven, dochází k poklesu přísunu živin a kyslíku a zvyšování koncentrací potenciálně toxických metabolitů v mozkové tkáni. To je spojeno s podstatnými biochemickými změnami v dané oblasti mozku. Změny v extracelulárním prostředí neuronů vedou k poruše buněčných funkcí: ztrácí se iontový gradient na membráně, otevírají se iontové kanály a propouštějí Ca 2+ do buněk, jsou aktivovány početné systémy druhých poslů a některé signální dráhy jsou aktivovány nadměrně často. Mnohé z těchto změn působí na neurony velmi ničivě až fatálně, některé mají na přežití neuronů jen malý vliv a některé jsou i neuroprotektivní. V rámci celé kaskády dějů, které po ischemii vedou k neuronálnímu poškození, se zastavíme u následujících: vyčerpání energetických zásob selhání iontových pump depolarizace membrány a vznik akčních potenciálů vzrůst intracelulární koncentrace Ca 2+ aktivace Ca 2+ -dependentních enzymů acidóza vznik volných radikálů apoptóza Vyčerpání energetických zásob Za normálních podmínek užívá mozek kyslík a glukosu k produkci ATP v procesu oxidativní fosforylace a glykolýzy. Jak už jsme se zmínil, kompletní zastavení přívodu krve do mozku vede k vyčerpání kyslíku během cca 10 vteřin. Za nedostatku kyslík je jediným zdrojem ATP pro neurony anaerobní glykolýza, která je schopná dodat méně než 10% ATP pro neurony potřebného, a navíc vede k produkci kyseliny mléčné. Kvůli zastavenému přísunu živit musí neurony začít metabolizovat i své zásoby glukosy a glykogenu, které během ischemie vyčerpají za 2-3 minuty. Využívají nakonec i své zásoby fosfokreatinu, takže ischemie vede k celkové depleci ATP v řádu minut. Esnergetické potřeby neuronů jsou značné a tento nedostatek ATP tedy velmi rychle spouští kaskádu dalších dějů. Selhání iontových pump Jedním z nejvážnějších důsledků ztráty dostupného ATP je selhání na ATP závislých iontových pump. Zastavení jejich činnosti vede k disipaci membránového potenciálu. Víte, že hlavní pumpou, která udržuje nerovnoměrné koncentrace sodíku a draslíku na obou stranách membrány, je Na + -K + -ATPasa, které přenáší ionty na úkor ATP. Ačkoliv velké neurony dokáží udržet negativní membránový potenciál i nějakou dobu po zablokování Na + -K + - ATPasy, malé a vysoce větvené savčí neurony jsou k inhibici Na + -K + -ATPasy velmi citlivé, neboť poměr jejich povrchové plochy je vůči jejich objemu značný (větvení!). Proto se mnohé neurony savčího CNS depolarizují velmi záhy po vyčerpání zásob ATP. 2

3 Pokles či zastavení činnost Na + -K + -ATPasy má i jiné důsledky než přímou depolarizaci membrány. Mnohé iontové pumpy, včetně Na + -Ca 2+ přenašeče, jsou závislé na transmembránovém gradientu Na +. Pokud tento gradient klesá, klesá i jejich účinnost, což vede k dalšímu vychýlení od iontové rovnováhy na membráně. Navíc mnohé další neuronální pumpy (např. ATP-dependentní Ca 2+ -pumpy) přestávají při vyčerpání energetických zásob také fungovat. Depolarizace membrány a vznik akčních potenciálů Selhání Na + -K + -ATPasy vede k depolarizaci membrány a případně i ke vzniku akčních potenciálů. Se vzrůstem frekvence těchto akčních potenciálů dále roste i míra depolarizace membrány, více a více se snižují rozdíly v koncentracích iontů na obou stranách membrány a roste výlev neuropřenašečů ze zakončení neuronů. Pokud jde o neuropřenašeče excitační (glutamát), začnou se depolarizovat a generovat akční potenciály i neurony sousední, což rozšiřuje rozsah poškození. Neuronální změny během ischemie mohou být způsobeny i selháním neuropřenašečových transportních systémů, zejména těch pro glutamát. Glutamát je zpětně vychytáván na neuronech i gliích a tento proces je závislý na ATP. Pokud ATP není dostupné, klesá i aktivita glutamátových transportérů. Nefyziologicky vysoké koncentrace glutamátu v synaptické štěrbině mohou aktivovat glutamátové receptory po neúměrně dlouhou dobu. Vzrůst intracelulární koncentrace Ca 2+ Za normálních klidových podmínek je cytoplasmatická koncentrace vápníku v neuronu zhruba 100 nm, zatímco koncentrace extracelulární asi 1 mm. Tento rozdíl čtyřech řádů je velmi přísně udržován, jakkoliv jsou hnací síly pro vstup Ca 2+ do cytoplasmy velké. Hlavní podíl na něm mají ATP-dependentní vápníkové pumpy. Pokud se vyčerpají zásoby ATP a dojde ke snížení nebo zástavě činnosti vápníkových pump a transportérů, vápník vstupuje po svém koncentračním gradientu do buňky, není masivně odstraňován a membrána se depolarizuje. To následně vede k otevírání napěťově ovládaných vápníkových kanálů a dalšímu vstupu Ca 2+ do buňky. Glutamát uvolňovaný okolními depolarizovanými neurony také může navodit vtok vápníku NMDA receptory. A diagrammatic representation of Ca 2+ homeostasis in a stylized neuron. 1, Ca 2+ and Na + influx along with K + efflux in receptor-gated ionic channels, such as glutamate receptors. 2, Ca 2+ efflux via an ATP-requiring ionic pump. 3, Ca 2+ influx via voltage-gated Ca 2+ channels. 4, Ca 2+ efflux in exchange for Na + influx via the Na + /Ca 2+ exchanger. 5, additional ionic channels contributing to membrane repolarization and ionic homeostasis. 6, intracellular Ca 2+ buffering by Ca 2+ -binding proteins.7, Ca 2+ sequestration by mitochondria.8, Ca 2+ fluxes through the nuclear membrane with potential effects on nucleic acid transcription. 9, Ca 2+ sequestration (and release) by endoplasmic reticulum.adp, adenosine diphosphate. 3

4 Aktivace Ca 2+ -dependentních enzymů Značný vzrůst cytoplasmatické koncentrace vápníku v neuronech může navodit s ischemií spojenou buněčnou smrt. Průkaz tohoto fenoménu byl proveden i experimentálně. Pokud byl v in vitro pokusech na kulturách neuronů zablokován vstup vápníku do buněk inhibicí některých vápníkových kanálů, neurony bylo chráněny proti excitotoxickému poškození. Navíc, neurony exprimující AMPA receptory, které propouštějí Ca 2+, jsou náchylnější k toxickému působení kainátu (kainát je agonista glutamátových receptorů). Proč může vysoká cytoplasmatické koncentrace vápníku indukovat smrt buňky? Odpovědí je několik: vápník je významný druhý posel. Za fyziologických podmínek i malá změna v intracelulární koncentraci Ca 2+ naznačuje, že se stalo něco podstatného. Může signalizovat např. depolarizaci a aktivaci napěťově ovládaných vápníkových kanálů nebo aktivaci systémů druhých poslů, které vedly k uvolnění Ca 2+ z intracelulárních rezervoárů. Na zvýšenou hladinu vápníku v cytosolu může reagovat celá řada enzymů. Značnou roli v neuronálním poškození spojeném se vzrůstem cytoplasmatické koncentrace vápníku hrají vápníkem aktivované proteasy, zejména kalpain. Kalpain štěpí cytoskeletární proteiny spectrin a s mikrotubuly asociovaný protein 2 (microtubule-associated protein 2, MAP2). Destrukce těchto proteinů vede k vážnému poškození cytoskeletární architektury neuronu. Fosfolipasy, jako např. PLA 2, jsou také aktivovány vápníkem. PLA 2 atakuje membránové fosfolipidy a štěpí vazby mezi jejich polární hlavičkou a nepolárními konci. Pokud dojde k masivními štěpení fosfolipidů membrány, může se její integrita porušit změnou v počtu i zastoupení jednotlivých fosfolipidů. Vznikající volné mastné kyseliny, jako např. kyselina arachidonová, jsou dále metabolizovány cykloxygenasami a lipoxygenasami za vzniku četných biologicky aktivních produktů, jakými jsou např. prostaglandiny aj. Během těchto reakcí také vznikají vysoce reaktivní kyslíkové radikály ( O 2 ). Jiným enzymem, aktivovaným vazbou Ca 2+ na kalmodulinový komplex, synthasa oxidu dusnatého (NOS). NOS produkuje oxid dusnatý (NO) při přeměně argininu na citrulin. NO pak slouží jako messengerová molekula aktivující gualnynylcyklasua vedoucí k produkci cgmp. NO také přímo nitrosyluje proteiny, zejména ty, které obsahují Fe-S komplexy. Mnohé z těchto enzymů jsou zásadní pro správně probíhající metabolismus (mitochondriální NADH-ubiquitonoxidoreduktasa, NADH-sukcinátoxidoreduktasa). NO se také podílí na vzniku dalších volných radikálových molekul. Existují tři isoformy NO synthas: neuronální NOS (nnos), exprimovaná všemi neurony, a endoteliální NOS (enos) a inducibilni NOS (inos), které exprimují jen neurony některé. enos může sloužit jako faktor rozšiřující cévy: navozuje relaxaci hladké svaloviny okolo arteriol. Zvyšuje tedy průtok krve tkání. Role NO synthas v rámci mrtvice a její neuroprotekce je lehce rozporuplná. Myši deficientní na nnos vykazovaly menší rozsah infarktového poškození po experimentálně navozené mrtvici, zatímco myši deficientní pro enos daleko větší enos se podílí na reperfuzi ischemické oblasti a při jejím nedostatku je plocha nekrotické tkáně větší. Myši knock-outované pro i NOS vykazovaly podobně jako nnos-deficientní myši menší velikost poškozených ploch; absence inos zřejmě snižuje zánětlivou odpověď v poškozené oblasti. Acidóza Přerušení krevních dodávek do mozku vede ke vzrůstu parciální tlaku CO 2 v mozkové tkáni (ssnížené odstraňování CO 2 ) a ke vzrůstu koncentrace laktátu (díky anaerobní glykolýze). Oba tyto děje vedou k acidóze. Acidóza spojená s ischemií může být velice těžká, hodnoty ph v ischemické oblasti se často blíží 6.0. Acidóza ovlivňuje buněčné funkce mnoha způsoby: vznikají volné radikály, jsou inhibovány Na + -Ca 2+ výměníky, rozpadá se NAD nezbytný pro oxidativní fosforylaci nebo je inhibováno zpětné vychytávání neuropřenašečů. 4

5 Příspěvek acidózy k celkové úmrtnosti neuronů při ischemických stavech zatím nebyl dobře kvantifikován. Acidóza může míti některé neuroprotektivní efekty neurony vystavené velkým dávkám glutamátu jsou při fyziologickém ph výrazně poškozeny, zatímco při ph 6.6 se v experimentech poškození vyhnuly. Jde zřejmě o inhibici ph sensitivních NMDA receptorů. Při nízkém ph výrazně klesá tok Ca2+ těmito receptory a nedochází k tak masivní excitotoxické stimulaci ischemického neuronu. Vznik volných radikálů In vitro studie prokázaly, že excitotoxicita je spojena také se vznikem značného množství volných radikálů. Volné radikály jsou molekuly s volným elektronem. Tento nespárovaný elektron dělá danou molekulu nestabilní a vysoce reaktivní. Volné radikály mj. lipoperoxidují mastné kyseliny membrán, což způsobuje změny v jejich fluiditě a integritě. Oxidují sulfhydrylové (-SH) skupiny proteinů, které tím znefunkční. Způsobují střihy či zlomy v DNA, tedy přímé poškození genetického materiálu. Děje uvedené výše také přispívají ke vzniku a působení volných radikálů. Osmotický otok nebo nadměrná stimulace fosfolipas vede k uvolnění obsahu mitochondrií do cytoplasmy, a s ním i k uvolnění volných radikálů. Aktivace PLA 2 vede k produkci arachodinové kyseliny, která je dále metabolizována i za vzniku O 2. Aktivace NO synthas vede ke vzniku NO, který reaguje s kyslíkem nebo O 2 za vzniku peroxynitrátu (ONOO). Peroxynitrát je rozkládán za vzniku vysoce toxického hydroxylového radikálu ( OH). Vychytávání volných radikálů různými scavengerovými molekulami je účinné pouze při jejich velmi časném podání po nástupu mrtvice. Apoptóza Smrt neuronů po ischemii byla dlouho připisována výhradně procesu nekrózy. Ve finále neurony a jejich organely, které podstupují nekrotickou smrt, otékají a praskají, přičemž nekontrolovaně uvolňují svůj obsah do okolí. Tím mohou nejen toxicky poškozovat okolní buňky, ale také navodit zánětlivé procesy v dané oblasti. Naopak při programované buněčné smrti apoptóze dochází ke smršťování buňky, cytoplasma se stává densnější a organely se shlukují k sobě, dochází ke kondenzaci a hrudkování chromatinu jádra, fragmentaci DNA, vytváření povrchových puchýřků (tzv. blebs ) a následnému rozpadu buňky na tzv. apoptotická tělíska. Apoptotická tělíska jsou následně odstraňována hlavně gliemi. Apoptóza je tedy sled kroků, které buňka aktivně podniká, aby zabránila nekróze. Neurony podléhají apoptóze jen při mírném ischemickém poškození. Těžce poškozené neurony podléhají rychlé nekrotické smrti ještě před nástupem apoptózy. Pro apoptózu je typická změněná exprese a aktivita některých důležitých proteinů. Mění se hladiny regulačních pro- a antiapoptotických členů tzv. Bcl-2 rodiny, vzrůstá koncentrace propoptotického proteinu p53, což je jaderný supresorový protein. Apoptóza na rozdíl od nekrózy zahrnuje rovněž aktivaci specifických cysteinových proteas nazývaných kaspasy. Kaspasy jsou během postupující apoptózy aktivovány za svých inaktivních forem, prokaspas, a spouštějí další biochemické kaskády. Velmi důležitým krokem v celém procesu apoptózy je uvolnění cytochromu c z mitochondrií do cytoplasmy. To ve finále vede k aktivaci hlavního výkonného enzymu apoptózy kaspasy-3. Kaspasa-3 aktivuje další kaspasy a dochází k dokončení celého apoptotického scénáře. Experimentální zablokování procesu apoptózy vede ke vzniku menších postischemických infarktových ložisek. Ideální v prevenci rozvoje těchto ložisek by bylo využití inhibitorů kaspas. Zatím dostupné inhibitory jsou bohužel zejména malé peptidy, kter neprocházejí hematoencefalickou bariérou. 5

6 LÉČBA MRTVICE Navzdory tomu, že už docela dobře známe mechanismy, jakými vzniká ischemické poškození, naše možnosti postiktální léčby jsou stále poněkud omezené. Nejužívanější akutní přístupy jsou v podstatě zaměřeny na udržení funkce kardiovaskulárního systému, znovuobnovení krevního zásobení různými farmaky (aspirin, trombolytika) či mechanicky, a na zpomalení metabolismu hypotermií. Přístup k mrtvicím je také preventivní: incidence iktů byla výrazně snížena preventivními kontrolami hypertenze a hypercholesterolemie. V prevenci okluzivních příhod se také terapeuticky uplatňuje dlouhodobé užívání nízkých dávek látek, které inhibují krevní destičky (aspirin, ibuprofen), i když za cenu mírného zvýšení rizika hemoragického iktu. U postmenopauzálních žen byl také prkázán příznivý účinek podávání estrogenu. Prevence iktů je nesmírně důležitá i proto, že všechny současné terapie mrtvice bojují proti nelítostnému protivníkovi: času. Mezi tím, kdy se u pacienta projeví známky mrtvice, dostane se do nemocnice, je diagnostikován a začne účinná terapie, mohou uplynout až hodiny. Vážné neuronální / neurologické poškození přitom vzniká v řádu minut. Vlastní léčebné přístupy se dají rozdělit do několika oblastí: obnova krevního zásobení minimalizace vtoku Ca 2+ do buněk snižování poškození způsobeného volnými radikály podpora uzdravení neuronů Důležitá je také léčba periiktální oblasti. Tato tkáň obsahuje poškozené, ale nikoliv nezachránitelné neurony a glie, které se nacházejí mezi ischemií těžce postiženou (infarktovou) tkání a tkání, která byla adekvátně prokrvována. Buňky periiktální oblasti jsou velmi zranitelné, neboť i jim hrozí smrt díky tomu, že jsou vystaveny vysokým koncentracím excitotoxických neuropřenašečů, volných radikálů, vlnám depolarizace nebo zánětlivým procesům. Ale nyní se obraťme k jednotlivým terapeutickým aspektům. Obnova krevního zásobení Po okluzivní mrtvici může být průtok krve poškozenou oblastí obnoven buď mechanicky, nebo pomocí antikoagulačních a trombolytických farmak, která rozpustí krevní zátku a obnoví tok krve. Tyto látky musí být ale užívány velmi obezřetně z důvodu hrozících hemoragií, a před jejich nasazením je potřeba předem vyloučit mrtvici hemoragickou (MRI, CT). A) Trombolytika Klíčovým enzymem, který degraduje fibrin jakožto hlavní strukturní protein krevních sraženin, je plasmin. Mezi proteiny, které napomáhají konverzi proenzymu plasminogenu na plasmin, patří urokinasa, streptokinasa, prourokinasa a tkáňový aktivátor plasminogenu (tpa; v USA je tpa jediným povoleným trombolytikem.) Tkáňový aktivátor plasminogenu štěpí jednořetězcový plasminogen na dvě molekuly 6

7 plasminu. Je u lidí lokalizován na chromosomu 8, nicméně terapeuticky se využívá často tpa rekombinantní. Pak bývá označován jako alteplasa, reteplasa (produkován E. coli) nebo teneplasa (produkován linií ovariálních buněk čínských křečků). Pokud je podán do tří hodin od nástupu projevu mrtvice, výrazně u pacientů zlepšuje poruchy hybnosti. Mírně sice zvyšuje incidenci mozkového krvácení, nicméně úmrtnost ani po 3 měsících od podání oproti kontrolním jedincům nezvyšuje. Streptokinasa je protein produkovaný různými streptokoky, schopný vázat se na plasminogen. Účinkuje poněkud jiným způsobem než tpa štěpí hydrolyticky plasminogen na mezi Arg561a Val562 (http://en.wikipedia.org/wiki/streptokinase). Je podávána intravenózně, nikoliv však déle než 4 dny, neboť by jako bakteriální produkt mohla vyvolávat alergické reakce. Prourokinasa je jednořetězcový proenzym štěpený plazminem za vzniku urokinasy. K její aktivaci dochází poměrně pomalu v přítomnosti trombu. Její terapeutické využití není rozsáhlé. B) Antikoagulancia Heparin je vysoce sulfatovaný mukopolysacharid, molekula, která nese nejvíce záporného povrchového náboje z biologicky aktivních molekul. Nativní heparin je polymer o velikosti 3-30 kda, většina komerčně dostupných preparátů jsou hepariny o velikosti kda. Běžně se vykytuje v mastocytech a extracelulární matrix většiny tkání. Není vhodný pro perorální podávání a příliš ani pro intramuskulární (riziko hematomů); nejběžnějšíforma aplikace je i.v. nebo do podkoží. Nízkomolekulární deriváty jsou používány v prevenci hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie (obecně je heparin používán spíše v prevenci, neboť nerozrušuje už vzniklé krevní sraženiny). Vznik krevní zátky inhibuje tím, že zvyšuje aktivitu antitrombinu III. Antithrombin III je protein, který formuje během vzniku krevní sraženiny ekvimolární komplexy s různými proteasami faktorem Xa, trombinem aj. Heparin se na antithrombin III přímo váže a navodí takové konformační změny, které vedou ke zvýšené vazbě antitrombinu III na cílové molekuly. Vzhledem k negativním zbytkům heparinu je vznik ternárního komplexu heparin-antithrombin III-proteasa závislý na počtu sacharidových podjednotek v molekule heparinu. Pro reakci s trombinem jich je potřeba nejméně 18, na reakci s faktorem Xa jich stačí pět. Nepříjemným důsledkem déledobého podávání heparinu může být např. heparinem navozená trombocytopenie, kdy klesá díky degradaci imunitním systémem počet krevních destiček. Heparin je testován i v léčbě alergické rýmy, astmatu, artritidy nebo rejekčních reakcí na transplantáty. Aspirin irreverzibilně inhibuje cyklooxygenasu, která v krevních destičkách katalyzuje konverzi kyseliny arachidonové na prostaglandin H. Ten je pak tromboxan-a synthesou přeměněn na tromboxan A 2.Tromboxan A 2 je velmi důležitý intermediát koagulační kaskády, který stimuluje aktivaci dalších krevních destiček a zvyšuje agregaci stávajících, a to díky odkrývání glykoproteinového komplexu GP IIb/IIIa na membráně destiček. Působí tedy hlavně auto- a parakrinně, neboť má poločas degradace na inaktivní tromboxan B 2 asi 30 sekund. Při podávání pacientům léčených na iktálním lůžku ušetří ve srovnání s placebem cca 13 životů na 1000 pacientů. Warfarin je používán u pacientů, kteří neodpovídají na aspirin a jemu příbuzné sloučeniny. Je to derivát kumarinu (kumarin samotný je chemicky benzopyron), běžné rostlinné 7

8 sloučeniny. Jeho objev se datuje k 20. létům minulého století, kdy v severních částech Ameriky a Kanadě zjistili, že domácí zvířata po drobných veterinárních zákrocích vykrvácela k smrti, pokud se předtím napásla posečené komonice (Melilotus sp.). Z té byl nakonec vyizolován dikumarol za krvácení zodpovědný. Warfarin účinkuje jako antagonista vitamínu K. Vitamín K je kofaktorem enzymů aktivujících některé faktory koagulační kaskády, jako např. faktor II, VII, IX a X nebo proteinu C, S a Z. Zabraňuje redukci oxidovaného vitamínu K do jeho aktivní formy. Warfarin je jedna z nejsilnějších orálně podávaných antikoagulačních látek; bohužel má také značné vedlejší účinky. Často bývá koadministrován s heparinem. Antikoagulancia se obecně používají k prevenci přechodných ischemických atak, krátkých ischemií mozku bez přetrvávajícího neurologického deficitu. Symptomy těchto atak jsou podobné iktu, ale během minut až hodin vymizí. Minimalizace vtoku Ca 2+ do buněk Vzhledem k tomu, že vtok vápníku do glií a neuronů je kritickou událostí v rozvoji biochemických procesů vedoucích k destrukci mozkové tkáně, minimalizace jeho vtoku do buněk by mohla být v post-iktální terapii velmi slibná. V klinických pokusech nicméně tato cesta příliš efektivní není. Antagonisté NMDA receptorů mají sice výrazný protektivní účinek na tkáňových kulturách, který se ovšem neprojevil u lidských pacientů. Tito antagonisté navíc navozovali stavy podobné psychóze a disociaci. Ani blokátory napěťově ovládaných vápníkových kanálů (nimodipin, flunarizin) nevykázaly u pacientů s mrtvicí nějaké výrazné zlepšení. V pokusech neuspěly ani blokátory napěťově ovládaných sodíkových kanálů (phenytion), jinak velmi účinné v terapií křečí. Snižování poškození způsobeného volnými radikály K vychytávání volných radikálů se používají molekuly tzv. scavengerů. Scavengery jsou látky oxidované kyslíkovými radikály, které vyvazují a eliminují jejich destrukční působení na buňku. Non-glukokortikoidní steroid tirilazad inhibuje lipoperoxidaci a bylo prokázáno, že při podání do 10 minut od kompletní fokální ischemie výrazně redukuje infarktovou oblast. Jeho efekt ovšem nebyl prokázánu lidských pacientů při podání 4 h od nástupu mrtvice. Další scavenger ebselen vykázal v klinických testech mírné zmenšení oblasti zasažené infarktem při okluzi střední mozkové tepny ještě 6-12 hodin od nástupu iktu. Profylakticky bývají užívány jiné antioxidanty jako vitamín E. Podpora uzdravení neuronů Dalším z přístupů v postiktální terapii je napomoci poškozeným nervovým buňkám v opravách, nebo podpořit zdravé neurony v růst ev. dělení, aby mohly kompenzovat ztráty buněk způsobené mrtvicí. K tomuto cíli mohou vést dvě cesty. První je v podstatě nutritivní zajišťující, aby neurony měly dostatek molekul nutných pro svou opravu a růst. Druhá je signální zahrnuje zejména neurotrofické faktory instruující neurony k růstu. V rámci první strategie se uplatňuje např. podávání fosfolipidového prekursoru citicholinu, jehož mírný prospěšný efekt byl klinicky prokázán. V rámci neurotrofických faktorů byl testován např. růstový faktor fibroblastů (FGF). Na zvířecích modelech redukoval velikost infarktem postižené oblasti, pokud byl podán bezprostředně po fokální ischemii. Dlouhodobé vylepšení postižených motorických a/nebo kognitivních funkcí se bohužel dosahuje zejména rehabilitací, tedy kompenzačním remodelováním poškozených neuronálních okruhů. 8

9 KŘEČE A EPILEPSIE Křeče jsou záchvatovité poruchy mozkových funkcí, které obvykle vznikají důsledkem silné a obecně synchronizované aktivity skupin neuronů. Tato aktivita se může objevit v různých oblastech mozku a její somatické projevy se mění podle toho, která část mozku je zasažena. Termín křeč pak obecně postihuje projevy od cca třívteřinových výpadků vědomí pozorovatelných okolím až po těžké tonicko-klonické křeče typu epileptického grand malu. Udává se, že během života postihne záchvat křečí alespoň jednou jednoho člověka z dvaceti. Ve většině případů to bývá důsledkem specifické situace, např. poranění hlavy, vysokou horečkou nebo abstinenčním příznakem po vysazení drog či alkoholu. Asi jeden člověk z 200 může být označen za epileptika nebo osobu se zvýšenou náchylností ke křečím. (Epilepsie je skupina poruch mozku projevujících se opakovanými záchvaty paroxysmů různého charakteru.) Snižovat práh pro výskyt křečí mohou také chronické choroby, lokální mozkové poškození a podobně. Tak jako je mnoho typů křečí, tak je i mnoho typů epilepsií. Epileptičí pacienti mohou být např. děti, které trpí pětivteřinovými výpadky pozornosti a koncentrace ve školní hodině, stejně jako mentálně retardovaní kvadruplegici, kteří musí nosit ochranné helmy, protože nekontrolovatelně padají. Stejně tak efektivita léčby velice kolísá. Vznik křečí Při normálním bdělém stavu bez alterace vědomí se na EEG záznamu objevuje několik máslo typů vln a žádné výrazné posuvy v polaritě záznamu (vpravo). Takový záznam neznamená, že mozek je potichu ; spíš indikuje, že aktivita jednotlivých neuronálních popluací je asynchronní. Abychom udrželi vyrovnaný tělesný postoj, rovnováhu a mohli ovládat jemnou motoriku, musí být např. některé neurony motorického kortexu aktivní a jiné hyperpolarizované. Při nástupu záchvatu křečí se EEG záznam mění. Začínají se objevovat mnohdy dramatické posuvy polarity směrem nahoru i dolů, naznačující, že velké skupiny neuronů začaly generovat akční potenciály a repolarizovat se synchronně. Typ tohoto synchronního chování neuronů může být spojen s různými abnormitami motorickými, senzorickými nebo poruchami vědomí. Velmi typickým EEG projevem křečí spojených se ztrátou vědomí je tzv. 3Hz hrot-vlna aktivita, která se může objevovat v rozsahu celého kortexu (vlevo). Vznik křečové aktivity, tedy synchronní generování akčních potenciálů omezenou skupinou neuronů, podmiňuje více faktorů. Pomocí MRI či jiných zobrazovacích technik bývají detekovatelná ložiska křečí. Ta bývají nezřídka spojena se skupinami degenrujících neuronů nebo s mozkovým nádorem. Nástup křečové aktivity může být podmíněn i celkovým snížením obsahu inhibičních neuropřenašečů v mozkové tkáni. U vnímavých jedinců může způsobit křeče i hyperventilace (zvýšení pco 2 ) nebo světelné záblesky. Tendence neuronů generovat synchronně akční potenciály souvísí i s mírou jejich vzájemného propojení. Neurony v jednom regionu mozku mívají bohatá reciproká propojení, stejně tak s neurony 9

10 v jiných oblastech mozkového parenchymu. Např. glutamátergní neurony thalamu projikují do glutamtátergních kortikálních neuronů, které dále inervují jiné talamické neurony. Pokud pak vzniknou vlny synchronní aktivity, mohou se v podstatě samoudržovacím mechanismem přesouvat z jednoho mozkového regionu do druhého. Klasifikace křečí Velmi obecně mohou být křeče děleny na parciální, dříve fokální (částečné) a generalizované. Fokální křeče jsou charakterizovány klinicky i podle EEG záznamu iniciální aktivitou neuronů v poměrně malé, ohraničené oblasti mozku, zatímco vzniku křečí generalizovaných se účastní obě hemisféry a dochází při nich k rozsáhlé aktivaci různých skupin neuronů. Tato obecná klasifikace v sobě ukrývá desítky typů křečí s typickými klinickými projevy a zapojením charakteristickým mozkových oblastí. Existují i křeče multifokální nebo způsobené synchronní aktivitou jen jedné hemisféry a pod. Křeče se co do projevu dělí na tonické (extense a ztuhnutí končetin/y ev. celého těla), klonické /záškuby, třas apo.) nebo tonicko-klonické. Mezi částečné/fokální křeče paří např. i křeče afázické/fonatorní, které se vyznačují náhlou neschopností mluvit, psát nebo číst. Jejich ložiska leží často v temporálním, přední části frontálního nebo zadní části parietálního laloku. V somatosensorickém laloku se nacházejí ložiska způsobující somatosensorické křeče, projevující se jako vjemy horka, chladu, píchání špendlíky a pod. Ve frontálním laloku nebo precentrálním gyru se nachází ložiska adversivních křečí, které se manifestují náhlými pohyby očí nebo a hlavy na opačnou stranu od hemisférové lokalizace ložiska. Fokální motorické křeče vycházejí z ložisek poblíž motorického kortexu a vedou k stahům kontralaterálních svalů. Vnějšími projevy pak může být mírný třas až těžké záškuby. Těžkou formou fokálních křečí jsou komplexní parciální křeče, které jsou spojeny se ztrátou vědomí a širokou symptomatologií. Pacienti mívají poruchy motoriky, ale i vyšších funkcí halucinace zraková i sluchové, pocity deja vu, poruchy paměti, vykazují automatizované žvýkací pohyby a pod. Původ generalizovaných křečí není zcela objasněn. Nejsou spojeny z žádným ohraničeným ložiskem, takže jsou na EEG odlišitelné od křečí parciálních, které se také mohou celotělově šířit. Mnoho generalizovaných křečí je spojeno s vývojovými poruchami. Tonické generalizované křeče jsou nejčastější u dětí s Lennoxův-Gaustatův syndromem. Ten se obvykle manifestuje mezi 1-10 rokem života (nejčastěji mezi 3-5) a bývá spojen s malformitami mozku, hypoxickoischemickým poškozením mozku, encefalitidami a meningitidami. Mezi jeho projevy patří např. poruchy kognitivních funkcí a různé typy křečí, včetně kompletně atonických atak. Typickým EEG projevem jsou už zmiňované úseky 2.5-3Hz útvarů hrotvlna, které mají zřejmě původ ve vápníkových proudech tekoucích kanály T-typu v retikulárních neuronech thalamu. Tento 3 Hz vzorec hrot-vlna je v EEG záznamu typický 10

11 pro tzv. petit mal absence. Křeče realizované formou absencí jsou charakterizovány krátkými ztrátami vědomí s tonickými i klonickými projevy (u některých pacientů). Popsány byly už roku 1705 francouzským lékařem Poupardem. 3 Hz EEG vzorec hrot-vlna je pravděpodobně spojen s oscilací mezi excitací (hrot) a inhibicí (vlna) vzájemně propojených neuronů thalamokortikální sítě. Thalamické neurony fungují v zásadě ve dvou aktivitních stavech: v oscilačním a tonickém. Během bdělé pozornosti je vzorec jejich aktivity desynchronizovaný a reprezentuje přenos informace ze senzorických neuronů do kortexu. Pokud začnou thalamokortikální neurony signalizovat synchronizovaně, v oscilačním aktivitním módu, zvedá se práh pro vznik a akčních potenciálů v neuronech thalamu a přenos signálů do kortexu je redukován. Vznikají poruchy vědomí. Mezí další formy generalizovaných křečí patří křeče atonické, projevující se náhlou ztrátou svalového tonu trvající několik sekund a nespojenou se ztrátou vědomí. Někdy jim předchází křeče myoklonické, což jsou rychlé mimovolní svalové kontrakce, zpravidla realizované jedním či málo záškuby (oproti repetitivním svalovým křečím nebo křečím klonickým). Známou formou generalizovaných křečí jsou tonicko-klonické křeče označované jako grand mal. Grand mal je spojen s hlubokým komatem a následnou tonickou (ruce v semiflexi, nohy v extenzi) a klonickou (křeče celého těla s přechodnými relaxacemi) fází. Na EEG je v tonické fázi patrná rychlá hrotová aktivita se salvami akčních potenciálů prokládaných pomalými vlnami klonických fází. Mezinárodní klasifikace křečí pochází z roku 1981 (s revizí z roku 1997, ale ta není obecně akceptovaná) a je následující: I Partial seizures (Older term: focal seizures) A Simple partial seizures - consciousness is not impaired 1 With motor signs 2 With sensory symptoms 3 With autonomic symptoms or signs 4 With psychic symptoms B Complex partial seizures - consciousness is impaired (Older terms: temporal lobe or psychomotor seizures) 1 Simple partial onset, followed by impairment of consciousness 2 With impairment of consciousness at onset C Partial seizures evolving to secondarily generalized seizures 1 Simple partial seizures evolving to generalized seizures 2 Complex partial seizures evolving to generalized seizures 3 Simple partial seizures evolving to complex partial seizures evolving to generalized seizures II Generalized seizures A Absence seizures (Older term: petit mal) 1 Typical absence seizures 11

12 2 Atypical absence seizures B Myoclonic seizures C Clonic seizures D Tonic seizures E Tonic clonic seizures (Older term: grand mal) F Atonic seizures III Unclassified epileptic seizures Čím je dáno, že thalamokortikální neurony fungují v tonickém nebo oscilačním aktivitním modu? Zdá se, že to závisí na aktivitě tzv. neuronů retikulárního jádra thalamu (nucleus reticularis thalami, NRT). GABAergní neurony NRT jsou hustě propojeny jeden s druhým a projikují také k téměř všem thalamickým neuronům. Dostávají také boční vstupy (excitační glutamátergní) z kolaterál thalamokortikálních i kortikothalamických axonů. Během období bdělosti je jejich aktivita tonická, v podobě signalizace jednotlivými akčními potenciály, zatímco během synchronizované EEG aktivity generují salvy akčních potenciálů. Za tento oscilační vzorec aktivity (salvy APs) jsou nejspíše odpovědné napěťově ovládané vápníkové kanály T-typu. Tyto kanály jsou schopné vést dovnitř tekoucí vápníkový proud a navodit akční potenciál jen tehdy, pokud byly předtím hyperpolarizovány. Až poté reagují na depolarizaci ke své prahové hodnotě, která je asi 50 mv. Nezbytná hyperpolarizace je navozena přes GABA B receptory zprostředkující odpověď na proudy generované sousedními NRT neurony. Následná malá depolarizace pak vede k aktivaci napěťově ovládaných vápníkových kanálů T-typu, vtoku vápníku do buňky, depolarizaci a akčnímu potenciálu. Aktivovaný NRT neuron uvolňuje GABA na přilehlé NRT, thalamické a kortikální neurony. Přilehlé NRT neurony jsou přes své GABA B Rs hyperpolarizovány a inaktivovány, může následovat další depolarizace napěťově ovládaných vápníkových kanálů T-typu a celý cyklus se může opakovat. Tento model vysvětluje vznik oscilačního chování thalamických neuronů, ale o tom, jaké okolnosti navodí změnu aktivity ze signalizace jednotlivými APs k oscilačnímu modu, příliš nevíme. Petit mal absence jsou často navozeny hyperventilací; snížení krevního ph tedy asi také navodí určité změny NRT neuronů, které vedou k preferenci oscilačního chování. Ataky absenčních křečí se ovšem objevují bez jakéhokoliv zjevného spouštěče. Popsaný mechanismus vzniku oscilačního chování thalamických neuronů elegantně vysvětluje účinek některých antiepileptik. Ethosuximid se ve vhodných dávkách používá v terapii petit malu; blokuje napěťově ovládané vápníkové kanály T-typu na NRT neuronech. Tento typ křečí je jeden z mála, které negativně reagují na terapii GABA agonisty, Látky posilující GABAergní přenos (vigabatrin aj.) mohou zesilovat náchylnost NRT neuronů k přepnutí se do oscilační vzruchové aktivity. Původ epilepsie Co způsobuje sklony k epileptickým křečím? Příčin je značné množství. Mnohé knock-outované myši jsou náchylné je spontánním křečím, různé formy lidských epilepsií mají genetický základ spojený s mutacemi různých genů, a jak už bylo zmíněno, epilepsie se často objevuje po mozkovém poranění nebo infekci. Neurony jsou velmi silně a často recipročně propojeny. Teoreticky se každá excitační aktivita může šířit a posilovat přes celým mozek. U zdravých jedinců je její propagace 12

13 zastavena inhibičními okruhy, ať už jde o šíření časové či prostorové. Obecně, každý stav, při kterém je porušena křehká rovnováha mezi excitační a inhibiční signalizací, může vyústit v křeče/epilepsii. Genetické vlivy Více než 20 různých myších knock-outů vykazuje spontánní křeče. Podobně se chovají i některé kmeny, pro které je typická nadměrná exprese některých proteinů (GAP, PLP). Spontánní křeče vykazují např. myší knock-outované pro některé iontové kanály (opožděně usměrňující K + kanál označovaný jako mkv1.1), pro neuropřenašečové receptory (Glu R2, 5-HT 2C ), pro enzymy (Ca 2+ /kalmodulinkinasa II) nebo pro transkripční faktory. Jejich stručný přehled je v tabulce. Toto množství a variabilita genových produktů, porucha jejichž exprese se může projevit křečemi, asi nepřekvapí. Iontové kanály a neuropřenašečové receptory ovlivňují excitabilitu membrány neuronu přímo. enzymy, které receptory a iontové kanály modifikují, ovlivňují excitabilitu neuronů dalšími způsoby. Proteiny vážící se na DNA mění zastoupení proteinů exprimovaných neurony a mohou se účastnit epileptogenese i komplexněji např. mohou ovlivňovat celkově vývojové procesy za vzniku abnormálních neuronálních obvodů. Myši mutantní pro GluR2 jsou zajímavým příkladem, kdy mutace proteinu receptoru pro neuropřenašeč způsobuje epilepsii. Postnatálně jsou GluR2 mutantní myši bez křečí, nicméně od počátku třetího týdne života se u nich začnou projevovat spontánní křeče. Kolem 20. dne obvykle umírají. Pokud si vzpomenete, exprese GluR2 podtypu glutamátergního receptoru způsobuje nepropustnost AMPA receptoru pro vápník. Tato inhibice je navozena postranskripční úpravou GluR2 mrna. mrna GluR2 exprimovaných v časných vývojových fázích ještě není editovaná a nesnižuje tedy propustnost AMPA Rs pro Ca 2+, zatímco později editovaná GluR2 mrna už ano. Tento typ křečí ovšem může být spojen i s expresí abnormálních AMPA receptorů se zvýšenou vodivostí pro vápník, což vede ke zvýšené excitabilitě postižených neuronálních okruhů. Vápníková propustnost takto alterovaných AMPA receptorů mlže při excitaci navíc dále růst sebeposilujícím způsobem, takže postižené neurony jsou vystaveny většíma větším vtokům Ca 2+. Z Noebels JL. Neuron 16:241,

14 I mnohé formy lidských epilepsií mají genetický podklad, i když jejich dědičnost je ojediněle mendelovská, jednoduchá a přímá. Mnohé lidské epileptické syndromy byly spojeny s konkrétními chromosomy a v některých případech se dokonce podařilo identifikovat gen/y. Tyto typy epilepsií máte shrnuty v následující tabulce: Z Berkovic SF, Scheffer IE, Curr Opin Neurol , 1999 Všechny známé epilepsii způsobující mutace u lidí postihují iontové kanály nebo receptory, zpravidla ve smyslu jejich následného deficitu. Ten pak přímo ovlivňuje vzrušivost neuronální membrány. Epileptogenese a neuronální smrt, neurogenese a růst neuronů Kromě genetických vlivů, infekcí a pod. může epileptické křeče navodit i poranění hlavy, kraniotrauma. Velmi typické jsou například křeče po nárazu hlavy. Poranění způsobující křeče je obvykle ostře anatomicky ohraničeno a experimentálně bylo studováno zejména v oblasti hippokampu. U zvířat poranění vedoucí k epileptickým křečím doprovází v oblasti hippokampu ztráta inhibičních inerneuronů hillus dentatus, stejně jako vzrůst počtu tzv. mechových vláken (excitační axony) v dentálním gyru. Tato ztráta buněk hillu a šíření mechových vláken je spojen i s lidskou epilepsií spánkového laloku. Ztráta inhibičních neuronů dentálního hillu samozřejmě vede k poruše excitačněinhibiční rovnováhy. Proč ale umírají inhibiční neurony v daleko větším počtu než ty excitační? Jaké mechanismy zvyšují počet mechových vláken? Mechová vlákna se mohou šířit z již existujících granulárních buněk gyrus dentatus, nebo z buněk nově vzniklých. Jakkoliv je produkce granulárních buněk gyrus dentatus dospělosti mírná, po úrazu hlavy se zvyšuje. Výsledný efekt zvýšení počtu mechových vláken není zcela popsán. Ke vzniku epileptických projevů nejspíše mechová vlákna přispívají zvyšováním excitačních vtupů do hippokampálních neuronálních okruhů. Mechová vlákna nicméně mohou vytvářet selektivně synapse se zbylými inhibičními neurony hillu, zřejmě ve snaze zvýšit celkový inhibiční tonus až k předchozí normální úrovni. Proliferaci mechových vláken lze ovlivnit farmakologicky i molekulárně. Antagonista NMDA receptorů MK-801 zpomaluje šíření mechových vláken a nástup epileptických 14

15 projevů. Podobný efekt má i eliminace genu pro transkripční faktor c-fos. Růst mechových vláken ovlivňují i neurotrofické faktory, zejména BDNF. LÉČBA EPILEPSIE Navzdory tomu, jak se vyvíjejí naše poznatky o etiologii křečí, vývoj nových a efektivních antiepileptik je stále poněkud limitován. Většina epileptiků je léčena antikonvulsanty, která se používají již mnoho let. Téměř všechny antikonvulsanty účinkují přímo na úrovni membrány neurony, kde ovlivňují její vzrušivost buď alterací propustností iontových kanálů pro určité ionty, nebo ovlivňují dostupnost aminokyselinových neuropřenašečů. Klíčem k prevenci křečí je interference těchto farmak s rychlou, synchronizovanou signalizací neuronů. Ideální antikonvulsant by měl blokovat synchronizované výboje objevující se během epizody křečí, a zároveň neovlivňovat ostatní funkce neuronu. Většina antikonvulsant/antiepileptik může být zařazena podle mechanismu svého účinku do některé z následujících obecných skupin: látky ovlivňující Na + kanály stabilizují inaktivní stav Na + kanálů a tím snižují schopnost neuronu generovat salvy akčních potenciálů; látky ovlivňující GABAergní přenos zvyšují dostupnost GABA nebo zesilují efekt GABA na jejích receptorech; látky ovlivňující Ca 2+ kanály a to inhibičně, nejlépe kanály T-typu. Většina antiepileptik působí aspoň jedním z těchto mechanismů, nicméně mnohá antepileptika ovlivňují i další složky nervového přenosu. Např. některé antikonvulsanty redukují glutamátergní přenos, ať už změnou metabolismu glutamátu nebo přímou blokací glutamátových receptorů. Látky zesilující inaktivaci Na + kanálů působí jako antikonvulsanty zejména na neuronech rychle generujících oscilační salvy akčních potenciálů. Váží se na sodíkové kanály v jejich inaktivovaném stavu a stabilizují je v něm. mezi tyto látky patří phenytoin, carbamazepin, oxcarbazepin, lamotrigin, topirimát a nebo felbamát. Další látkou blokující Na + kanály je valproát (sodný), jehož účinky jsou ovšem slabší než třeba účinky phenytoinu či carbamzepinu. Působí i na jiné cílové molekuly než jsou sodíkové kanály. Blokuje i vápníkové kanály a je schopen zvýšit hladinu inhibiční aminokyseliny GABA. Valproát, resp. kyselina valproová je také např. spolu s carbazepinem používán k léčbě bipolárních poruch. Mechanismus, jakým pacientům pomáhají např. stabilizovat náladu, je zatím nekompletně objasněn. Ví se, že kyselina valproová rovněž inhibuje deacetylasu histonů. Látky zesilující inhibiční vliv GABAergních neuronů obvykle působí cestou zvyšování chloridové vodivosti. Patří mezi ně např. benzodiazepiny a barbituráty, které se váží na různá místa GABA A receptoru. Tento typ farmak, jakým je např. fenobarbital, se už dnes k léčbě epilepsie nepoužívá tak frekventovaně jako v minulosti, neboť mezi jeho vedlejší efekty kromě sedativního vlivu patřila i zvýšená únava, zapomnětlivost či stavy zmatenosti. Při opakovaném podávání benzodiazepinů navíc dochází k jejich rychlé toleranci. Jiným typem antikonvulsativa působícího v rámci GABAergního přenosu je vigabatrin. je to syntetický strukturní analog GABA, inhibující GABA transaminasu. Zvyšuje tedy dostupnost GABA na synapsi. Tiagabin je inhibitor GABA transportéru. Zabraňuje vychytávání GABA ze synaptické štěrbiny a prodlužuje čas, po který v ní zůstává. V hippokampálních CA1 15

16 neuronech prodlužuje dobu trvání inhibičních proudů. Je také používán v léčbě panických poruch. Gabapentin je analog GABA, který zvyšuje její koncentrace v mozkomíšním moku pravděpodobně tím, že stimuluje její uvolňování z non-vesikulárních zásob. Nebylo prokázáno, že by se vázal na GABA receptory nebo ovlivňoval zpětné vychytávání GABA ze synaptické štěrbiny. Může ovšem také stimulovat syntézu GABA. Široce je využíván v terapii bolesti, zejména neuropatické.tady se váže na N-typ napěťově ovládaného vápníkového kanálu. Mezi látky ovlivňující Ca 2+ kanály patří např. ethosuximid, užívaný zejména u dětí k léčbě absencí. Často je kombinován s kyselinou valproovou. Snižuje vápníkové proudy v neuronech thalamu tím, že zvyšuje práh pro otevření napěťově ovládaných kanálů T-typu. Co si pamatovat z dnešní přednášky: definice a typy mrtvice základní mechanismy excitotoxicity léčba mrtvice (zejména na poli krevního zásobení tkáně) některé typy křečí EEG podklad křečové aktivity typy farmak používaných jako antiepileptika či antikovulsanty 16

Cévní mozková příhoda. Petr Včelák

Cévní mozková příhoda. Petr Včelák Cévní mozková příhoda Petr Včelák 12. 2. 2015 Obsah 1 Cévní mozková příhoda... 1 1.1 Příčiny mrtvice... 1 1.2 Projevy CMP... 1 1.3 Případy mrtvice... 1 1.3.1 Česko... 1 1.4 Diagnóza a léčba... 2 1.5 Test

Více

Ischemická cévní mozková příhoda a poruchy endotelu

Ischemická cévní mozková příhoda a poruchy endotelu Ischemická cévní mozková příhoda a poruchy endotelu Krčová V., Vlachová I.*, Slavík L., Hluší A., Novák P., Bártková A.*, Hemato-onkologická onkologická klinika FN Olomouc * Neurologická klinika FN Olomouc

Více

Energetický metabolizmus buňky

Energetický metabolizmus buňky Energetický metabolizmus buňky Buňky vyžadují neustálý přísun energie pro tvorbu a udržování biologického pořádku (život). Tato energie pochází z energie chemických vazeb v molekulách potravy (energie

Více

Civilizační choroby. Jaroslav Havlín

Civilizační choroby. Jaroslav Havlín Civilizační choroby Jaroslav Havlín Civilizační choroby Vlastnosti Nejčastější civilizační choroby Příčiny vzniku Statistiky 2 Vlastnosti Pravděpodobně způsobené moderním životním stylem (lifestyle diseases).

Více

Novorozenecké k ř e č e J. Janota

Novorozenecké k ř e č e J. Janota Novorozenecké křeče J. Janota Definice Křeče jsou definovány klinicky jako paroxysmální (záchvatovitá) alterace neurologických funkcí (chování, motoriky, autonomních funkcí a kombinace). Incidence Výskyt

Více

1. Co je mozková příhoda (iktus, mrtvice, stroke)?

1. Co je mozková příhoda (iktus, mrtvice, stroke)? 1. Co je mozková příhoda (iktus, mrtvice, stroke)? 2. Epidemiologie 3. Jak se mozková příhoda projevuje? 4. Co dělat při podezření na mozkovou mrtvici? 5. Jak CMP diagnostikujeme? 6. Léčba 7. Následky

Více

20.12.2011. Antiepileptika. Generalizované. Parciální. 14. května 2009. např. grand mal ztráta vědomí absence tonicko-klonické křeče

20.12.2011. Antiepileptika. Generalizované. Parciální. 14. května 2009. např. grand mal ztráta vědomí absence tonicko-klonické křeče Ústav farmakologie 14. května 2009 Epilepsie Generalizované např. grand mal ztráta vědomí absence tonicko-klonické křeče Parciální Jacksonská epilepsie komplexní parciální záchvaty Epilepsie inhibice GABA

Více

běh zpomalit stárnutí? Dokáže pravidelný ZDRAVÍ

běh zpomalit stárnutí? Dokáže pravidelný ZDRAVÍ Dokáže pravidelný běh zpomalit stárnutí? SPORTEM KU ZDRAVÍ, NEBO TRVALÉ INVALIDITĚ? MÁ SE ČLOVĚK ZAČÍT HÝBAT, KDYŽ PŮL ŽIVOTA PROSEDĚL ČI DOKONCE PROLEŽEL NA GAUČI? DOKÁŽE PRAVIDELNÝ POHYB ZPOMALIT PROCES

Více

Co nás učí nádory? Prof. RNDr. Jana Šmardová, CSc. Ústav patologie FN Brno Přírodovědecká a Lékařská fakulta MU Brno

Co nás učí nádory? Prof. RNDr. Jana Šmardová, CSc. Ústav patologie FN Brno Přírodovědecká a Lékařská fakulta MU Brno Co nás učí nádory? Prof. RNDr. Jana Šmardová, CSc. Ústav patologie FN Brno Přírodovědecká a Lékařská fakulta MU Brno Brno, 17.5.2011 Izidor (Easy Door) Osnova přednášky 1. Proč nás rakovina tolik zajímá?

Více

Fyziologický vývoj mozku v dětském věku

Fyziologický vývoj mozku v dětském věku Fyziologický vývoj mozku v dětském věku MUDr. Zuzana Ludvíková Konference Mensa ČR 19.11.2014 Lidský mozek Obsahuje přes 1000 miliard nervových buněk Pokud pracuje naplno odčerpávají neurony 20% z celkové

Více

Moderní odborníci na výživu věří, že plody jujuby jsou bohaté na vitamíny a mají vysokou nutriční a medicínskou hodnotu.

Moderní odborníci na výživu věří, že plody jujuby jsou bohaté na vitamíny a mají vysokou nutriční a medicínskou hodnotu. Datlový sirup TIENS Datlový sirup Čínští lékaři věří, že Jujuba Udržuje lidi fit Doplňuje energii Posiluje játra, slezinu a žaludek Vyživuje krev Zklidňuje nervy Moderní odborníci na výživu věří, že plody

Více

5. Příjem, asimilace a fyziologické dopady anorganického dusíku. 5. Příjem, asimilace a fyziologické dopady anorganického dusíku

5. Příjem, asimilace a fyziologické dopady anorganického dusíku. 5. Příjem, asimilace a fyziologické dopady anorganického dusíku 5. Příjem, asimilace a fyziologické dopady anorganického dusíku Zdroje dusíku dostupné v půdě: Amonné ionty + Dusičnany = největší zdroj dusíku v půdě Organický dusík (aminokyseliny, aminy, ureidy) zpracování

Více

HEMOFILIE - DIAGNOSTIKA A LÉČBA V SOUČASNOSTI

HEMOFILIE - DIAGNOSTIKA A LÉČBA V SOUČASNOSTI HEMOFILIE - DIAGNOSTIKA A LÉČBA V SOUČASNOSTI Patofyziologie hemofilie Deficit koagulačního faktoru VIII (hemofilie A) nebo IX (hemofilie B), jeho dysfunkce nebo přítomnost jeho inhibitorů vede k poruše

Více

Epilepsie. Silvia Čillíková FEL ČVUT. 9th May 2006

Epilepsie. Silvia Čillíková FEL ČVUT. 9th May 2006 Epilepsie Silvia Čillíková FEL ČVUT 9th May 2006 Úvod Epilepsie (zkr. epi) je skupina poruch mozku projevujících se opakovanými záchvaty (paroxysmy) různého charakteru Je to relativně běžné onemocnění,

Více

*Mléko a mléčné výrobky obsahují řadu bioaktivních

*Mléko a mléčné výrobky obsahují řadu bioaktivních www.bileplus.cz Mléko a mléčné výrobky obsahují řadu bioaktivních látek (vápník, mastné kyseliny, syrovátka, větvené aminokyseliny) ovlivňující metabolismus tuků spalování tuků Mléčné výrobky a mléčné

Více

Inovace profesní přípravy budoucích učitelů chemie

Inovace profesní přípravy budoucích učitelů chemie Inovace profesní přípravy budoucích učitelů chemie I n v e s t i c e d o r o z v o j e v z d ě l á v á n í CZ.1.07/2.2.00/15.0324 Tento projekt je spolufinancován Evropským sociálním fondem a státním rozpočtem

Více

Spasticita jako projev maladaptivní plasticity CNS po ischemické cévní mozkové příhodě a její ovlivnění botulotoxinem. MUDr.

Spasticita jako projev maladaptivní plasticity CNS po ischemické cévní mozkové příhodě a její ovlivnění botulotoxinem. MUDr. Spasticita jako projev maladaptivní plasticity CNS po ischemické cévní mozkové příhodě a její ovlivnění botulotoxinem MUDr. Tomáš Veverka Neurologická klinika Lékařské fakulty Univerzity Palackého a Fakultní

Více

Chronická ischemická choroba dolních končetin

Chronická ischemická choroba dolních končetin Chronická ischemická choroba dolních končetin je onemocnění postihující tepny. Průsvit tepen se zužuje a může dojít, až k jejich postupnému uzávěru. Následkem tohoto procesu, je ischemie neboli nedokrevnost,

Více

- Kolaps,mdloba - ICHS angina pectoris - ICHS infarkt myokardu - Arytmie - Arytmie bradyarytmie,tachyarytmie

- Kolaps,mdloba - ICHS angina pectoris - ICHS infarkt myokardu - Arytmie - Arytmie bradyarytmie,tachyarytmie NÁHLÁ POSTIŽENÍ OBĚHOVÉHO SYSTÉMU NEODKLADNÁ ZDRAVOTNICKÁ POMOC 27.2.--9.3.2012 BRNO 27.2. POSTIŽENÍ TEPEN - Onemocnění věnčitých tepen věnčité tepny zásobují srdeční sval krví a tedy i kyslíkem - Onemocnění

Více

Kardiovaskulární systém

Kardiovaskulární systém Kardiovaskulární systém Arterio-nebo ateroskleróza (askl.) pomalu postupující onemocnění tepen, při němž je ztluštělá intima fibrózními uloženinami, které postupně zužují lumen a současně jsou místem vzniku

Více

tky proti annexinu V Protilátky u trombofilních stavů u opakovaných těhotenských ztrát 2003 By Default! Slide 1

tky proti annexinu V Protilátky u trombofilních stavů u opakovaných těhotenských ztrát 2003 By Default! Slide 1 Slide 1 Protilátky tky proti annexinu V u systémových onemocnění pojiva u trombofilních stavů u opakovaných těhotenských ztrát VFN 24.4.2007 Slide 2 ANNEXINY Annexiny jsou proteiny, společnou vlastností

Více

METABOLISMUS SACHARIDŮ

METABOLISMUS SACHARIDŮ METABOLISMUS SAHARIDŮ A. Odbourávání sacharidů - nejdůležitější zdroj energie pro heterotrofy - oxidací sacharidů až na. získávají aerobní organismy energii ve formě. - úplná oxidace glukosy: složitý proces

Více

NERO. ZPOŤ SE! MÁKNI! DOBIJ SE!

NERO. ZPOŤ SE! MÁKNI! DOBIJ SE! Pot je dobrý. Pot je společníkem dříčů, pro které není první krůpěj důvodem přestat, ale důkazem, že jsme ze sebe něco vydali a blahodárným povzbuzením. Povzbuzením, jenž se stalo tělesnou rozkoší, která

Více

VÝZNAM REGULACE APOPTÓZY V MEDICÍNĚ

VÝZNAM REGULACE APOPTÓZY V MEDICÍNĚ REGULACE APOPTÓZY 1 VÝZNAM REGULACE APOPTÓZY V MEDICÍNĚ Příklad: Regulace apoptózy: protein p53 je klíčová molekula regulace buněčného cyklu a regulace apoptózy Onemocnění: více než polovina (70-75%) nádorů

Více

Eva Benešová. Dýchací řetězec

Eva Benešová. Dýchací řetězec Eva Benešová Dýchací řetězec Dýchací řetězec Během oxidace látek vstupujících do různých metabolických cyklů (glykolýza, CC, beta-oxidace MK) vznikají NADH a FADH 2, které následně vstupují do DŘ. V DŘ

Více

Mgr. Šárka Vopěnková Gymnázium, SOŠ a VOŠ Ledeč nad Sázavou VY_32_INOVACE_02_3_20_BI2 HORMONÁLNÍ SOUSTAVA

Mgr. Šárka Vopěnková Gymnázium, SOŠ a VOŠ Ledeč nad Sázavou VY_32_INOVACE_02_3_20_BI2 HORMONÁLNÍ SOUSTAVA Mgr. Šárka Vopěnková Gymnázium, SOŠ a VOŠ Ledeč nad Sázavou VY_32_INOVACE_02_3_20_BI2 HORMONÁLNÍ SOUSTAVA NADLEDVINY dvojjediná žláza párově endokrinní žlázy uložené při horním pólu ledvin obaleny tukovým

Více

Dopravné - 50,- Kč cesta na penzion POD LESEM. Masáže každý pátek od 16.00 hod. V jiné dny dle dohody,mimo čtvrtek. OBJEDNÁVKY NA PENZIONU!!!!!

Dopravné - 50,- Kč cesta na penzion POD LESEM. Masáže každý pátek od 16.00 hod. V jiné dny dle dohody,mimo čtvrtek. OBJEDNÁVKY NA PENZIONU!!!!! Masáž Cena Doba trvání Masáž šíje 100 Kč 20 min Masáž zad 200 Kč 40 min Masáž zad a šíje 250 Kč 60 min Masáž horních končetin 200 Kč 20 min Masáž dolních končetin 250 Kč 40 min Masáž hrudníku a břicha

Více

Obecný metabolismus.

Obecný metabolismus. mezioborová integrace výuky zaměřená na rostlinnou biochemii a fytopatologii CZ.1.07/2.2.00/28.0171 Obecný metabolismus. Regulace glykolýzy a glukoneogeneze (5). Prof. RNDr. Pavel Peč, CSc. Katedra biochemie,

Více

Možnosti terapie psychických onemocnění

Možnosti terapie psychických onemocnění Možnosti terapie psychických onemocnění Pohled do světa psychických poruch a onemocnění a jejich léčby bez použití léků. Mgr.PaedDr.Hana Pašteková Rupertová Psychiatrická léčebna Kroměříž Osobnost Biologická

Více

Pohybová soustava - svalová soustava

Pohybová soustava - svalová soustava Pohybová soustava - svalová soustava - Člověk má asi 600 svalů - Svaly zabezpečují aktivní pohyb z místa na místo - Chrání vnitřní orgány - Tvoří stěny některých orgánů - Udržuje vzpřímenou polohu těla

Více

Rozvoj vzdělávání žáků karvinských základních škol v oblasti cizích jazyků Registrační číslo projektu: CZ.1.07/1.1.07/02.0162

Rozvoj vzdělávání žáků karvinských základních škol v oblasti cizích jazyků Registrační číslo projektu: CZ.1.07/1.1.07/02.0162 ZŠ Určeno pro Sekce Předmět Rozvoj vzdělávání žáků karvinských základních škol v oblasti cizích jazyků Registrační číslo projektu: CZ.1.07/1.1.07/02.0162 Téma / kapitola Mendelova 2. stupeň Základní Zdravověda

Více

Abiotický stres - sucho

Abiotický stres - sucho FYZIOLOGIE STRESU Typy stresů Abiotický (vliv vnějších podmínek) sucho, zamokření, zasolení půd, kontaminace prostředí toxickými látkami, chlad, mráz, vysoké teploty... Biotický (způsobený jiným druhem

Více

Diabetes neboli Cukrovka

Diabetes neboli Cukrovka Diabetes mellitus Diabetes neboli Cukrovka Skupina onemocnění s nedostatkem nebo sníženým účinkem hormonu inzulinu Diabetes mellitus 1. typu Diabetes mellitus 2. typu Narušený metabolismus- vstřebávání

Více

Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn.sukls157416/2011 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn.sukls157416/2011 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn.sukls157416/2011 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Aspirin 100 tablety SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ 1 tableta obsahuje léčivou látku:

Více

CÉVNÍ MALFORMACE MOZKU - KAVERNOMY

CÉVNÍ MALFORMACE MOZKU - KAVERNOMY CÉVNÍ MALFORMACE MOZKU - KAVERNOMY E.Vítková, D.Krajíčková, J.Náhlovský Neurologická a Neurochirurgická klinika LF UK a FN Hradec Králové Kavernomy Makroskopicky Morušovitý útvar mm až několik cm Dutinky

Více

60 kapslí. zdraví a vitalita

60 kapslí. zdraví a vitalita zdraví a vitalita 60 kapslí» harmonizuje centrální nervový systém a krevní oběh» pozitivně ovlivňuje paměť a mozkovou činnost» snižuje rizika vzniku mozkových příhod a srdečního infarktu» pomáhá při pocitech

Více

Metabolismus bílkovin. Václav Pelouch

Metabolismus bílkovin. Václav Pelouch ZÁKLADY OBECNÉ A KLINICKÉ BIOCHEMIE 2004 Metabolismus bílkovin Václav Pelouch kapitola ve skriptech - 3.2 Výživa Vyvážená strava člověka musí obsahovat: cukry (50 55 %) tuky (30 %) bílkoviny (15 20 %)

Více

Mgr. Šárka Vopěnková Gymnázium, SOŠ a VOŠ Ledeč nad Sázavou VY_32_INOVACE_02_3_17_BI2 NEMOCI CNS

Mgr. Šárka Vopěnková Gymnázium, SOŠ a VOŠ Ledeč nad Sázavou VY_32_INOVACE_02_3_17_BI2 NEMOCI CNS Mgr. Šárka Vopěnková Gymnázium, SOŠ a VOŠ Ledeč nad Sázavou VY_32_INOVACE_02_3_17_BI2 NEMOCI CNS ONEMOCNĚNÍ CNS značně různorodé příčiny: vrozené cévní infekční degenerativní poškození CNS má vážné následky

Více

Title: EMEA-7840 - Herbalife24 - Product Factsheets ID: EMEA7840-H24-Product Factsheets_CZ Proof No: D Date: 01/09/11

Title: EMEA-7840 - Herbalife24 - Product Factsheets ID: EMEA7840-H24-Product Factsheets_CZ Proof No: D Date: 01/09/11 OPTIMÁLNÍ VÝŽIVA PRO SPORTOVCE Správná sportovní výživa vám dodá sebedůvěru. Formula 1 Sport obsahuje vyvážené množství sacharidů, proteinů, vitamínů a minerálů a vytváří tak pevný základ pro dosažení

Více

Enzymy v diagnostice Enzymy v plazm Bun né enzymy a sekre ní enzymy iny zvýšené aktivity bun ných enzym v plazm asový pr h nár

Enzymy v diagnostice Enzymy v plazm Bun né enzymy a sekre ní enzymy iny zvýšené aktivity bun ných enzym v plazm asový pr h nár Enzymy v diagnostice Enzymy v plazmě Enzymy nalézané v plazmě lze rozdělit do dvou typů. Jsou to jednak enzymy normálně přítomné v plazmě a mající zde svou úlohu (např. enzymy kaskády krevního srážení

Více

VAKUOLA. membránou ohraničený váček membrána se nazývá tonoplast. běžná u rostlin, zvířata specializované funkce či její nepřítomnost

VAKUOLA. membránou ohraničený váček membrána se nazývá tonoplast. běžná u rostlin, zvířata specializované funkce či její nepřítomnost VAKUOLA membránou ohraničený váček membrána se nazývá tonoplast běžná u rostlin, zvířata specializované funkce či její nepřítomnost VAKUOLA Funkce: uložiště odpadů a uskladnění chemických látek (fenolické

Více

Použití tuků mořských ryb v prevenci vzniku metabolického syndromu. Mgr. Pavel Suchánek IKEM Centrum výzkumu chorob srdce a cév, Praha

Použití tuků mořských ryb v prevenci vzniku metabolického syndromu. Mgr. Pavel Suchánek IKEM Centrum výzkumu chorob srdce a cév, Praha Použití tuků mořských ryb v prevenci vzniku metabolického syndromu Mgr. Pavel Suchánek IKEM Centrum výzkumu chorob srdce a cév, Praha Metabolický syndrom 3 z 5 a více rizikových faktorů: - obvod pasu u

Více

Bolest a pohybový systém

Bolest a pohybový systém Bolest a pohybový systém Bolest je pro organismus nepostradatelný signál, neboť ho informuje o poškození integrity organismu, a proto je provázena nezbytnými preventivními pochody. Bolest je vědomě vnímaným

Více

Buňky, tkáně, orgány, soustavy

Buňky, tkáně, orgány, soustavy Lidská buňka buněčné organely a struktury: Jádro Endoplazmatické retikulum Goldiho aparát Mitochondrie Lysozomy Centrioly Cytoskelet Cytoplazma Cytoplazmatická membrána Buněčné jádro Jadérko Karyoplazma

Více

Hemofilie. Alena Štambachová, Jitka Šlechtová hematologický úsek ÚKBH FN v Plzni

Hemofilie. Alena Štambachová, Jitka Šlechtová hematologický úsek ÚKBH FN v Plzni Hemofilie Alena Štambachová, Jitka Šlechtová hematologický úsek ÚKBH FN v Plzni Definice hemofilie Nevyléčitelná vrozená krvácivá choroba s nedostatkem plazmatických faktorů FVIII hemofile A FIX hemofile

Více

Floating vodoléčebná zdravotní technika

Floating vodoléčebná zdravotní technika Floating vodoléčebná zdravotní technika Rozhodnutím Státního ústavu pro kontrolu léčiv Praha a pověření Ministerstva zdravotnictví ČR je floatingová vana díky svým prokazatelným léčebným účinkům zařazena

Více

Markéta Vojtová VOŠZ a SZŠ Hradec Králové EPILEPSIE

Markéta Vojtová VOŠZ a SZŠ Hradec Králové EPILEPSIE Markéta Vojtová VOŠZ a SZŠ Hradec Králové EPILEPSIE Epilepsie 1 Neurologické záchvatovité onemocnění Projevuje se opakovaným výskytem epileptických záchvatů dochází k: Záchvatovitým změnám elektrické aktivity

Více

1. ZÁKLADY NEUROBIOLOGY A NEUROCHEMIE Zdeněk Fišar 1.1 Neurony 1.2 Glie 1.3 Membrány 1.3.1 Struktura a funkce 1.3.2 Složení biomembrán 1.3.

1. ZÁKLADY NEUROBIOLOGY A NEUROCHEMIE Zdeněk Fišar 1.1 Neurony 1.2 Glie 1.3 Membrány 1.3.1 Struktura a funkce 1.3.2 Složení biomembrán 1.3. 1. ZÁKLADY NEUROBIOLOGY A NEUROCHEMIE 1.1 Neurony 1.2 Glie 1.3 Membrány 1.3.1 Struktura a funkce 1.3.2 Složení biomembrán 1.3.3 Membránový transport 1.3.4 Receptory 1.3.4.1 Regulace 1.3.4.2 Adaptace 1.3.4.3

Více

Příručka pro pacienty s diabetickou nohou

Příručka pro pacienty s diabetickou nohou Příručka pro pacienty s diabetickou nohou www.hojeni-ran.cz Diabetická noha Jako diabetická noha se označují defekty dolních končetin způsobené postižením cév a nervů. Jde o komplikaci onemocnění diabetes

Více

Pomalu rostoucí benigní nádor, je dobře ohraničený Jsou pevně spojené s dura mater, utlačují mozkovou tkáń, aniž by do ni prorůstaly Meningeomy tvoří

Pomalu rostoucí benigní nádor, je dobře ohraničený Jsou pevně spojené s dura mater, utlačují mozkovou tkáń, aniž by do ni prorůstaly Meningeomy tvoří Pomalu rostoucí benigní nádor, je dobře ohraničený Jsou pevně spojené s dura mater, utlačují mozkovou tkáń, aniž by do ni prorůstaly Meningeomy tvoří přibližně 25% všech intrakraniálních nádorů 50% menigeomů

Více

Molekulární mechanismy diferenciace a programované buněčné smrti - vztah k patologickým procesům buněk. Aleš Hampl

Molekulární mechanismy diferenciace a programované buněčné smrti - vztah k patologickým procesům buněk. Aleš Hampl Molekulární mechanismy diferenciace a programované buněčné smrti - vztah k patologickým procesům buněk Aleš Hampl Tkáně Orgány Živé buňky, které plní různé funkce (podpora struktury, přijímání živin, lokomoce,

Více

Urychlení úpravy krvetvorby poškozené cytostatickou terapií (5-fluorouracil a cisplatina) p.o. aplikací IMUNORu

Urychlení úpravy krvetvorby poškozené cytostatickou terapií (5-fluorouracil a cisplatina) p.o. aplikací IMUNORu Urychlení úpravy krvetvorby poškozené cytostatickou terapií (5-fluorouracil a cisplatina) p.o. aplikací IMUNORu Úvod Myelosuprese (poškození krvetvorby) patří mezi nejčastější vedlejší účinky chemoterapie.

Více

Předmět: Biologie Školní rok: 2011/12 Třída: 1.L. Jméno: Jan Grygar Datum:10.1.2012. Referát na téma: bolest. Definice bolesti:

Předmět: Biologie Školní rok: 2011/12 Třída: 1.L. Jméno: Jan Grygar Datum:10.1.2012. Referát na téma: bolest. Definice bolesti: Jméno: Jan Grygar Datum:10.1.2012 Referát na téma: bolest Definice bolesti: Bolest je definována jako nepříjemná vjemová a emocionální zkušenost související se skutečným nebo potenciálním poškozením tkáně,

Více

Autofagie a výživa u kriticky nemocného pacienta

Autofagie a výživa u kriticky nemocného pacienta Autofagie a výživa u kriticky nemocného pacienta Igor Satinský Nemocnice Havířov Mezioborová JIP Colours of Sepsis, Ostrava, 28.1.2015 Autofagie a výživa u kriticky nemocného pacienta Igor Satinský Nemocnice

Více

ZDRAVÝ SPÁNEK Ing. Vladimír Jelínek

ZDRAVÝ SPÁNEK Ing. Vladimír Jelínek ZDRAVÝ SPÁNEK Ing. Vladimír Jelínek ZDRAVÝ SPÁNEK Spánek byl po celá tisíciletí považován za pasivní jev blízký bezesné smrti. Shakespeare ve svém Hamletovi považuje smrt za sestru spánku 2 ZDRAVÝ SPÁNEK

Více

Protein S100B Novinky a zajímavosti

Protein S100B Novinky a zajímavosti Protein S100B Novinky a zajímavosti Olga Bálková, Roche s.r.o., Diagnostics Division Odborný seminář Roche, Kurdějov, 29. dubna 2014 S100: biochemické minimum S100 = kalcium vážící nízkomolekulární proteiny

Více

Deficit mevalonátkinázy (MKD) (nebo hyper IgD syndrom)

Deficit mevalonátkinázy (MKD) (nebo hyper IgD syndrom) www.printo.it/pediatric-rheumatology/cz/intro Deficit mevalonátkinázy (MKD) (nebo hyper IgD syndrom) Verze č 2016 1. CO JE MKD? 1.1 Co je to? Deficit mevalonákinázy patří mezi dědičná onemocnění. Jedná

Více

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV VETERINÁRNÍHO LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU Borgal 200/40 mg/ml injekční roztok 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ 1 ml obsahuje: Léčivé látky: Sulfadoxinum 200 mg Trimethoprimum

Více

Distribuce. Doc. PharmDr. František Štaud, Ph.D. Katedra farmakologie a toxikologie Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové

Distribuce. Doc. PharmDr. František Štaud, Ph.D. Katedra farmakologie a toxikologie Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Distribuce Doc. PharmDr. František Štaud, Ph.D. Katedra farmakologie a toxikologie Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Definice Distribuce je fáze farmakokinetiky, při které

Více

Limbická encefalitida

Limbická encefalitida Limbická encefalitida Eva Havrdová Universita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice v Praze Limbická encefalitida (LE) heterogenní skupina autoimunitně podmíněných onemocnění

Více

Regulace glykémie. Jana Mačáková

Regulace glykémie. Jana Mačáková Regulace glykémie Jana Mačáková Katedra fyziologie a patofyziologie LF OU Ústav patologické fyziologie LF UP Název projektu: Tvorba a ověření e-learningového prostředí pro integraci výuky preklinických

Více

Diagnostika infarktu myokardu pomocí pravidlových systémů

Diagnostika infarktu myokardu pomocí pravidlových systémů pomocí pravidlových systémů Bakalářská práce 2009 pomocí pravidlových systémů Přehled prezentace Motivace a cíle Infarkt myokardu, EKG Pravidlové systémy Výsledky Motivace Infarkt myokardu Detekce infarktu

Více

Epilepsie. Výuka zubní lékařství

Epilepsie. Výuka zubní lékařství Epilepsie Výuka zubní lékařství Epilepsie - definice Chronické neurologické onemocnění projevující se opakovanými nevyprovokovanými epileptickými záchvaty Ojedinělý epileptický záchvat reakce mozku na

Více

CUKROVKA /diabetes mellitus/

CUKROVKA /diabetes mellitus/ CUKROVKA /diabetes mellitus/ CUKROVKA /diabetes mellitus/ Řadíme ji mezi neinfekční chronická onemocnění Na jejím vzniku se podílí nezdravý způsob života Významnou úlohu sehrává dědičnost Významným rizikovým

Více

makroelementy, mikroelementy

makroelementy, mikroelementy ESENCIÁLNÍ ANORGANICKÉ (MINERÁLNÍ) LÁTKY makroelementy, mikroelementy MAKROELEMENTY Ca - 70kg/ 1200g Ca 98% kosti - 800 mg/denně, gravidní a kojící ženy o 20% více Obsah Ca v mg/100 g mléko 125 mg jogurt

Více

VLIV ÚČINNÉ LÁTKY CYTOPROTECT NA RŮST SYNGENNÍCH NÁDORŮ U INBREDNÍCH MYŠÍ

VLIV ÚČINNÉ LÁTKY CYTOPROTECT NA RŮST SYNGENNÍCH NÁDORŮ U INBREDNÍCH MYŠÍ RCD s.r.o. Americká 632 252 29 Dobřichovice IČO: 470525511 VLIV ÚČINNÉ LÁTKY CYTOPROTECT NA RŮST SYNGENNÍCH NÁDORŮ U INBREDNÍCH MYŠÍ Řídící pracovník studie: RNDr. Pavla Poučková, CSc Vedoucí pokusu: RNDr.

Více

Cévní mozkové příhody (ictus cerebri)

Cévní mozkové příhody (ictus cerebri) Cévní mozkové příhody (ictus cerebri) Autor: Karolína Burdová, Školitel: doc. MUDr. Karel Urbánek, Ph.D. Výskyt Cévní mozkové příhody (dále CMP) jsou v ČR na 3. místě v příčině úmrtí po chorobách srdce

Více

Buněčné dýchání Ch_056_Přírodní látky_buněčné dýchání Autor: Ing. Mariana Mrázková

Buněčné dýchání Ch_056_Přírodní látky_buněčné dýchání Autor: Ing. Mariana Mrázková Registrační číslo projektu: CZ.1.07/1.1.38/02.0025 Název projektu: Modernizace výuky na ZŠ Slušovice, Fryšták, Kašava a Velehrad Tento projekt je spolufinancován z Evropského sociálního fondu a státního

Více

BrainVitality. Stárnoucí mozek prochází postupnými strukturálnímí a funkčními změnami.

BrainVitality. Stárnoucí mozek prochází postupnými strukturálnímí a funkčními změnami. Stárnoucí mozek prochází postupnými strukturálnímí a funkčními změnami. Mozek se začíná zmenšovat od 25 let a v 70 letech ztratil už 25 % své velikosti. Mozková činnost spotřebuje 20-25 % veškerého kyslíku,

Více

Nukleové kyseliny. Nukleové kyseliny. Genetická informace. Gen a genom. Složení nukleových kyselin. Centrální dogma molekulární biologie

Nukleové kyseliny. Nukleové kyseliny. Genetická informace. Gen a genom. Složení nukleových kyselin. Centrální dogma molekulární biologie Centrální dogma molekulární biologie ukleové kyseliny 1865 zákony dědičnosti (Johann Gregor Transkripce D R Translace rotein Mendel) Replikace 1869 objev nukleových kyselin (Miescher) 1944 nukleové kyseliny

Více

Nabídka laboratoře AXIS-CZ Hradec Králové s.r.o. pro samoplátce

Nabídka laboratoře AXIS-CZ Hradec Králové s.r.o. pro samoplátce Nabídka laboratoře AXIS-CZ Hradec Králové s.r.o. pro samoplátce 1) Riziko srdečně cévního onemocnění Hlavní příčinou úmrtí v Evropě jsou kardiovaskulární (srdečně-cévní) onemocnění. Mezi tato onemocnění

Více

PREZENTACE ANTIGENU A REGULACE NA ÚROVNI Th (A DALŠÍCH) LYMFOCYTŮ PREZENTACE ANTIGENU

PREZENTACE ANTIGENU A REGULACE NA ÚROVNI Th (A DALŠÍCH) LYMFOCYTŮ PREZENTACE ANTIGENU PREZENTACE ANTIGENU A REGULACE NA ÚROVNI Th (A DALŠÍCH) LYMFOCYTŮ PREZENTACE ANTIGENU Podstata prezentace antigenu (MHC restrikce) byla objevena v roce 1974 V současnosti je zřejmé, že to je jeden z klíčových

Více

Genetika člověka GCPSB

Genetika člověka GCPSB Inovace předmětu Genetika člověka GCPSB Propojení výuky oborů Molekulární a buněčné biologie a Ochrany a tvorby životního prostředí. Reg. č.: CZ.1.07/2.2.00/28.0032 Genetika člověka / GCPSB 7. Genetika

Více

DIAGNOSTIKA ZÁCHVATŮ A EPILEPSIÍ. Petr Marusič

DIAGNOSTIKA ZÁCHVATŮ A EPILEPSIÍ. Petr Marusič DIAGNOSTIKA ZÁCHVATŮ A EPILEPSIÍ Petr Marusič Základní teze Ne všechny záchvaty jsou záchvaty epileptické Ne všechny epileptické záchvaty znamenají epilepsii Ne vždy musí být pro stanovení diagnózy záchvaty

Více

Monitoring vnitřního prostředí pacienta

Monitoring vnitřního prostředí pacienta Monitoring vnitřního prostředí pacienta MVDr. Leona Raušerová -Lexmaulová, Ph.D. Klinika chorob psů a koček VFU Brno Vnitřní prostředí Voda Ionty Bílkoviny Cukry Tuky Důležité faktory Obsah vody Obsah

Více

KONTROLNÍ A ŘÍDÍCÍ SOUSTAVY. kontrolu a řízení organismu zajišťují 2 soustavy: o nervová soustava o hormonální soustava

KONTROLNÍ A ŘÍDÍCÍ SOUSTAVY. kontrolu a řízení organismu zajišťují 2 soustavy: o nervová soustava o hormonální soustava KONTROLNÍ A ŘÍDÍCÍ SOUSTAVY kontrolu a řízení organismu zajišťují 2 soustavy: o nervová soustava o hormonální soustava NERVOVÁ SOUSTAVA základní stavební jednotkou je. neuron Funkce.. řídí a koordinuje

Více

TRANSPORT PŘES MEMBRÁNY, MEMBRÁNOVÝ POTENCIÁL, OSMÓZA

TRANSPORT PŘES MEMBRÁNY, MEMBRÁNOVÝ POTENCIÁL, OSMÓZA TRANSPORT PŘES MEMBRÁNY, MEMBRÁNOVÝ POTENCIÁL, OSMÓZA 1 VÝZNAM TRANSPORTU PŘES MEMBRÁNY V MEDICÍNĚ Příklad: Membránový transportér: CFTR (cystic fibrosis transmembrane regulator) Onemocnění: cystická fibróza

Více

Změna klimatu a lidské zdraví. Brno, 4. května 2010

Změna klimatu a lidské zdraví. Brno, 4. května 2010 Změna klimatu a lidské zdraví Brno, 4. května 2010 odborný konzultant v oblasti zdravotních a ekologických rizik e-mail: miroslav.suta (at) centrum.cz Světový den zdraví 2008 Globální hrozba pro zdraví

Více

TRÁPÍ VÁS NEBO VAŠE BLÍZKÉ BOLEST?

TRÁPÍ VÁS NEBO VAŠE BLÍZKÉ BOLEST? TRÁPÍ VÁS NEBO VAŠE BLÍZKÉ BOLEST? ZDE APLIKUJEME -MD INJEKCE Kompletní řada certifikovaných zdravotnických středků terapii bolesti způsobené onemocněním pohybového a podpůrného aparátu. zmírnění bolesti

Více

PŮSTEM KE ZDRAVÍ A ŠTÍHLÉ

PŮSTEM KE ZDRAVÍ A ŠTÍHLÉ 1 PŮSTEM KE ZDRAVÍ A ŠTÍHLÉ LINII Být štíhlý je přirozené, být zdravý je normální Martin Hyroš www.pustemkezdravi.cz 2 Ukázka knihy z internetového knihkupectví www.kosmas.cz U k á z k a k n i h y z i

Více

- je nejmenší jednotkou živého organismu schopnou nezávislé existence (metabolismus, pohyb,růst, rozmnožování, dědičnost = schopnost buněčného dělení)

- je nejmenší jednotkou živého organismu schopnou nezávislé existence (metabolismus, pohyb,růst, rozmnožování, dědičnost = schopnost buněčného dělení) FYZIOLOGIE BUŇKY Buňka -základní stavební a funkční jednotka těla - je nejmenší jednotkou živého organismu schopnou nezávislé existence (metabolismus, pohyb,růst, rozmnožování, dědičnost = schopnost buněčného

Více

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU FLUMIREX

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU FLUMIREX SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU FLUMIREX 2. KVALITATIVNÍ I KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Fluoxetini hydrochloridum 22,36 mg (odp. 20 mg fluoxetinu) v 1 tobolce. Pomocné látky viz 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA

Více

Unicity, Inc., 2006. Bios Life Complete Odstranění největšího škůdce

Unicity, Inc., 2006. Bios Life Complete Odstranění největšího škůdce Unicity, Inc., 2006 Bios Life Complete Odstranění největšího škůdce PROBLÉM Kardiovaskulární onemocnění a vysoký cholesterol Diagram onemocnění. 1,500,000 1,300,000 1,200,000 900,000 600,000 554,643 300,000

Více

Na Kuthence 18, 160 00 Praha 6 - Hanspaulka tel.: +420 737 076 617, info@ ibtechnology.eu, www.ibtechnology.eu

Na Kuthence 18, 160 00 Praha 6 - Hanspaulka tel.: +420 737 076 617, info@ ibtechnology.eu, www.ibtechnology.eu Na Kuthence 18, 160 00 Praha 6 - Hanspaulka tel.: +420 737 076 617, info@ ibtechnology.eu, www.ibtechnology.eu Tato technologie byla koncipována Skinexians ve Francii před 20 lety na uvolnění pojivové

Více

Tvorba elektronické studijní opory

Tvorba elektronické studijní opory Záhlaví: Název studijního předmětu Téma Název kapitoly Autor - autoři Tvorba elektronické studijní opory Ošetřovatelská péče v neurologii Specifika ošetřovatelské péče u neurologických pacientů Specifika

Více

Kouření vonných listů, kořeníči drog se vyskytuje v lidské společnosti tisíce let. Do Evropy se tabák dostal po roce 1492 v té době byl považován za

Kouření vonných listů, kořeníči drog se vyskytuje v lidské společnosti tisíce let. Do Evropy se tabák dostal po roce 1492 v té době byl považován za Mgr. Jakub Dziergas Střední škola, Havířov-Šumbark, Sýkorova 1/613, příspěvková organizace Tento výukový materiál byl zpracován v rámci akce EU peníze středním školám - OP VK 1.5. Výuková sada OBČANSKÁ

Více

Funkční blokáda. AChR protilátky se příčně. receptorů protilátkami

Funkční blokáda. AChR protilátky se příčně. receptorů protilátkami Racionální terapie kortikosteroidy u myasthenia gravis, rizika a benefit léčby Iveta Nováková Neurologická klinika VFN, Praha Nervosvalový přenos Funkční blokáda Destrukce nervosvalové ploténky Nervosvalový

Více

FARMAKODYNAMIKA. Doc. PharmDr. František Štaud, Ph.D.

FARMAKODYNAMIKA. Doc. PharmDr. František Štaud, Ph.D. FARMAKODYNAMIKA Doc. PharmDr. František Štaud, Ph.D. Katedra farmakologie a toxikologie Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové FARMAKODYNAMIKA studuje účinky léčiv a jejich mechanizmy

Více

Radiační patofyziologie. Zdroje záření. Typy ionizujícího záření: Jednotky pro měření radiace:

Radiační patofyziologie. Zdroje záření. Typy ionizujícího záření: Jednotky pro měření radiace: Radiační patofyziologie Radiační poškození vzniká účinkem ionizujícího záření. Co se týká jeho původu, ionizující záření vzniká: při radioaktivním rozpadu prvků, přichází z kosmického prostoru, je produkováno

Více

Poruchy spojené s menstruačním cyklem a jejich léčba. MUDr. Zdeňka Vyhnánková

Poruchy spojené s menstruačním cyklem a jejich léčba. MUDr. Zdeňka Vyhnánková Poruchy spojené s menstruačním cyklem a jejich léčba MUDr. Zdeňka Vyhnánková Hormonální změny během menstruačního cyklu do ovulace stoupá hladina estrogenů 10x, hladina progesteronu je nulová v druhé polovině

Více

Současné vyšetřovací metody používané k diagnóze hemofilie. Mgr. Jitka Prokopová Odd. hematologie a transfuziologie Nemocnice Pelhřimov, p.o.

Současné vyšetřovací metody používané k diagnóze hemofilie. Mgr. Jitka Prokopová Odd. hematologie a transfuziologie Nemocnice Pelhřimov, p.o. Současné vyšetřovací metody používané k diagnóze hemofilie Mgr. Jitka Prokopová Odd. hematologie a transfuziologie Nemocnice Pelhřimov, p.o. Seminář podpořen z projektu: Vzdělávací síť hemofilických center

Více

Kosterní svalstvo tlustých a tenkých filament

Kosterní svalstvo tlustých a tenkých filament Kosterní svalstvo Základní pojmy: Sarkoplazmatické retikulum zásobárna iontů vápníku - depolarizace membrány uvolnění vápníku v blízkosti kontraktilního aparátu vazba na proteiny zajišťující kontrakci

Více

Význam STH a β-agonistů na růst a jatečnou hodnotu požadavky

Význam STH a β-agonistů na růst a jatečnou hodnotu požadavky Význam STH a agonistů. Pig Nutr., 21/2 Význam STH a β-agonistů na růst a jatečnou hodnotu požadavky Somatotropin Somatotropin je přírodní protein přibližně 191 aminokyselinových zbytků, které jsou syntetizovány

Více

měli vědět, i když nejsme potápěči

měli vědět, i když nejsme potápěči Dekompresní stavy - co bychom měli vědět, i když nejsme potápěči Štěpán Novotný Hana Pácová Oddělení hyperbarické a potápěčské medicíny, Kűbeck s.r.o., Kladno Oddělení kardiostimulace, Oblastní nemocnice

Více

Bc. Marie Bartoszová FN Brno - KARIM

Bc. Marie Bartoszová FN Brno - KARIM Bc. Marie Bartoszová FN Brno - KARIM Umělá plicní ventilace slouží k podpoře dýchání - korekci respirační insuficience 1. typu porucha transportu plynů na alveokapilárním rozhraní, způsobena postižením

Více

Základní buněčné a fyziologické mechanismy paměti. MUDr. Jakub Hort, PhD. Neurologická klinika UK, 2.LF a FN Motol

Základní buněčné a fyziologické mechanismy paměti. MUDr. Jakub Hort, PhD. Neurologická klinika UK, 2.LF a FN Motol Základní buněčné a fyziologické mechanismy paměti MUDr. Jakub Hort, PhD. Neurologická klinika UK, 2.LF a FN Motol Poradna pro poruchy paměti FN Motol SYNDROM DEMENCE poškození paměti + jeden další příznak:

Více

V organismu se bílkoviny nedají nahradit žádnými jinými sloučeninami, jen jako zdroj energie je mohou nahradit sacharidy a lipidy.

V organismu se bílkoviny nedají nahradit žádnými jinými sloučeninami, jen jako zdroj energie je mohou nahradit sacharidy a lipidy. BÍLKOVINY Bílkoviny jsou biomakromolekulární látky, které se skládají z velkého počtu aminokyselinových zbytků. Vytvářejí látkový základ života všech organismů. V tkáních vyšších organismů a člověka je

Více

Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn.sukls13958/2010 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn.sukls13958/2010 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Zofran Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn.sukls13958/2010 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Ondansetronum, 16 mg v jednom čípku. 3. LÉKOVÁ

Více

Vzdělávací materiál projektu Zlepšení podmínek výuky v ZŠ Sloup

Vzdělávací materiál projektu Zlepšení podmínek výuky v ZŠ Sloup Kód: Vzdělávací materiál projektu Zlepšení podmínek výuky v ZŠ Sloup Název vzdělávacího materiálu Civilizační choroby (nemoci srdce) Anotace Pracovní list stručně shrnuje problematiku civilizačních chorob,

Více

Nežádoucí příhody v klinické studii CMG 2002

Nežádoucí příhody v klinické studii CMG 2002 Nežádoucí příhody v klinické studii 2002 Období 4/2002 3/2006 Kamila Havlíková Klinická studie 2002 Požadavky na hlášení v průběhu klinického hodnocení Povinnosti zkoušejícího: neprodleně (do 15 dnů) hlásit

Více