Přednáška 8: Základy excitotoxicity, epilepsie a generalizované křeče, farmakologie antiepileptik

Rozměr: px
Začít zobrazení ze stránky:

Download "Přednáška 8: Základy excitotoxicity, epilepsie a generalizované křeče, farmakologie antiepileptik"

Transkript

1 Přednáška 8: Základy excitotoxicity, epilepsie a generalizované křeče, farmakologie antiepileptik Neurony obratlovců jsou výrazně specializovány na svou funkci. Jediný neuron může dostávat a zpracovávat informace z až tisíců jiných neuronů, čímž je podmíněna velmi komplexní funkce mozku. Extrémně rychlá signalizace mezi neurony je zase podmíněna bleskovými toky iontů přes membrány. Nicméně za tuto specializaci se také platí. Na udržování relativně přesných koncentrací iontů na různých stranách membrány vydává neuron značné množství energie. Jakkoliv mozek představuje jen 2% tělesné hmotnosti, využívá asi 20% tělem spotřebovaného kyslíku a cca 15% celkového srdečního výdeje. Nedostatečné prokrvení mozku vede k vyčerpání kyslíku a glukosy a k hromadění potenciálně toxických metabolitů, jako jsou laktát nebo CO 2. Přerušení dodávek krve do mozku může vést ke ztrátě vědomí během 10 sekund, což je průměrný čas, za který mozek vyčerpá aktuálně dodaný kyslík. Pokud se neuronům nedostává kyslíku a glukosy, velmi rychle ztrácí schopnost udržovat svůj klidový membránový potenciál. Začnou generovat salvy akčních potenciálů, které navodí výlev neuropřenašečů depolarizujících sousední neurony. Tento proces může být začátkem destruktivního cyklu, který vede k prodlouženým periodám neuronální aktivity a díky nim k poruše iontového gradientu na membráně, masivnímu vtoku Ca 2+, otoku buňky, aktivaci buněčných proteas a lipas a eventuálně k rozsáhlé smrti neuronů. I jen několikaminutová ischemie může vést k nenávratnému poškození mozku. MRTVICE Mrtvice (iktus) je akutní neurologický stav, při kterém je přerušena dodávka krve k určité části mozku. Důvody mohou být v zásadě dva: cévu ucpe trombus (ischemická/okluzivní = trombotická nebo embolická mrtvice), nebo céva praskne (hemoragická mrtvice). V ČR ročně postihne mrtvice asi 35 tisíc lidí, z čehož třetina do roka zemře, třetina si nese trvalé následky (pohybová omezení, poruchy řeči a kognitivních funkcí aj.) a jen třetina vyvázne téměř bez poškození. V případě hemoragické mrtvice (asi 15% mrtvic) umírá asi polovina pacientů. Tento typ mrtvice může vzniknout po epidurálním, subdurálním nebo subarachnoideálním krvácení nebo po prasknutí aneurysmatu a kromě přerušení dodávky kyslíku poškozuje mozek i zvýšením intrakraniálního tlaku. Subarachnoideální krvácení také vede k vasospasmu povrchových cév mozku, které navodí další snížení dodávek okysličené krve k mozkovému parenchymu. Intraparenchymální krvácení může být způsobeno akutním zvýšením krevního tlaku nebo řadou poruch vedoucích k zeslabené cévní stěny. Jedním z hlavních riskových faktorů je v tomto případě chronická hypertenze, nicméně fragilitu cévních stěn zvyšují i poruchy

2 koagulačních kaskád, mozkové nádory nebo třeba užívání kokainu či amfetaminu, neboť obě tyto látky způsobují rychlé zvýšení krevního tlaku. Tento typ krvácení může vést ke vzniku drobných zátek z krevních sraženin a tím i k další mrtvici okluzní. Léčba pacientů po mrtvici vyjde stát ročně cca na 20 miliard korun (!). ZÁKLADNÍ MECHANISMY EXCITOTOXICITY Pokud je průtok krve mozkem zeslaben nebo zastaven, dochází k poklesu přísunu živin a kyslíku a zvyšování koncentrací potenciálně toxických metabolitů v mozkové tkáni. To je spojeno s podstatnými biochemickými změnami v dané oblasti mozku. Změny v extracelulárním prostředí neuronů vedou k poruše buněčných funkcí: ztrácí se iontový gradient na membráně, otevírají se iontové kanály a propouštějí Ca 2+ do buněk, jsou aktivovány početné systémy druhých poslů a některé signální dráhy jsou aktivovány nadměrně často. Mnohé z těchto změn působí na neurony velmi ničivě až fatálně, některé mají na přežití neuronů jen malý vliv a některé jsou i neuroprotektivní. V rámci celé kaskády dějů, které po ischemii vedou k neuronálnímu poškození, se zastavíme u následujících: vyčerpání energetických zásob selhání iontových pump depolarizace membrány a vznik akčních potenciálů vzrůst intracelulární koncentrace Ca 2+ aktivace Ca 2+ -dependentních enzymů acidóza vznik volných radikálů apoptóza Vyčerpání energetických zásob Za normálních podmínek užívá mozek kyslík a glukosu k produkci ATP v procesu oxidativní fosforylace a glykolýzy. Jak už jsme se zmínil, kompletní zastavení přívodu krve do mozku vede k vyčerpání kyslíku během cca 10 vteřin. Za nedostatku kyslík je jediným zdrojem ATP pro neurony anaerobní glykolýza, která je schopná dodat méně než 10% ATP pro neurony potřebného, a navíc vede k produkci kyseliny mléčné. Kvůli zastavenému přísunu živit musí neurony začít metabolizovat i své zásoby glukosy a glykogenu, které během ischemie vyčerpají za 2-3 minuty. Využívají nakonec i své zásoby fosfokreatinu, takže ischemie vede k celkové depleci ATP v řádu minut. Esnergetické potřeby neuronů jsou značné a tento nedostatek ATP tedy velmi rychle spouští kaskádu dalších dějů. Selhání iontových pump Jedním z nejvážnějších důsledků ztráty dostupného ATP je selhání na ATP závislých iontových pump. Zastavení jejich činnosti vede k disipaci membránového potenciálu. Víte, že hlavní pumpou, která udržuje nerovnoměrné koncentrace sodíku a draslíku na obou stranách membrány, je Na + -K + -ATPasa, které přenáší ionty na úkor ATP. Ačkoliv velké neurony dokáží udržet negativní membránový potenciál i nějakou dobu po zablokování Na + -K + - ATPasy, malé a vysoce větvené savčí neurony jsou k inhibici Na + -K + -ATPasy velmi citlivé, neboť poměr jejich povrchové plochy je vůči jejich objemu značný (větvení!). Proto se mnohé neurony savčího CNS depolarizují velmi záhy po vyčerpání zásob ATP. 2

3 Pokles či zastavení činnost Na + -K + -ATPasy má i jiné důsledky než přímou depolarizaci membrány. Mnohé iontové pumpy, včetně Na + -Ca 2+ přenašeče, jsou závislé na transmembránovém gradientu Na +. Pokud tento gradient klesá, klesá i jejich účinnost, což vede k dalšímu vychýlení od iontové rovnováhy na membráně. Navíc mnohé další neuronální pumpy (např. ATP-dependentní Ca 2+ -pumpy) přestávají při vyčerpání energetických zásob také fungovat. Depolarizace membrány a vznik akčních potenciálů Selhání Na + -K + -ATPasy vede k depolarizaci membrány a případně i ke vzniku akčních potenciálů. Se vzrůstem frekvence těchto akčních potenciálů dále roste i míra depolarizace membrány, více a více se snižují rozdíly v koncentracích iontů na obou stranách membrány a roste výlev neuropřenašečů ze zakončení neuronů. Pokud jde o neuropřenašeče excitační (glutamát), začnou se depolarizovat a generovat akční potenciály i neurony sousední, což rozšiřuje rozsah poškození. Neuronální změny během ischemie mohou být způsobeny i selháním neuropřenašečových transportních systémů, zejména těch pro glutamát. Glutamát je zpětně vychytáván na neuronech i gliích a tento proces je závislý na ATP. Pokud ATP není dostupné, klesá i aktivita glutamátových transportérů. Nefyziologicky vysoké koncentrace glutamátu v synaptické štěrbině mohou aktivovat glutamátové receptory po neúměrně dlouhou dobu. Vzrůst intracelulární koncentrace Ca 2+ Za normálních klidových podmínek je cytoplasmatická koncentrace vápníku v neuronu zhruba 100 nm, zatímco koncentrace extracelulární asi 1 mm. Tento rozdíl čtyřech řádů je velmi přísně udržován, jakkoliv jsou hnací síly pro vstup Ca 2+ do cytoplasmy velké. Hlavní podíl na něm mají ATP-dependentní vápníkové pumpy. Pokud se vyčerpají zásoby ATP a dojde ke snížení nebo zástavě činnosti vápníkových pump a transportérů, vápník vstupuje po svém koncentračním gradientu do buňky, není masivně odstraňován a membrána se depolarizuje. To následně vede k otevírání napěťově ovládaných vápníkových kanálů a dalšímu vstupu Ca 2+ do buňky. Glutamát uvolňovaný okolními depolarizovanými neurony také může navodit vtok vápníku NMDA receptory. A diagrammatic representation of Ca 2+ homeostasis in a stylized neuron. 1, Ca 2+ and Na + influx along with K + efflux in receptor-gated ionic channels, such as glutamate receptors. 2, Ca 2+ efflux via an ATP-requiring ionic pump. 3, Ca 2+ influx via voltage-gated Ca 2+ channels. 4, Ca 2+ efflux in exchange for Na + influx via the Na + /Ca 2+ exchanger. 5, additional ionic channels contributing to membrane repolarization and ionic homeostasis. 6, intracellular Ca 2+ buffering by Ca 2+ -binding proteins.7, Ca 2+ sequestration by mitochondria.8, Ca 2+ fluxes through the nuclear membrane with potential effects on nucleic acid transcription. 9, Ca 2+ sequestration (and release) by endoplasmic reticulum.adp, adenosine diphosphate. 3

4 Aktivace Ca 2+ -dependentních enzymů Značný vzrůst cytoplasmatické koncentrace vápníku v neuronech může navodit s ischemií spojenou buněčnou smrt. Průkaz tohoto fenoménu byl proveden i experimentálně. Pokud byl v in vitro pokusech na kulturách neuronů zablokován vstup vápníku do buněk inhibicí některých vápníkových kanálů, neurony bylo chráněny proti excitotoxickému poškození. Navíc, neurony exprimující AMPA receptory, které propouštějí Ca 2+, jsou náchylnější k toxickému působení kainátu (kainát je agonista glutamátových receptorů). Proč může vysoká cytoplasmatické koncentrace vápníku indukovat smrt buňky? Odpovědí je několik: vápník je významný druhý posel. Za fyziologických podmínek i malá změna v intracelulární koncentraci Ca 2+ naznačuje, že se stalo něco podstatného. Může signalizovat např. depolarizaci a aktivaci napěťově ovládaných vápníkových kanálů nebo aktivaci systémů druhých poslů, které vedly k uvolnění Ca 2+ z intracelulárních rezervoárů. Na zvýšenou hladinu vápníku v cytosolu může reagovat celá řada enzymů. Značnou roli v neuronálním poškození spojeném se vzrůstem cytoplasmatické koncentrace vápníku hrají vápníkem aktivované proteasy, zejména kalpain. Kalpain štěpí cytoskeletární proteiny spectrin a s mikrotubuly asociovaný protein 2 (microtubule-associated protein 2, MAP2). Destrukce těchto proteinů vede k vážnému poškození cytoskeletární architektury neuronu. Fosfolipasy, jako např. PLA 2, jsou také aktivovány vápníkem. PLA 2 atakuje membránové fosfolipidy a štěpí vazby mezi jejich polární hlavičkou a nepolárními konci. Pokud dojde k masivními štěpení fosfolipidů membrány, může se její integrita porušit změnou v počtu i zastoupení jednotlivých fosfolipidů. Vznikající volné mastné kyseliny, jako např. kyselina arachidonová, jsou dále metabolizovány cykloxygenasami a lipoxygenasami za vzniku četných biologicky aktivních produktů, jakými jsou např. prostaglandiny aj. Během těchto reakcí také vznikají vysoce reaktivní kyslíkové radikály ( O 2 ). Jiným enzymem, aktivovaným vazbou Ca 2+ na kalmodulinový komplex, synthasa oxidu dusnatého (NOS). NOS produkuje oxid dusnatý (NO) při přeměně argininu na citrulin. NO pak slouží jako messengerová molekula aktivující gualnynylcyklasua vedoucí k produkci cgmp. NO také přímo nitrosyluje proteiny, zejména ty, které obsahují Fe-S komplexy. Mnohé z těchto enzymů jsou zásadní pro správně probíhající metabolismus (mitochondriální NADH-ubiquitonoxidoreduktasa, NADH-sukcinátoxidoreduktasa). NO se také podílí na vzniku dalších volných radikálových molekul. Existují tři isoformy NO synthas: neuronální NOS (nnos), exprimovaná všemi neurony, a endoteliální NOS (enos) a inducibilni NOS (inos), které exprimují jen neurony některé. enos může sloužit jako faktor rozšiřující cévy: navozuje relaxaci hladké svaloviny okolo arteriol. Zvyšuje tedy průtok krve tkání. Role NO synthas v rámci mrtvice a její neuroprotekce je lehce rozporuplná. Myši deficientní na nnos vykazovaly menší rozsah infarktového poškození po experimentálně navozené mrtvici, zatímco myši deficientní pro enos daleko větší enos se podílí na reperfuzi ischemické oblasti a při jejím nedostatku je plocha nekrotické tkáně větší. Myši knock-outované pro i NOS vykazovaly podobně jako nnos-deficientní myši menší velikost poškozených ploch; absence inos zřejmě snižuje zánětlivou odpověď v poškozené oblasti. Acidóza Přerušení krevních dodávek do mozku vede ke vzrůstu parciální tlaku CO 2 v mozkové tkáni (ssnížené odstraňování CO 2 ) a ke vzrůstu koncentrace laktátu (díky anaerobní glykolýze). Oba tyto děje vedou k acidóze. Acidóza spojená s ischemií může být velice těžká, hodnoty ph v ischemické oblasti se často blíží 6.0. Acidóza ovlivňuje buněčné funkce mnoha způsoby: vznikají volné radikály, jsou inhibovány Na + -Ca 2+ výměníky, rozpadá se NAD nezbytný pro oxidativní fosforylaci nebo je inhibováno zpětné vychytávání neuropřenašečů. 4

5 Příspěvek acidózy k celkové úmrtnosti neuronů při ischemických stavech zatím nebyl dobře kvantifikován. Acidóza může míti některé neuroprotektivní efekty neurony vystavené velkým dávkám glutamátu jsou při fyziologickém ph výrazně poškozeny, zatímco při ph 6.6 se v experimentech poškození vyhnuly. Jde zřejmě o inhibici ph sensitivních NMDA receptorů. Při nízkém ph výrazně klesá tok Ca2+ těmito receptory a nedochází k tak masivní excitotoxické stimulaci ischemického neuronu. Vznik volných radikálů In vitro studie prokázaly, že excitotoxicita je spojena také se vznikem značného množství volných radikálů. Volné radikály jsou molekuly s volným elektronem. Tento nespárovaný elektron dělá danou molekulu nestabilní a vysoce reaktivní. Volné radikály mj. lipoperoxidují mastné kyseliny membrán, což způsobuje změny v jejich fluiditě a integritě. Oxidují sulfhydrylové (-SH) skupiny proteinů, které tím znefunkční. Způsobují střihy či zlomy v DNA, tedy přímé poškození genetického materiálu. Děje uvedené výše také přispívají ke vzniku a působení volných radikálů. Osmotický otok nebo nadměrná stimulace fosfolipas vede k uvolnění obsahu mitochondrií do cytoplasmy, a s ním i k uvolnění volných radikálů. Aktivace PLA 2 vede k produkci arachodinové kyseliny, která je dále metabolizována i za vzniku O 2. Aktivace NO synthas vede ke vzniku NO, který reaguje s kyslíkem nebo O 2 za vzniku peroxynitrátu (ONOO). Peroxynitrát je rozkládán za vzniku vysoce toxického hydroxylového radikálu ( OH). Vychytávání volných radikálů různými scavengerovými molekulami je účinné pouze při jejich velmi časném podání po nástupu mrtvice. Apoptóza Smrt neuronů po ischemii byla dlouho připisována výhradně procesu nekrózy. Ve finále neurony a jejich organely, které podstupují nekrotickou smrt, otékají a praskají, přičemž nekontrolovaně uvolňují svůj obsah do okolí. Tím mohou nejen toxicky poškozovat okolní buňky, ale také navodit zánětlivé procesy v dané oblasti. Naopak při programované buněčné smrti apoptóze dochází ke smršťování buňky, cytoplasma se stává densnější a organely se shlukují k sobě, dochází ke kondenzaci a hrudkování chromatinu jádra, fragmentaci DNA, vytváření povrchových puchýřků (tzv. blebs ) a následnému rozpadu buňky na tzv. apoptotická tělíska. Apoptotická tělíska jsou následně odstraňována hlavně gliemi. Apoptóza je tedy sled kroků, které buňka aktivně podniká, aby zabránila nekróze. Neurony podléhají apoptóze jen při mírném ischemickém poškození. Těžce poškozené neurony podléhají rychlé nekrotické smrti ještě před nástupem apoptózy. Pro apoptózu je typická změněná exprese a aktivita některých důležitých proteinů. Mění se hladiny regulačních pro- a antiapoptotických členů tzv. Bcl-2 rodiny, vzrůstá koncentrace propoptotického proteinu p53, což je jaderný supresorový protein. Apoptóza na rozdíl od nekrózy zahrnuje rovněž aktivaci specifických cysteinových proteas nazývaných kaspasy. Kaspasy jsou během postupující apoptózy aktivovány za svých inaktivních forem, prokaspas, a spouštějí další biochemické kaskády. Velmi důležitým krokem v celém procesu apoptózy je uvolnění cytochromu c z mitochondrií do cytoplasmy. To ve finále vede k aktivaci hlavního výkonného enzymu apoptózy kaspasy-3. Kaspasa-3 aktivuje další kaspasy a dochází k dokončení celého apoptotického scénáře. Experimentální zablokování procesu apoptózy vede ke vzniku menších postischemických infarktových ložisek. Ideální v prevenci rozvoje těchto ložisek by bylo využití inhibitorů kaspas. Zatím dostupné inhibitory jsou bohužel zejména malé peptidy, kter neprocházejí hematoencefalickou bariérou. 5

6 LÉČBA MRTVICE Navzdory tomu, že už docela dobře známe mechanismy, jakými vzniká ischemické poškození, naše možnosti postiktální léčby jsou stále poněkud omezené. Nejužívanější akutní přístupy jsou v podstatě zaměřeny na udržení funkce kardiovaskulárního systému, znovuobnovení krevního zásobení různými farmaky (aspirin, trombolytika) či mechanicky, a na zpomalení metabolismu hypotermií. Přístup k mrtvicím je také preventivní: incidence iktů byla výrazně snížena preventivními kontrolami hypertenze a hypercholesterolemie. V prevenci okluzivních příhod se také terapeuticky uplatňuje dlouhodobé užívání nízkých dávek látek, které inhibují krevní destičky (aspirin, ibuprofen), i když za cenu mírného zvýšení rizika hemoragického iktu. U postmenopauzálních žen byl také prkázán příznivý účinek podávání estrogenu. Prevence iktů je nesmírně důležitá i proto, že všechny současné terapie mrtvice bojují proti nelítostnému protivníkovi: času. Mezi tím, kdy se u pacienta projeví známky mrtvice, dostane se do nemocnice, je diagnostikován a začne účinná terapie, mohou uplynout až hodiny. Vážné neuronální / neurologické poškození přitom vzniká v řádu minut. Vlastní léčebné přístupy se dají rozdělit do několika oblastí: obnova krevního zásobení minimalizace vtoku Ca 2+ do buněk snižování poškození způsobeného volnými radikály podpora uzdravení neuronů Důležitá je také léčba periiktální oblasti. Tato tkáň obsahuje poškozené, ale nikoliv nezachránitelné neurony a glie, které se nacházejí mezi ischemií těžce postiženou (infarktovou) tkání a tkání, která byla adekvátně prokrvována. Buňky periiktální oblasti jsou velmi zranitelné, neboť i jim hrozí smrt díky tomu, že jsou vystaveny vysokým koncentracím excitotoxických neuropřenašečů, volných radikálů, vlnám depolarizace nebo zánětlivým procesům. Ale nyní se obraťme k jednotlivým terapeutickým aspektům. Obnova krevního zásobení Po okluzivní mrtvici může být průtok krve poškozenou oblastí obnoven buď mechanicky, nebo pomocí antikoagulačních a trombolytických farmak, která rozpustí krevní zátku a obnoví tok krve. Tyto látky musí být ale užívány velmi obezřetně z důvodu hrozících hemoragií, a před jejich nasazením je potřeba předem vyloučit mrtvici hemoragickou (MRI, CT). A) Trombolytika Klíčovým enzymem, který degraduje fibrin jakožto hlavní strukturní protein krevních sraženin, je plasmin. Mezi proteiny, které napomáhají konverzi proenzymu plasminogenu na plasmin, patří urokinasa, streptokinasa, prourokinasa a tkáňový aktivátor plasminogenu (tpa; v USA je tpa jediným povoleným trombolytikem.) Tkáňový aktivátor plasminogenu štěpí jednořetězcový plasminogen na dvě molekuly 6

7 plasminu. Je u lidí lokalizován na chromosomu 8, nicméně terapeuticky se využívá často tpa rekombinantní. Pak bývá označován jako alteplasa, reteplasa (produkován E. coli) nebo teneplasa (produkován linií ovariálních buněk čínských křečků). Pokud je podán do tří hodin od nástupu projevu mrtvice, výrazně u pacientů zlepšuje poruchy hybnosti. Mírně sice zvyšuje incidenci mozkového krvácení, nicméně úmrtnost ani po 3 měsících od podání oproti kontrolním jedincům nezvyšuje. Streptokinasa je protein produkovaný různými streptokoky, schopný vázat se na plasminogen. Účinkuje poněkud jiným způsobem než tpa štěpí hydrolyticky plasminogen na mezi Arg561a Val562 (http://en.wikipedia.org/wiki/streptokinase). Je podávána intravenózně, nikoliv však déle než 4 dny, neboť by jako bakteriální produkt mohla vyvolávat alergické reakce. Prourokinasa je jednořetězcový proenzym štěpený plazminem za vzniku urokinasy. K její aktivaci dochází poměrně pomalu v přítomnosti trombu. Její terapeutické využití není rozsáhlé. B) Antikoagulancia Heparin je vysoce sulfatovaný mukopolysacharid, molekula, která nese nejvíce záporného povrchového náboje z biologicky aktivních molekul. Nativní heparin je polymer o velikosti 3-30 kda, většina komerčně dostupných preparátů jsou hepariny o velikosti kda. Běžně se vykytuje v mastocytech a extracelulární matrix většiny tkání. Není vhodný pro perorální podávání a příliš ani pro intramuskulární (riziko hematomů); nejběžnějšíforma aplikace je i.v. nebo do podkoží. Nízkomolekulární deriváty jsou používány v prevenci hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie (obecně je heparin používán spíše v prevenci, neboť nerozrušuje už vzniklé krevní sraženiny). Vznik krevní zátky inhibuje tím, že zvyšuje aktivitu antitrombinu III. Antithrombin III je protein, který formuje během vzniku krevní sraženiny ekvimolární komplexy s různými proteasami faktorem Xa, trombinem aj. Heparin se na antithrombin III přímo váže a navodí takové konformační změny, které vedou ke zvýšené vazbě antitrombinu III na cílové molekuly. Vzhledem k negativním zbytkům heparinu je vznik ternárního komplexu heparin-antithrombin III-proteasa závislý na počtu sacharidových podjednotek v molekule heparinu. Pro reakci s trombinem jich je potřeba nejméně 18, na reakci s faktorem Xa jich stačí pět. Nepříjemným důsledkem déledobého podávání heparinu může být např. heparinem navozená trombocytopenie, kdy klesá díky degradaci imunitním systémem počet krevních destiček. Heparin je testován i v léčbě alergické rýmy, astmatu, artritidy nebo rejekčních reakcí na transplantáty. Aspirin irreverzibilně inhibuje cyklooxygenasu, která v krevních destičkách katalyzuje konverzi kyseliny arachidonové na prostaglandin H. Ten je pak tromboxan-a synthesou přeměněn na tromboxan A 2.Tromboxan A 2 je velmi důležitý intermediát koagulační kaskády, který stimuluje aktivaci dalších krevních destiček a zvyšuje agregaci stávajících, a to díky odkrývání glykoproteinového komplexu GP IIb/IIIa na membráně destiček. Působí tedy hlavně auto- a parakrinně, neboť má poločas degradace na inaktivní tromboxan B 2 asi 30 sekund. Při podávání pacientům léčených na iktálním lůžku ušetří ve srovnání s placebem cca 13 životů na 1000 pacientů. Warfarin je používán u pacientů, kteří neodpovídají na aspirin a jemu příbuzné sloučeniny. Je to derivát kumarinu (kumarin samotný je chemicky benzopyron), běžné rostlinné 7

8 sloučeniny. Jeho objev se datuje k 20. létům minulého století, kdy v severních částech Ameriky a Kanadě zjistili, že domácí zvířata po drobných veterinárních zákrocích vykrvácela k smrti, pokud se předtím napásla posečené komonice (Melilotus sp.). Z té byl nakonec vyizolován dikumarol za krvácení zodpovědný. Warfarin účinkuje jako antagonista vitamínu K. Vitamín K je kofaktorem enzymů aktivujících některé faktory koagulační kaskády, jako např. faktor II, VII, IX a X nebo proteinu C, S a Z. Zabraňuje redukci oxidovaného vitamínu K do jeho aktivní formy. Warfarin je jedna z nejsilnějších orálně podávaných antikoagulačních látek; bohužel má také značné vedlejší účinky. Často bývá koadministrován s heparinem. Antikoagulancia se obecně používají k prevenci přechodných ischemických atak, krátkých ischemií mozku bez přetrvávajícího neurologického deficitu. Symptomy těchto atak jsou podobné iktu, ale během minut až hodin vymizí. Minimalizace vtoku Ca 2+ do buněk Vzhledem k tomu, že vtok vápníku do glií a neuronů je kritickou událostí v rozvoji biochemických procesů vedoucích k destrukci mozkové tkáně, minimalizace jeho vtoku do buněk by mohla být v post-iktální terapii velmi slibná. V klinických pokusech nicméně tato cesta příliš efektivní není. Antagonisté NMDA receptorů mají sice výrazný protektivní účinek na tkáňových kulturách, který se ovšem neprojevil u lidských pacientů. Tito antagonisté navíc navozovali stavy podobné psychóze a disociaci. Ani blokátory napěťově ovládaných vápníkových kanálů (nimodipin, flunarizin) nevykázaly u pacientů s mrtvicí nějaké výrazné zlepšení. V pokusech neuspěly ani blokátory napěťově ovládaných sodíkových kanálů (phenytion), jinak velmi účinné v terapií křečí. Snižování poškození způsobeného volnými radikály K vychytávání volných radikálů se používají molekuly tzv. scavengerů. Scavengery jsou látky oxidované kyslíkovými radikály, které vyvazují a eliminují jejich destrukční působení na buňku. Non-glukokortikoidní steroid tirilazad inhibuje lipoperoxidaci a bylo prokázáno, že při podání do 10 minut od kompletní fokální ischemie výrazně redukuje infarktovou oblast. Jeho efekt ovšem nebyl prokázánu lidských pacientů při podání 4 h od nástupu mrtvice. Další scavenger ebselen vykázal v klinických testech mírné zmenšení oblasti zasažené infarktem při okluzi střední mozkové tepny ještě 6-12 hodin od nástupu iktu. Profylakticky bývají užívány jiné antioxidanty jako vitamín E. Podpora uzdravení neuronů Dalším z přístupů v postiktální terapii je napomoci poškozeným nervovým buňkám v opravách, nebo podpořit zdravé neurony v růst ev. dělení, aby mohly kompenzovat ztráty buněk způsobené mrtvicí. K tomuto cíli mohou vést dvě cesty. První je v podstatě nutritivní zajišťující, aby neurony měly dostatek molekul nutných pro svou opravu a růst. Druhá je signální zahrnuje zejména neurotrofické faktory instruující neurony k růstu. V rámci první strategie se uplatňuje např. podávání fosfolipidového prekursoru citicholinu, jehož mírný prospěšný efekt byl klinicky prokázán. V rámci neurotrofických faktorů byl testován např. růstový faktor fibroblastů (FGF). Na zvířecích modelech redukoval velikost infarktem postižené oblasti, pokud byl podán bezprostředně po fokální ischemii. Dlouhodobé vylepšení postižených motorických a/nebo kognitivních funkcí se bohužel dosahuje zejména rehabilitací, tedy kompenzačním remodelováním poškozených neuronálních okruhů. 8

9 KŘEČE A EPILEPSIE Křeče jsou záchvatovité poruchy mozkových funkcí, které obvykle vznikají důsledkem silné a obecně synchronizované aktivity skupin neuronů. Tato aktivita se může objevit v různých oblastech mozku a její somatické projevy se mění podle toho, která část mozku je zasažena. Termín křeč pak obecně postihuje projevy od cca třívteřinových výpadků vědomí pozorovatelných okolím až po těžké tonicko-klonické křeče typu epileptického grand malu. Udává se, že během života postihne záchvat křečí alespoň jednou jednoho člověka z dvaceti. Ve většině případů to bývá důsledkem specifické situace, např. poranění hlavy, vysokou horečkou nebo abstinenčním příznakem po vysazení drog či alkoholu. Asi jeden člověk z 200 může být označen za epileptika nebo osobu se zvýšenou náchylností ke křečím. (Epilepsie je skupina poruch mozku projevujících se opakovanými záchvaty paroxysmů různého charakteru.) Snižovat práh pro výskyt křečí mohou také chronické choroby, lokální mozkové poškození a podobně. Tak jako je mnoho typů křečí, tak je i mnoho typů epilepsií. Epileptičí pacienti mohou být např. děti, které trpí pětivteřinovými výpadky pozornosti a koncentrace ve školní hodině, stejně jako mentálně retardovaní kvadruplegici, kteří musí nosit ochranné helmy, protože nekontrolovatelně padají. Stejně tak efektivita léčby velice kolísá. Vznik křečí Při normálním bdělém stavu bez alterace vědomí se na EEG záznamu objevuje několik máslo typů vln a žádné výrazné posuvy v polaritě záznamu (vpravo). Takový záznam neznamená, že mozek je potichu ; spíš indikuje, že aktivita jednotlivých neuronálních popluací je asynchronní. Abychom udrželi vyrovnaný tělesný postoj, rovnováhu a mohli ovládat jemnou motoriku, musí být např. některé neurony motorického kortexu aktivní a jiné hyperpolarizované. Při nástupu záchvatu křečí se EEG záznam mění. Začínají se objevovat mnohdy dramatické posuvy polarity směrem nahoru i dolů, naznačující, že velké skupiny neuronů začaly generovat akční potenciály a repolarizovat se synchronně. Typ tohoto synchronního chování neuronů může být spojen s různými abnormitami motorickými, senzorickými nebo poruchami vědomí. Velmi typickým EEG projevem křečí spojených se ztrátou vědomí je tzv. 3Hz hrot-vlna aktivita, která se může objevovat v rozsahu celého kortexu (vlevo). Vznik křečové aktivity, tedy synchronní generování akčních potenciálů omezenou skupinou neuronů, podmiňuje více faktorů. Pomocí MRI či jiných zobrazovacích technik bývají detekovatelná ložiska křečí. Ta bývají nezřídka spojena se skupinami degenrujících neuronů nebo s mozkovým nádorem. Nástup křečové aktivity může být podmíněn i celkovým snížením obsahu inhibičních neuropřenašečů v mozkové tkáni. U vnímavých jedinců může způsobit křeče i hyperventilace (zvýšení pco 2 ) nebo světelné záblesky. Tendence neuronů generovat synchronně akční potenciály souvísí i s mírou jejich vzájemného propojení. Neurony v jednom regionu mozku mívají bohatá reciproká propojení, stejně tak s neurony 9

10 v jiných oblastech mozkového parenchymu. Např. glutamátergní neurony thalamu projikují do glutamtátergních kortikálních neuronů, které dále inervují jiné talamické neurony. Pokud pak vzniknou vlny synchronní aktivity, mohou se v podstatě samoudržovacím mechanismem přesouvat z jednoho mozkového regionu do druhého. Klasifikace křečí Velmi obecně mohou být křeče děleny na parciální, dříve fokální (částečné) a generalizované. Fokální křeče jsou charakterizovány klinicky i podle EEG záznamu iniciální aktivitou neuronů v poměrně malé, ohraničené oblasti mozku, zatímco vzniku křečí generalizovaných se účastní obě hemisféry a dochází při nich k rozsáhlé aktivaci různých skupin neuronů. Tato obecná klasifikace v sobě ukrývá desítky typů křečí s typickými klinickými projevy a zapojením charakteristickým mozkových oblastí. Existují i křeče multifokální nebo způsobené synchronní aktivitou jen jedné hemisféry a pod. Křeče se co do projevu dělí na tonické (extense a ztuhnutí končetin/y ev. celého těla), klonické /záškuby, třas apo.) nebo tonicko-klonické. Mezi částečné/fokální křeče paří např. i křeče afázické/fonatorní, které se vyznačují náhlou neschopností mluvit, psát nebo číst. Jejich ložiska leží často v temporálním, přední části frontálního nebo zadní části parietálního laloku. V somatosensorickém laloku se nacházejí ložiska způsobující somatosensorické křeče, projevující se jako vjemy horka, chladu, píchání špendlíky a pod. Ve frontálním laloku nebo precentrálním gyru se nachází ložiska adversivních křečí, které se manifestují náhlými pohyby očí nebo a hlavy na opačnou stranu od hemisférové lokalizace ložiska. Fokální motorické křeče vycházejí z ložisek poblíž motorického kortexu a vedou k stahům kontralaterálních svalů. Vnějšími projevy pak může být mírný třas až těžké záškuby. Těžkou formou fokálních křečí jsou komplexní parciální křeče, které jsou spojeny se ztrátou vědomí a širokou symptomatologií. Pacienti mívají poruchy motoriky, ale i vyšších funkcí halucinace zraková i sluchové, pocity deja vu, poruchy paměti, vykazují automatizované žvýkací pohyby a pod. Původ generalizovaných křečí není zcela objasněn. Nejsou spojeny z žádným ohraničeným ložiskem, takže jsou na EEG odlišitelné od křečí parciálních, které se také mohou celotělově šířit. Mnoho generalizovaných křečí je spojeno s vývojovými poruchami. Tonické generalizované křeče jsou nejčastější u dětí s Lennoxův-Gaustatův syndromem. Ten se obvykle manifestuje mezi 1-10 rokem života (nejčastěji mezi 3-5) a bývá spojen s malformitami mozku, hypoxickoischemickým poškozením mozku, encefalitidami a meningitidami. Mezi jeho projevy patří např. poruchy kognitivních funkcí a různé typy křečí, včetně kompletně atonických atak. Typickým EEG projevem jsou už zmiňované úseky 2.5-3Hz útvarů hrotvlna, které mají zřejmě původ ve vápníkových proudech tekoucích kanály T-typu v retikulárních neuronech thalamu. Tento 3 Hz vzorec hrot-vlna je v EEG záznamu typický 10

11 pro tzv. petit mal absence. Křeče realizované formou absencí jsou charakterizovány krátkými ztrátami vědomí s tonickými i klonickými projevy (u některých pacientů). Popsány byly už roku 1705 francouzským lékařem Poupardem. 3 Hz EEG vzorec hrot-vlna je pravděpodobně spojen s oscilací mezi excitací (hrot) a inhibicí (vlna) vzájemně propojených neuronů thalamokortikální sítě. Thalamické neurony fungují v zásadě ve dvou aktivitních stavech: v oscilačním a tonickém. Během bdělé pozornosti je vzorec jejich aktivity desynchronizovaný a reprezentuje přenos informace ze senzorických neuronů do kortexu. Pokud začnou thalamokortikální neurony signalizovat synchronizovaně, v oscilačním aktivitním módu, zvedá se práh pro vznik a akčních potenciálů v neuronech thalamu a přenos signálů do kortexu je redukován. Vznikají poruchy vědomí. Mezí další formy generalizovaných křečí patří křeče atonické, projevující se náhlou ztrátou svalového tonu trvající několik sekund a nespojenou se ztrátou vědomí. Někdy jim předchází křeče myoklonické, což jsou rychlé mimovolní svalové kontrakce, zpravidla realizované jedním či málo záškuby (oproti repetitivním svalovým křečím nebo křečím klonickým). Známou formou generalizovaných křečí jsou tonicko-klonické křeče označované jako grand mal. Grand mal je spojen s hlubokým komatem a následnou tonickou (ruce v semiflexi, nohy v extenzi) a klonickou (křeče celého těla s přechodnými relaxacemi) fází. Na EEG je v tonické fázi patrná rychlá hrotová aktivita se salvami akčních potenciálů prokládaných pomalými vlnami klonických fází. Mezinárodní klasifikace křečí pochází z roku 1981 (s revizí z roku 1997, ale ta není obecně akceptovaná) a je následující: I Partial seizures (Older term: focal seizures) A Simple partial seizures - consciousness is not impaired 1 With motor signs 2 With sensory symptoms 3 With autonomic symptoms or signs 4 With psychic symptoms B Complex partial seizures - consciousness is impaired (Older terms: temporal lobe or psychomotor seizures) 1 Simple partial onset, followed by impairment of consciousness 2 With impairment of consciousness at onset C Partial seizures evolving to secondarily generalized seizures 1 Simple partial seizures evolving to generalized seizures 2 Complex partial seizures evolving to generalized seizures 3 Simple partial seizures evolving to complex partial seizures evolving to generalized seizures II Generalized seizures A Absence seizures (Older term: petit mal) 1 Typical absence seizures 11

12 2 Atypical absence seizures B Myoclonic seizures C Clonic seizures D Tonic seizures E Tonic clonic seizures (Older term: grand mal) F Atonic seizures III Unclassified epileptic seizures Čím je dáno, že thalamokortikální neurony fungují v tonickém nebo oscilačním aktivitním modu? Zdá se, že to závisí na aktivitě tzv. neuronů retikulárního jádra thalamu (nucleus reticularis thalami, NRT). GABAergní neurony NRT jsou hustě propojeny jeden s druhým a projikují také k téměř všem thalamickým neuronům. Dostávají také boční vstupy (excitační glutamátergní) z kolaterál thalamokortikálních i kortikothalamických axonů. Během období bdělosti je jejich aktivita tonická, v podobě signalizace jednotlivými akčními potenciály, zatímco během synchronizované EEG aktivity generují salvy akčních potenciálů. Za tento oscilační vzorec aktivity (salvy APs) jsou nejspíše odpovědné napěťově ovládané vápníkové kanály T-typu. Tyto kanály jsou schopné vést dovnitř tekoucí vápníkový proud a navodit akční potenciál jen tehdy, pokud byly předtím hyperpolarizovány. Až poté reagují na depolarizaci ke své prahové hodnotě, která je asi 50 mv. Nezbytná hyperpolarizace je navozena přes GABA B receptory zprostředkující odpověď na proudy generované sousedními NRT neurony. Následná malá depolarizace pak vede k aktivaci napěťově ovládaných vápníkových kanálů T-typu, vtoku vápníku do buňky, depolarizaci a akčnímu potenciálu. Aktivovaný NRT neuron uvolňuje GABA na přilehlé NRT, thalamické a kortikální neurony. Přilehlé NRT neurony jsou přes své GABA B Rs hyperpolarizovány a inaktivovány, může následovat další depolarizace napěťově ovládaných vápníkových kanálů T-typu a celý cyklus se může opakovat. Tento model vysvětluje vznik oscilačního chování thalamických neuronů, ale o tom, jaké okolnosti navodí změnu aktivity ze signalizace jednotlivými APs k oscilačnímu modu, příliš nevíme. Petit mal absence jsou často navozeny hyperventilací; snížení krevního ph tedy asi také navodí určité změny NRT neuronů, které vedou k preferenci oscilačního chování. Ataky absenčních křečí se ovšem objevují bez jakéhokoliv zjevného spouštěče. Popsaný mechanismus vzniku oscilačního chování thalamických neuronů elegantně vysvětluje účinek některých antiepileptik. Ethosuximid se ve vhodných dávkách používá v terapii petit malu; blokuje napěťově ovládané vápníkové kanály T-typu na NRT neuronech. Tento typ křečí je jeden z mála, které negativně reagují na terapii GABA agonisty, Látky posilující GABAergní přenos (vigabatrin aj.) mohou zesilovat náchylnost NRT neuronů k přepnutí se do oscilační vzruchové aktivity. Původ epilepsie Co způsobuje sklony k epileptickým křečím? Příčin je značné množství. Mnohé knock-outované myši jsou náchylné je spontánním křečím, různé formy lidských epilepsií mají genetický základ spojený s mutacemi různých genů, a jak už bylo zmíněno, epilepsie se často objevuje po mozkovém poranění nebo infekci. Neurony jsou velmi silně a často recipročně propojeny. Teoreticky se každá excitační aktivita může šířit a posilovat přes celým mozek. U zdravých jedinců je její propagace 12

13 zastavena inhibičními okruhy, ať už jde o šíření časové či prostorové. Obecně, každý stav, při kterém je porušena křehká rovnováha mezi excitační a inhibiční signalizací, může vyústit v křeče/epilepsii. Genetické vlivy Více než 20 různých myších knock-outů vykazuje spontánní křeče. Podobně se chovají i některé kmeny, pro které je typická nadměrná exprese některých proteinů (GAP, PLP). Spontánní křeče vykazují např. myší knock-outované pro některé iontové kanály (opožděně usměrňující K + kanál označovaný jako mkv1.1), pro neuropřenašečové receptory (Glu R2, 5-HT 2C ), pro enzymy (Ca 2+ /kalmodulinkinasa II) nebo pro transkripční faktory. Jejich stručný přehled je v tabulce. Toto množství a variabilita genových produktů, porucha jejichž exprese se může projevit křečemi, asi nepřekvapí. Iontové kanály a neuropřenašečové receptory ovlivňují excitabilitu membrány neuronu přímo. enzymy, které receptory a iontové kanály modifikují, ovlivňují excitabilitu neuronů dalšími způsoby. Proteiny vážící se na DNA mění zastoupení proteinů exprimovaných neurony a mohou se účastnit epileptogenese i komplexněji např. mohou ovlivňovat celkově vývojové procesy za vzniku abnormálních neuronálních obvodů. Myši mutantní pro GluR2 jsou zajímavým příkladem, kdy mutace proteinu receptoru pro neuropřenašeč způsobuje epilepsii. Postnatálně jsou GluR2 mutantní myši bez křečí, nicméně od počátku třetího týdne života se u nich začnou projevovat spontánní křeče. Kolem 20. dne obvykle umírají. Pokud si vzpomenete, exprese GluR2 podtypu glutamátergního receptoru způsobuje nepropustnost AMPA receptoru pro vápník. Tato inhibice je navozena postranskripční úpravou GluR2 mrna. mrna GluR2 exprimovaných v časných vývojových fázích ještě není editovaná a nesnižuje tedy propustnost AMPA Rs pro Ca 2+, zatímco později editovaná GluR2 mrna už ano. Tento typ křečí ovšem může být spojen i s expresí abnormálních AMPA receptorů se zvýšenou vodivostí pro vápník, což vede ke zvýšené excitabilitě postižených neuronálních okruhů. Vápníková propustnost takto alterovaných AMPA receptorů mlže při excitaci navíc dále růst sebeposilujícím způsobem, takže postižené neurony jsou vystaveny většíma větším vtokům Ca 2+. Z Noebels JL. Neuron 16:241,

14 I mnohé formy lidských epilepsií mají genetický podklad, i když jejich dědičnost je ojediněle mendelovská, jednoduchá a přímá. Mnohé lidské epileptické syndromy byly spojeny s konkrétními chromosomy a v některých případech se dokonce podařilo identifikovat gen/y. Tyto typy epilepsií máte shrnuty v následující tabulce: Z Berkovic SF, Scheffer IE, Curr Opin Neurol , 1999 Všechny známé epilepsii způsobující mutace u lidí postihují iontové kanály nebo receptory, zpravidla ve smyslu jejich následného deficitu. Ten pak přímo ovlivňuje vzrušivost neuronální membrány. Epileptogenese a neuronální smrt, neurogenese a růst neuronů Kromě genetických vlivů, infekcí a pod. může epileptické křeče navodit i poranění hlavy, kraniotrauma. Velmi typické jsou například křeče po nárazu hlavy. Poranění způsobující křeče je obvykle ostře anatomicky ohraničeno a experimentálně bylo studováno zejména v oblasti hippokampu. U zvířat poranění vedoucí k epileptickým křečím doprovází v oblasti hippokampu ztráta inhibičních inerneuronů hillus dentatus, stejně jako vzrůst počtu tzv. mechových vláken (excitační axony) v dentálním gyru. Tato ztráta buněk hillu a šíření mechových vláken je spojen i s lidskou epilepsií spánkového laloku. Ztráta inhibičních neuronů dentálního hillu samozřejmě vede k poruše excitačněinhibiční rovnováhy. Proč ale umírají inhibiční neurony v daleko větším počtu než ty excitační? Jaké mechanismy zvyšují počet mechových vláken? Mechová vlákna se mohou šířit z již existujících granulárních buněk gyrus dentatus, nebo z buněk nově vzniklých. Jakkoliv je produkce granulárních buněk gyrus dentatus dospělosti mírná, po úrazu hlavy se zvyšuje. Výsledný efekt zvýšení počtu mechových vláken není zcela popsán. Ke vzniku epileptických projevů nejspíše mechová vlákna přispívají zvyšováním excitačních vtupů do hippokampálních neuronálních okruhů. Mechová vlákna nicméně mohou vytvářet selektivně synapse se zbylými inhibičními neurony hillu, zřejmě ve snaze zvýšit celkový inhibiční tonus až k předchozí normální úrovni. Proliferaci mechových vláken lze ovlivnit farmakologicky i molekulárně. Antagonista NMDA receptorů MK-801 zpomaluje šíření mechových vláken a nástup epileptických 14

15 projevů. Podobný efekt má i eliminace genu pro transkripční faktor c-fos. Růst mechových vláken ovlivňují i neurotrofické faktory, zejména BDNF. LÉČBA EPILEPSIE Navzdory tomu, jak se vyvíjejí naše poznatky o etiologii křečí, vývoj nových a efektivních antiepileptik je stále poněkud limitován. Většina epileptiků je léčena antikonvulsanty, která se používají již mnoho let. Téměř všechny antikonvulsanty účinkují přímo na úrovni membrány neurony, kde ovlivňují její vzrušivost buď alterací propustností iontových kanálů pro určité ionty, nebo ovlivňují dostupnost aminokyselinových neuropřenašečů. Klíčem k prevenci křečí je interference těchto farmak s rychlou, synchronizovanou signalizací neuronů. Ideální antikonvulsant by měl blokovat synchronizované výboje objevující se během epizody křečí, a zároveň neovlivňovat ostatní funkce neuronu. Většina antikonvulsant/antiepileptik může být zařazena podle mechanismu svého účinku do některé z následujících obecných skupin: látky ovlivňující Na + kanály stabilizují inaktivní stav Na + kanálů a tím snižují schopnost neuronu generovat salvy akčních potenciálů; látky ovlivňující GABAergní přenos zvyšují dostupnost GABA nebo zesilují efekt GABA na jejích receptorech; látky ovlivňující Ca 2+ kanály a to inhibičně, nejlépe kanály T-typu. Většina antiepileptik působí aspoň jedním z těchto mechanismů, nicméně mnohá antepileptika ovlivňují i další složky nervového přenosu. Např. některé antikonvulsanty redukují glutamátergní přenos, ať už změnou metabolismu glutamátu nebo přímou blokací glutamátových receptorů. Látky zesilující inaktivaci Na + kanálů působí jako antikonvulsanty zejména na neuronech rychle generujících oscilační salvy akčních potenciálů. Váží se na sodíkové kanály v jejich inaktivovaném stavu a stabilizují je v něm. mezi tyto látky patří phenytoin, carbamazepin, oxcarbazepin, lamotrigin, topirimát a nebo felbamát. Další látkou blokující Na + kanály je valproát (sodný), jehož účinky jsou ovšem slabší než třeba účinky phenytoinu či carbamzepinu. Působí i na jiné cílové molekuly než jsou sodíkové kanály. Blokuje i vápníkové kanály a je schopen zvýšit hladinu inhibiční aminokyseliny GABA. Valproát, resp. kyselina valproová je také např. spolu s carbazepinem používán k léčbě bipolárních poruch. Mechanismus, jakým pacientům pomáhají např. stabilizovat náladu, je zatím nekompletně objasněn. Ví se, že kyselina valproová rovněž inhibuje deacetylasu histonů. Látky zesilující inhibiční vliv GABAergních neuronů obvykle působí cestou zvyšování chloridové vodivosti. Patří mezi ně např. benzodiazepiny a barbituráty, které se váží na různá místa GABA A receptoru. Tento typ farmak, jakým je např. fenobarbital, se už dnes k léčbě epilepsie nepoužívá tak frekventovaně jako v minulosti, neboť mezi jeho vedlejší efekty kromě sedativního vlivu patřila i zvýšená únava, zapomnětlivost či stavy zmatenosti. Při opakovaném podávání benzodiazepinů navíc dochází k jejich rychlé toleranci. Jiným typem antikonvulsativa působícího v rámci GABAergního přenosu je vigabatrin. je to syntetický strukturní analog GABA, inhibující GABA transaminasu. Zvyšuje tedy dostupnost GABA na synapsi. Tiagabin je inhibitor GABA transportéru. Zabraňuje vychytávání GABA ze synaptické štěrbiny a prodlužuje čas, po který v ní zůstává. V hippokampálních CA1 15

16 neuronech prodlužuje dobu trvání inhibičních proudů. Je také používán v léčbě panických poruch. Gabapentin je analog GABA, který zvyšuje její koncentrace v mozkomíšním moku pravděpodobně tím, že stimuluje její uvolňování z non-vesikulárních zásob. Nebylo prokázáno, že by se vázal na GABA receptory nebo ovlivňoval zpětné vychytávání GABA ze synaptické štěrbiny. Může ovšem také stimulovat syntézu GABA. Široce je využíván v terapii bolesti, zejména neuropatické.tady se váže na N-typ napěťově ovládaného vápníkového kanálu. Mezi látky ovlivňující Ca 2+ kanály patří např. ethosuximid, užívaný zejména u dětí k léčbě absencí. Často je kombinován s kyselinou valproovou. Snižuje vápníkové proudy v neuronech thalamu tím, že zvyšuje práh pro otevření napěťově ovládaných kanálů T-typu. Co si pamatovat z dnešní přednášky: definice a typy mrtvice základní mechanismy excitotoxicity léčba mrtvice (zejména na poli krevního zásobení tkáně) některé typy křečí EEG podklad křečové aktivity typy farmak používaných jako antiepileptika či antikovulsanty 16

Struktura a funkce biomakromolekul

Struktura a funkce biomakromolekul Struktura a funkce biomakromolekul KBC/BPOL 10. Struktury signálních komplexů Ivo Frébort Typy hormonů Steroidní hormony deriváty cholesterolu, regulují metabolismus, osmotickou rovnováhu, sexuální funkce

Více

Vrozené trombofilní stavy

Vrozené trombofilní stavy Vrozené trombofilní stavy MUDr. Dagmar Riegrová, CSc. Název projektu: Tvorba a ověření e-learningového prostředí pro integraci výuky preklinických a klinických předmětů na Lékařské fakultě a Fakultě zdravotnických

Více

Cévní mozková příhoda. Petr Včelák

Cévní mozková příhoda. Petr Včelák Cévní mozková příhoda Petr Včelák 12. 2. 2015 Obsah 1 Cévní mozková příhoda... 1 1.1 Příčiny mrtvice... 1 1.2 Projevy CMP... 1 1.3 Případy mrtvice... 1 1.3.1 Česko... 1 1.4 Diagnóza a léčba... 2 1.5 Test

Více

Bp1252 Biochemie. #11 Biochemie svalů

Bp1252 Biochemie. #11 Biochemie svalů Bp1252 Biochemie #11 Biochemie svalů Úvod Charakteristickou funkční vlastností svalu je schopnost kontrakce a relaxace Kontrakce následuje po excitaci vzrušivé buněčné membrány je přímou přeměnou chemické

Více

Novorozenecké k ř e č e J. Janota

Novorozenecké k ř e č e J. Janota Novorozenecké křeče J. Janota Definice Křeče jsou definovány klinicky jako paroxysmální (záchvatovitá) alterace neurologických funkcí (chování, motoriky, autonomních funkcí a kombinace). Incidence Výskyt

Více

Ischemická cévní mozková příhoda a poruchy endotelu

Ischemická cévní mozková příhoda a poruchy endotelu Ischemická cévní mozková příhoda a poruchy endotelu Krčová V., Vlachová I.*, Slavík L., Hluší A., Novák P., Bártková A.*, Hemato-onkologická onkologická klinika FN Olomouc * Neurologická klinika FN Olomouc

Více

Energetický metabolizmus buňky

Energetický metabolizmus buňky Energetický metabolizmus buňky Buňky vyžadují neustálý přísun energie pro tvorbu a udržování biologického pořádku (život). Tato energie pochází z energie chemických vazeb v molekulách potravy (energie

Více

Elektroencefalografie

Elektroencefalografie Elektroencefalografie EEG vzniká součinností neuronů thalamu a kortexu thalamus - funkce generátoru rytmů hlavní zdroj EEG - elektrická aktivita synaptodendritických membrán v povrchních vrstvách kortexu

Více

Sůl kyseliny mléčné - konečný produkt anaerobního metabolismu

Sůl kyseliny mléčné - konečný produkt anaerobního metabolismu Biochemické vyšetření ve sportu Laktát Sůl kyseliny mléčné - konečný produkt anaerobního metabolismu V klidu 0,8 mmol/l (0,5-1,5 mmol/l) Tvorba laktátu = přetížení aerobního způsobu zisku energie a přestup

Více

Membránový potenciál, zpracování a přenos signálu v excitabilních buňkách

Membránový potenciál, zpracování a přenos signálu v excitabilních buňkách Membránový potenciál, zpracování a přenos signálu v excitabilních buňkách Difuze Vyrovnávání koncentrací látek na základě náhodného pohybu Osmóza (difuze rozpouštědla) Dva roztoky o rúzné koncentraci oddělené

Více

1. Co je mozková příhoda (iktus, mrtvice, stroke)?

1. Co je mozková příhoda (iktus, mrtvice, stroke)? 1. Co je mozková příhoda (iktus, mrtvice, stroke)? 2. Epidemiologie 3. Jak se mozková příhoda projevuje? 4. Co dělat při podezření na mozkovou mrtvici? 5. Jak CMP diagnostikujeme? 6. Léčba 7. Následky

Více

Civilizační choroby. Jaroslav Havlín

Civilizační choroby. Jaroslav Havlín Civilizační choroby Jaroslav Havlín Civilizační choroby Vlastnosti Nejčastější civilizační choroby Příčiny vzniku Statistiky 2 Vlastnosti Pravděpodobně způsobené moderním životním stylem (lifestyle diseases).

Více

Toxikologie PřF UK, ZS 2016/ Toxikodynamika I.

Toxikologie PřF UK, ZS 2016/ Toxikodynamika I. Toxikodynamika toxikodynamika (řec. δίνευω = pohánět, točit) interakce xenobiotika s cílovým místem (buňkou, receptorem) biologická odpověď jak xenobiotikum působí na organismus toxický účinek nespecifický

Více

20.12.2011. Antiepileptika. Generalizované. Parciální. 14. května 2009. např. grand mal ztráta vědomí absence tonicko-klonické křeče

20.12.2011. Antiepileptika. Generalizované. Parciální. 14. května 2009. např. grand mal ztráta vědomí absence tonicko-klonické křeče Ústav farmakologie 14. května 2009 Epilepsie Generalizované např. grand mal ztráta vědomí absence tonicko-klonické křeče Parciální Jacksonská epilepsie komplexní parciální záchvaty Epilepsie inhibice GABA

Více

běh zpomalit stárnutí? Dokáže pravidelný ZDRAVÍ

běh zpomalit stárnutí? Dokáže pravidelný ZDRAVÍ Dokáže pravidelný běh zpomalit stárnutí? SPORTEM KU ZDRAVÍ, NEBO TRVALÉ INVALIDITĚ? MÁ SE ČLOVĚK ZAČÍT HÝBAT, KDYŽ PŮL ŽIVOTA PROSEDĚL ČI DOKONCE PROLEŽEL NA GAUČI? DOKÁŽE PRAVIDELNÝ POHYB ZPOMALIT PROCES

Více

Farmakologie. -věda o lécích používaných v medicíně -studium účinku látek na fyziologické procesy -biochemie s jasným cílem

Farmakologie. -věda o lécích používaných v medicíně -studium účinku látek na fyziologické procesy -biochemie s jasným cílem Farmakologie -věda o lécích používaných v medicíně -studium účinku látek na fyziologické procesy -biochemie s jasným cílem Léky co v organismu ovlivňují? Většina léků působí přes vazbu na proteiny u nichž

Více

Problematika edému u intracerebrálních hemoragií

Problematika edému u intracerebrálních hemoragií Problematika edému u intracerebrálních hemoragií Vítková E., Krajíčková D. Komplexní cerebrovaskulární centrum Neurologická klinika LF UK a FN Hradec Králové Epidemiologie ICH Ø 15% všech CMP Ø 30% u asiatů

Více

Nervová soustává č love ká, neuron r es ení

Nervová soustává č love ká, neuron r es ení Nervová soustává č love ká, neuron r es ení Pracovní list Olga Gardašová VY_32_INOVACE_Bi3r0110 Nervová soustava člověka je pravděpodobně nejsložitěji organizovaná hmota na Zemi. 1 cm 2 obsahuje 50 miliónů

Více

5. Příjem, asimilace a fyziologické dopady anorganického dusíku. 5. Příjem, asimilace a fyziologické dopady anorganického dusíku

5. Příjem, asimilace a fyziologické dopady anorganického dusíku. 5. Příjem, asimilace a fyziologické dopady anorganického dusíku 5. Příjem, asimilace a fyziologické dopady anorganického dusíku Zdroje dusíku dostupné v půdě: Amonné ionty + Dusičnany = největší zdroj dusíku v půdě Organický dusík (aminokyseliny, aminy, ureidy) zpracování

Více

Spasticita jako projev maladaptivní plasticity CNS po ischemické cévní mozkové příhodě a její ovlivnění botulotoxinem. MUDr.

Spasticita jako projev maladaptivní plasticity CNS po ischemické cévní mozkové příhodě a její ovlivnění botulotoxinem. MUDr. Spasticita jako projev maladaptivní plasticity CNS po ischemické cévní mozkové příhodě a její ovlivnění botulotoxinem MUDr. Tomáš Veverka Neurologická klinika Lékařské fakulty Univerzity Palackého a Fakultní

Více

NERO. ZPOŤ SE! MÁKNI! DOBIJ SE!

NERO. ZPOŤ SE! MÁKNI! DOBIJ SE! Pot je dobrý. Pot je společníkem dříčů, pro které není první krůpěj důvodem přestat, ale důkazem, že jsme ze sebe něco vydali a blahodárným povzbuzením. Povzbuzením, jenž se stalo tělesnou rozkoší, která

Více

Co nás učí nádory? Prof. RNDr. Jana Šmardová, CSc. Ústav patologie FN Brno Přírodovědecká a Lékařská fakulta MU Brno

Co nás učí nádory? Prof. RNDr. Jana Šmardová, CSc. Ústav patologie FN Brno Přírodovědecká a Lékařská fakulta MU Brno Co nás učí nádory? Prof. RNDr. Jana Šmardová, CSc. Ústav patologie FN Brno Přírodovědecká a Lékařská fakulta MU Brno Brno, 17.5.2011 Izidor (Easy Door) Osnova přednášky 1. Proč nás rakovina tolik zajímá?

Více

Fyziologický vývoj mozku v dětském věku

Fyziologický vývoj mozku v dětském věku Fyziologický vývoj mozku v dětském věku MUDr. Zuzana Ludvíková Konference Mensa ČR 19.11.2014 Lidský mozek Obsahuje přes 1000 miliard nervových buněk Pokud pracuje naplno odčerpávají neurony 20% z celkové

Více

Mgr. Šárka Vopěnková Gymnázium, SOŠ a VOŠ Ledeč nad Sázavou VY_32_INOVACE_02_3_07_BI2 TĚLESNÁ TEPLOTA

Mgr. Šárka Vopěnková Gymnázium, SOŠ a VOŠ Ledeč nad Sázavou VY_32_INOVACE_02_3_07_BI2 TĚLESNÁ TEPLOTA Mgr. Šárka Vopěnková Gymnázium, SOŠ a VOŠ Ledeč nad Sázavou VY_32_INOVACE_02_3_07_BI2 TĚLESNÁ TEPLOTA TĚLESNÁ TEPLOTA člověk (stejně jako ptáci a ostatní savci) je živočich teplokrevný= endotermní, homoiotermní:

Více

HEMOFILIE - DIAGNOSTIKA A LÉČBA V SOUČASNOSTI

HEMOFILIE - DIAGNOSTIKA A LÉČBA V SOUČASNOSTI HEMOFILIE - DIAGNOSTIKA A LÉČBA V SOUČASNOSTI Patofyziologie hemofilie Deficit koagulačního faktoru VIII (hemofilie A) nebo IX (hemofilie B), jeho dysfunkce nebo přítomnost jeho inhibitorů vede k poruše

Více

Moderní odborníci na výživu věří, že plody jujuby jsou bohaté na vitamíny a mají vysokou nutriční a medicínskou hodnotu.

Moderní odborníci na výživu věří, že plody jujuby jsou bohaté na vitamíny a mají vysokou nutriční a medicínskou hodnotu. Datlový sirup TIENS Datlový sirup Čínští lékaři věří, že Jujuba Udržuje lidi fit Doplňuje energii Posiluje játra, slezinu a žaludek Vyživuje krev Zklidňuje nervy Moderní odborníci na výživu věří, že plody

Více

Rozdělení svalových tkání: kosterní svalovina (příčně pruhované svaly) hladká svalovina srdeční svalovina (myokard)

Rozdělení svalových tkání: kosterní svalovina (příčně pruhované svaly) hladká svalovina srdeční svalovina (myokard) Fyziologie svalstva Svalstvo patří ke vzrušivým tkáním schopnost kontrakce a relaxace veškerá aktivní tenze a aktivní pohyb (cirkulace krve, transport tráveniny, řeč, mimika, lidská práce) 40% tělesné

Více

Inovace profesní přípravy budoucích učitelů chemie

Inovace profesní přípravy budoucích učitelů chemie Inovace profesní přípravy budoucích učitelů chemie I n v e s t i c e d o r o z v o j e v z d ě l á v á n í CZ.1.07/2.2.00/15.0324 Tento projekt je spolufinancován Evropským sociálním fondem a státním rozpočtem

Více

*Mléko a mléčné výrobky obsahují řadu bioaktivních

*Mléko a mléčné výrobky obsahují řadu bioaktivních www.bileplus.cz Mléko a mléčné výrobky obsahují řadu bioaktivních látek (vápník, mastné kyseliny, syrovátka, větvené aminokyseliny) ovlivňující metabolismus tuků spalování tuků Mléčné výrobky a mléčné

Více

- Kolaps,mdloba - ICHS angina pectoris - ICHS infarkt myokardu - Arytmie - Arytmie bradyarytmie,tachyarytmie

- Kolaps,mdloba - ICHS angina pectoris - ICHS infarkt myokardu - Arytmie - Arytmie bradyarytmie,tachyarytmie NÁHLÁ POSTIŽENÍ OBĚHOVÉHO SYSTÉMU NEODKLADNÁ ZDRAVOTNICKÁ POMOC 27.2.--9.3.2012 BRNO 27.2. POSTIŽENÍ TEPEN - Onemocnění věnčitých tepen věnčité tepny zásobují srdeční sval krví a tedy i kyslíkem - Onemocnění

Více

von Willebrandova choroba Mgr. Jaroslava Machálková

von Willebrandova choroba Mgr. Jaroslava Machálková von Willebrandova choroba Mgr. Jaroslava Machálková von Willebrandova choroba -je dědičná krvácivá choroba způsobená vrozeným kvantitativním či kvalitativním defektem von Willebrandova faktoru postihuje

Více

Kardiovaskulární systém

Kardiovaskulární systém Kardiovaskulární systém Arterio-nebo ateroskleróza (askl.) pomalu postupující onemocnění tepen, při němž je ztluštělá intima fibrózními uloženinami, které postupně zužují lumen a současně jsou místem vzniku

Více

Chronická ischemická choroba dolních končetin

Chronická ischemická choroba dolních končetin Chronická ischemická choroba dolních končetin je onemocnění postihující tepny. Průsvit tepen se zužuje a může dojít, až k jejich postupnému uzávěru. Následkem tohoto procesu, je ischemie neboli nedokrevnost,

Více

METABOLISMUS SACHARIDŮ

METABOLISMUS SACHARIDŮ METABOLISMUS SAHARIDŮ A. Odbourávání sacharidů - nejdůležitější zdroj energie pro heterotrofy - oxidací sacharidů až na. získávají aerobní organismy energii ve formě. - úplná oxidace glukosy: složitý proces

Více

Hořčík. Příjem, metabolismus, funkce, projevy nedostatku

Hořčík. Příjem, metabolismus, funkce, projevy nedostatku Hořčík Příjem, metabolismus, funkce, projevy nedostatku Příjem a pohyb v rostlině Příjem jako ion Mg 2+, pasivní, iont. kanály Mobilní ion v xylému i ve floému, možná retranslokace V místě funkce vázán

Více

Osud xenobiotik v organismu. M. Balíková

Osud xenobiotik v organismu. M. Balíková Osud xenobiotik v organismu M. Balíková JED-NOXA-DROGA-XENOBIOTIKUM Látka, která po vstřebání do krve vyvolá chorobné změny v organismu Toxické účinky: a) přechodné b) trvale poškozující c) fatální Vzájemné

Více

Dopravné - 50,- Kč cesta na penzion POD LESEM. Masáže každý pátek od 16.00 hod. V jiné dny dle dohody,mimo čtvrtek. OBJEDNÁVKY NA PENZIONU!!!!!

Dopravné - 50,- Kč cesta na penzion POD LESEM. Masáže každý pátek od 16.00 hod. V jiné dny dle dohody,mimo čtvrtek. OBJEDNÁVKY NA PENZIONU!!!!! Masáž Cena Doba trvání Masáž šíje 100 Kč 20 min Masáž zad 200 Kč 40 min Masáž zad a šíje 250 Kč 60 min Masáž horních končetin 200 Kč 20 min Masáž dolních končetin 250 Kč 40 min Masáž hrudníku a břicha

Více

Obecný metabolismus.

Obecný metabolismus. mezioborová integrace výuky zaměřená na rostlinnou biochemii a fytopatologii CZ.1.07/2.2.00/28.0171 Obecný metabolismus. Regulace glykolýzy a glukoneogeneze (5). Prof. RNDr. Pavel Peč, CSc. Katedra biochemie,

Více

Úloha alkoholických nápojů v prevenci srdečněcévních nemocí. Z. Zloch, Ústav hygieny LF, Plzeň

Úloha alkoholických nápojů v prevenci srdečněcévních nemocí. Z. Zloch, Ústav hygieny LF, Plzeň Úloha alkoholických nápojů v prevenci srdečněcévních nemocí Z. Zloch, Ústav hygieny LF, Plzeň Spotřeba alkoholu v ČR: 13 l / os. rok, tj. 26,3 g / os. den Přibl. 60 % nemocí je etiopatologicky spojeno

Více

Mgr. Šárka Vopěnková Gymnázium, SOŠ a VOŠ Ledeč nad Sázavou VY_32_INOVACE_02_3_20_BI2 HORMONÁLNÍ SOUSTAVA

Mgr. Šárka Vopěnková Gymnázium, SOŠ a VOŠ Ledeč nad Sázavou VY_32_INOVACE_02_3_20_BI2 HORMONÁLNÍ SOUSTAVA Mgr. Šárka Vopěnková Gymnázium, SOŠ a VOŠ Ledeč nad Sázavou VY_32_INOVACE_02_3_20_BI2 HORMONÁLNÍ SOUSTAVA NADLEDVINY dvojjediná žláza párově endokrinní žlázy uložené při horním pólu ledvin obaleny tukovým

Více

Eva Benešová. Dýchací řetězec

Eva Benešová. Dýchací řetězec Eva Benešová Dýchací řetězec Dýchací řetězec Během oxidace látek vstupujících do různých metabolických cyklů (glykolýza, CC, beta-oxidace MK) vznikají NADH a FADH 2, které následně vstupují do DŘ. V DŘ

Více

Amethyst BioMat Infračervený Regenerační Systém

Amethyst BioMat Infračervený Regenerační Systém Amethyst BioMat Infračervený Regenerační Systém Prevence Regenerace Relaxace www.richwayeu.com Feel Better - Heal Faster Amethyst BioMat systém ² Amethyst BioMat je infračervený systém určený pro každodenní

Více

Diabetes neboli Cukrovka

Diabetes neboli Cukrovka Diabetes mellitus Diabetes neboli Cukrovka Skupina onemocnění s nedostatkem nebo sníženým účinkem hormonu inzulinu Diabetes mellitus 1. typu Diabetes mellitus 2. typu Narušený metabolismus- vstřebávání

Více

Epilepsie. Silvia Čillíková FEL ČVUT. 9th May 2006

Epilepsie. Silvia Čillíková FEL ČVUT. 9th May 2006 Epilepsie Silvia Čillíková FEL ČVUT 9th May 2006 Úvod Epilepsie (zkr. epi) je skupina poruch mozku projevujících se opakovanými záchvaty (paroxysmy) různého charakteru Je to relativně běžné onemocnění,

Více

tky proti annexinu V Protilátky u trombofilních stavů u opakovaných těhotenských ztrát 2003 By Default! Slide 1

tky proti annexinu V Protilátky u trombofilních stavů u opakovaných těhotenských ztrát 2003 By Default! Slide 1 Slide 1 Protilátky tky proti annexinu V u systémových onemocnění pojiva u trombofilních stavů u opakovaných těhotenských ztrát VFN 24.4.2007 Slide 2 ANNEXINY Annexiny jsou proteiny, společnou vlastností

Více

VÝZNAM REGULACE APOPTÓZY V MEDICÍNĚ

VÝZNAM REGULACE APOPTÓZY V MEDICÍNĚ REGULACE APOPTÓZY 1 VÝZNAM REGULACE APOPTÓZY V MEDICÍNĚ Příklad: Regulace apoptózy: protein p53 je klíčová molekula regulace buněčného cyklu a regulace apoptózy Onemocnění: více než polovina (70-75%) nádorů

Více

Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn.sukls157416/2011 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn.sukls157416/2011 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn.sukls157416/2011 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Aspirin 100 tablety SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ 1 tableta obsahuje léčivou látku:

Více

Mgr. Šárka Vopěnková Gymnázium, SOŠ a VOŠ Ledeč nad Sázavou VY_32_INOVACE_02_3_17_BI2 NEMOCI CNS

Mgr. Šárka Vopěnková Gymnázium, SOŠ a VOŠ Ledeč nad Sázavou VY_32_INOVACE_02_3_17_BI2 NEMOCI CNS Mgr. Šárka Vopěnková Gymnázium, SOŠ a VOŠ Ledeč nad Sázavou VY_32_INOVACE_02_3_17_BI2 NEMOCI CNS ONEMOCNĚNÍ CNS značně různorodé příčiny: vrozené cévní infekční degenerativní poškození CNS má vážné následky

Více

Vytrvalostní schopnosti

Vytrvalostní schopnosti Vytrvalostní schopnosti komplex předpokladů provádět činnost požadovanou intenzitou co nejdéle nebo co nejvyšší intenzitou ve stanoveném čase (odolávat únavě) Ve vytrvalostních schopnostech má rozhodující

Více

Familiární středomořská (Mediterranean) horečka (Fever)

Familiární středomořská (Mediterranean) horečka (Fever) www.printo.it/pediatric-rheumatology/cz/intro Familiární středomořská (Mediterranean) horečka (Fever) Verze č 2016 2. DIAGNÓZA A LÉČBA 2.1 Jak se nemoc diagnostikuje? Obecně se uplatňuje následující postup:

Více

Metabolismus kyslíku v organismu

Metabolismus kyslíku v organismu Metabolismus kyslíku v organismu Účinná respirace/oxygenace tkání záleží na dostatečném po 2 ve vdechovaném vzduchu ventilaci / perfuzi výměně plynů v plicích vazbě kyslíku na hemoglobin srdečním výdeji

Více

METABOLISMUS POJIVA PLICNÍCH CÉV PŘI CHRONICKÉ HYPOXII. Jana Novotná

METABOLISMUS POJIVA PLICNÍCH CÉV PŘI CHRONICKÉ HYPOXII. Jana Novotná METABOLISMUS POJIVA PLICNÍCH CÉV PŘI CHRONICKÉ HYPOXII Jana Novotná Hypoxie nedostatek O 2 v krvi (srdeční nebo plicní onemocnění). Plicní hypertenze zvýšení krevního tlaku v plicním cévním řečišti (plicní

Více

Glykolýza Glukoneogeneze Regulace. Alice Skoumalová

Glykolýza Glukoneogeneze Regulace. Alice Skoumalová Glykolýza Glukoneogeneze Regulace Alice Skoumalová Metabolismus glukózy - přehled: 1. Glykolýza Glukóza: Univerzální palivo pro buňky Zdroje: potrava (hlavní cukr v dietě) zásoby glykogenu krev (homeostáza

Více

únava Psychická Fyzická Místní Celková Akutní Chronická Fyziologická Patologická

únava Psychická Fyzická Místní Celková Akutní Chronická Fyziologická Patologická 6 ÚNAVA únava Fyzická Místní Akutní Komplex dějů, při kterém nastává snížená odpověď tkání buď na podněty stejné intenzity nebo nutnosti užití větší intenzity podnětu při získání odpovědi stejné (pokles

Více

Humorální imunita. Nespecifické složky M. Průcha

Humorální imunita. Nespecifické složky M. Průcha Humorální imunita Nespecifické složky M. Průcha Humorální imunita Výkonné složky součásti séra Komplement Proteiny akutní fáze (RAF) Vztah k zánětu rozdílná funkce zánětu Zánět jako fyziologický kompenzační

Více

Abiotický stres - sucho

Abiotický stres - sucho FYZIOLOGIE STRESU Typy stresů Abiotický (vliv vnějších podmínek) sucho, zamokření, zasolení půd, kontaminace prostředí toxickými látkami, chlad, mráz, vysoké teploty... Biotický (způsobený jiným druhem

Více

Metabolismus bílkovin. Václav Pelouch

Metabolismus bílkovin. Václav Pelouch ZÁKLADY OBECNÉ A KLINICKÉ BIOCHEMIE 2004 Metabolismus bílkovin Václav Pelouch kapitola ve skriptech - 3.2 Výživa Vyvážená strava člověka musí obsahovat: cukry (50 55 %) tuky (30 %) bílkoviny (15 20 %)

Více

1. ZÁKLADY NEUROBIOLOGY A NEUROCHEMIE Zdeněk Fišar 1.1 Neurony 1.2 Glie 1.3 Membrány 1.3.1 Struktura a funkce 1.3.2 Složení biomembrán 1.3.

1. ZÁKLADY NEUROBIOLOGY A NEUROCHEMIE Zdeněk Fišar 1.1 Neurony 1.2 Glie 1.3 Membrány 1.3.1 Struktura a funkce 1.3.2 Složení biomembrán 1.3. 1. ZÁKLADY NEUROBIOLOGY A NEUROCHEMIE 1.1 Neurony 1.2 Glie 1.3 Membrány 1.3.1 Struktura a funkce 1.3.2 Složení biomembrán 1.3.3 Membránový transport 1.3.4 Receptory 1.3.4.1 Regulace 1.3.4.2 Adaptace 1.3.4.3

Více

Enzymy v diagnostice Enzymy v plazm Bun né enzymy a sekre ní enzymy iny zvýšené aktivity bun ných enzym v plazm asový pr h nár

Enzymy v diagnostice Enzymy v plazm Bun né enzymy a sekre ní enzymy iny zvýšené aktivity bun ných enzym v plazm asový pr h nár Enzymy v diagnostice Enzymy v plazmě Enzymy nalézané v plazmě lze rozdělit do dvou typů. Jsou to jednak enzymy normálně přítomné v plazmě a mající zde svou úlohu (např. enzymy kaskády krevního srážení

Více

VAKUOLA. membránou ohraničený váček membrána se nazývá tonoplast. běžná u rostlin, zvířata specializované funkce či její nepřítomnost

VAKUOLA. membránou ohraničený váček membrána se nazývá tonoplast. běžná u rostlin, zvířata specializované funkce či její nepřítomnost VAKUOLA membránou ohraničený váček membrána se nazývá tonoplast běžná u rostlin, zvířata specializované funkce či její nepřítomnost VAKUOLA Funkce: uložiště odpadů a uskladnění chemických látek (fenolické

Více

CÉVNÍ MALFORMACE MOZKU - KAVERNOMY

CÉVNÍ MALFORMACE MOZKU - KAVERNOMY CÉVNÍ MALFORMACE MOZKU - KAVERNOMY E.Vítková, D.Krajíčková, J.Náhlovský Neurologická a Neurochirurgická klinika LF UK a FN Hradec Králové Kavernomy Makroskopicky Morušovitý útvar mm až několik cm Dutinky

Více

glukóza *Ivana FELLNEROVÁ, PřF UP Olomouc*

glukóza *Ivana FELLNEROVÁ, PřF UP Olomouc* Prezentace navazuje na základní znalosti Biochemie, stavby a transportu přes y Doplňující prezentace: Proteiny, Sacharidy, Stavba, Membránový transport, Symboly označující animaci resp. video (dynamická

Více

60 kapslí. zdraví a vitalita

60 kapslí. zdraví a vitalita zdraví a vitalita 60 kapslí» harmonizuje centrální nervový systém a krevní oběh» pozitivně ovlivňuje paměť a mozkovou činnost» snižuje rizika vzniku mozkových příhod a srdečního infarktu» pomáhá při pocitech

Více

KONCENTROVANÝ DATLOVÝ SIRUP

KONCENTROVANÝ DATLOVÝ SIRUP KONCENTROVANÝ DATLOVÝ SIRUP TIENS KONCENTROVANÝ DATLOVÝ SIRUP Hlavní surovina Tiens Koncentrovaného datlového sirupu se připravuje z nejkvalitnějších plodů čínské datle jujuba, varieta Golden Silk. Je

Více

PŘENOS SIGNÁLU DO BUŇKY, MEMBRÁNOVÉ RECEPTORY

PŘENOS SIGNÁLU DO BUŇKY, MEMBRÁNOVÉ RECEPTORY PŘENOS SIGNÁLU DO BUŇKY, MEMBRÁNOVÉ RECEPTORY 1 VÝZNAM MEMBRÁNOVÝCH RECEPTORŮ V MEDICÍNĚ Příklad: Membránové receptory: adrenergní receptory (receptory pro adrenalin a noradrenalin) Funkce: zprostředkování

Více

Předmět: Biologie Školní rok: 2011/12 Třída: 1.L. Jméno: Jan Grygar Datum:10.1.2012. Referát na téma: bolest. Definice bolesti:

Předmět: Biologie Školní rok: 2011/12 Třída: 1.L. Jméno: Jan Grygar Datum:10.1.2012. Referát na téma: bolest. Definice bolesti: Jméno: Jan Grygar Datum:10.1.2012 Referát na téma: bolest Definice bolesti: Bolest je definována jako nepříjemná vjemová a emocionální zkušenost související se skutečným nebo potenciálním poškozením tkáně,

Více

Molekulární mechanismy diferenciace a programované buněčné smrti - vztah k patologickým procesům buněk. Aleš Hampl

Molekulární mechanismy diferenciace a programované buněčné smrti - vztah k patologickým procesům buněk. Aleš Hampl Molekulární mechanismy diferenciace a programované buněčné smrti - vztah k patologickým procesům buněk Aleš Hampl Tkáně Orgány Živé buňky, které plní různé funkce (podpora struktury, přijímání živin, lokomoce,

Více

Řízení svalového tonu Martina Hoskovcová

Řízení svalového tonu Martina Hoskovcová Řízení svalového tonu Martina Hoskovcová Neurologická klinika a Centrum klinických neurověd Universita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice v Praze Svalový tonus Reflexně

Více

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV VETERINÁRNÍHO LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU Borgal 200/40 mg/ml injekční roztok 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ 1 ml obsahuje: Léčivé látky: Sulfadoxinum 200 mg Trimethoprimum

Více

Monitorování léků. RNDr. Bohuslava Trnková, ÚKBLD 1. LF UK. ls 1

Monitorování léků. RNDr. Bohuslava Trnková, ÚKBLD 1. LF UK. ls 1 Monitorování léků RNDr. Bohuslava Trnková, ÚKBLD 1. LF UK ls 1 Mechanismus působení léčiv co látka dělá s organismem sledování účinku léčiva na: - orgánové úrovni -tkáňové úrovni - molekulární úrovni (receptory)

Více

Pomalu rostoucí benigní nádor, je dobře ohraničený Jsou pevně spojené s dura mater, utlačují mozkovou tkáń, aniž by do ni prorůstaly Meningeomy tvoří

Pomalu rostoucí benigní nádor, je dobře ohraničený Jsou pevně spojené s dura mater, utlačují mozkovou tkáń, aniž by do ni prorůstaly Meningeomy tvoří Pomalu rostoucí benigní nádor, je dobře ohraničený Jsou pevně spojené s dura mater, utlačují mozkovou tkáń, aniž by do ni prorůstaly Meningeomy tvoří přibližně 25% všech intrakraniálních nádorů 50% menigeomů

Více

Prevence osteoporózy a sarkopenie role vitaminu D

Prevence osteoporózy a sarkopenie role vitaminu D Prevence osteoporózy a sarkopenie role vitaminu D Kostní remodelace permanentní kontrolovaná resorpce kosti osteoklasty s následnou náhradou kosti osteoblasty délka cyklu 3-4 měsíce kostní remodelační

Více

TERAPEUTICKÁ HYPOTERMIE PO SRDEČNÍ ZÁSTAVĚ V PNP

TERAPEUTICKÁ HYPOTERMIE PO SRDEČNÍ ZÁSTAVĚ V PNP TERAPEUTICKÁ HYPOTERMIE PO SRDEČNÍ ZÁSTAVĚ V PNP Škulec Roman Územní středisko záchranné služby Středočeského kraje KARIM, UK v Praze, Lékařská fakulta v Hradci Králové, FN HK Interní oddělení Nemocnice

Více

Distribuce. Doc. PharmDr. František Štaud, Ph.D. Katedra farmakologie a toxikologie Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové

Distribuce. Doc. PharmDr. František Štaud, Ph.D. Katedra farmakologie a toxikologie Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Distribuce Doc. PharmDr. František Štaud, Ph.D. Katedra farmakologie a toxikologie Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Definice Distribuce je fáze farmakokinetiky, při které

Více

Buňky, tkáně, orgány, soustavy

Buňky, tkáně, orgány, soustavy Lidská buňka buněčné organely a struktury: Jádro Endoplazmatické retikulum Goldiho aparát Mitochondrie Lysozomy Centrioly Cytoskelet Cytoplazma Cytoplazmatická membrána Buněčné jádro Jadérko Karyoplazma

Více

Možnosti terapie psychických onemocnění

Možnosti terapie psychických onemocnění Možnosti terapie psychických onemocnění Pohled do světa psychických poruch a onemocnění a jejich léčby bez použití léků. Mgr.PaedDr.Hana Pašteková Rupertová Psychiatrická léčebna Kroměříž Osobnost Biologická

Více

Dieta v prevenci a léčbě aterosklerozy. Zjišťování výž. Zvyklostí

Dieta v prevenci a léčbě aterosklerozy. Zjišťování výž. Zvyklostí Dieta v prevenci a léčbě aterosklerozy Zjišťování výž. Zvyklostí 13.10. Ateroskleroza Celkové onemocnění postihující cévy a různá krevní řečiště Klinicky nejtypičtější ICHS, CMP, ICHDK RF neovlivnitelné

Více

Použití tuků mořských ryb v prevenci vzniku metabolického syndromu. Mgr. Pavel Suchánek IKEM Centrum výzkumu chorob srdce a cév, Praha

Použití tuků mořských ryb v prevenci vzniku metabolického syndromu. Mgr. Pavel Suchánek IKEM Centrum výzkumu chorob srdce a cév, Praha Použití tuků mořských ryb v prevenci vzniku metabolického syndromu Mgr. Pavel Suchánek IKEM Centrum výzkumu chorob srdce a cév, Praha Metabolický syndrom 3 z 5 a více rizikových faktorů: - obvod pasu u

Více

Markéta Vojtová VOŠZ a SZŠ Hradec Králové EPILEPSIE

Markéta Vojtová VOŠZ a SZŠ Hradec Králové EPILEPSIE Markéta Vojtová VOŠZ a SZŠ Hradec Králové EPILEPSIE Epilepsie 1 Neurologické záchvatovité onemocnění Projevuje se opakovaným výskytem epileptických záchvatů dochází k: Záchvatovitým změnám elektrické aktivity

Více

Deficit antagonisty IL-1 receptoru (DIRA)

Deficit antagonisty IL-1 receptoru (DIRA) www.printo.it/pediatric-rheumatology/cz/intro Deficit antagonisty IL-1 receptoru (DIRA) Verze č 2016 1. CO JE DIRA? 1.1 O co se jedná? Deficit antagonisty IL-1Receptoru (DIRA) je vzácné vrozené onemocnění.

Více

Srážení krve, protisrážlivé mechanismy

Srážení krve, protisrážlivé mechanismy Srážení krve, protisrážlivé mechanismy Jeffrey L. Weitz, MD, Přeložila ing. Jana Ďurišová PhD Úvod Koagulace je proces, při němž se v místě poranění cévy tvoří krevní sraženina. Poškozená céva se rychle

Více

Mendělejevova tabulka prvků

Mendělejevova tabulka prvků Mendělejevova tabulka prvků V sušině rostlin je obsaženo přibližně 45% uhlíku, 42% kyslíku, 6,5% vodíku, 1,5% dusíku a 5% minerálních prvků. Tzv. organogenní prvky (C, O, H, N) představují tedy 95% veškerých

Více

Protein S100B Novinky a zajímavosti

Protein S100B Novinky a zajímavosti Protein S100B Novinky a zajímavosti Olga Bálková, Roche s.r.o., Diagnostics Division Odborný seminář Roche, Kurdějov, 29. dubna 2014 S100: biochemické minimum S100 = kalcium vážící nízkomolekulární proteiny

Více

ZDRAVÝ SPÁNEK Ing. Vladimír Jelínek

ZDRAVÝ SPÁNEK Ing. Vladimír Jelínek ZDRAVÝ SPÁNEK Ing. Vladimír Jelínek ZDRAVÝ SPÁNEK Spánek byl po celá tisíciletí považován za pasivní jev blízký bezesné smrti. Shakespeare ve svém Hamletovi považuje smrt za sestru spánku 2 ZDRAVÝ SPÁNEK

Více

Bolest a pohybový systém

Bolest a pohybový systém Bolest a pohybový systém Bolest je pro organismus nepostradatelný signál, neboť ho informuje o poškození integrity organismu, a proto je provázena nezbytnými preventivními pochody. Bolest je vědomě vnímaným

Více

Hemostáza Definice Vybalancovaná rovnováha udržující krev cirkulující v krevním oběhu v tekutém stavu a lokalizující proces krevního srážení na místo

Hemostáza Definice Vybalancovaná rovnováha udržující krev cirkulující v krevním oběhu v tekutém stavu a lokalizující proces krevního srážení na místo Fyziologie krevního srážení MUDr. Zdeňka Hajšmanová Hemostáza Definice Vybalancovaná rovnováha udržující krev cirkulující v krevním oběhu v tekutém stavu a lokalizující proces krevního srážení na místo

Více

Traumatické poranění mozku

Traumatické poranění mozku Neurotraumatologie Traumatické poranění mozku Jedna z hlavních příčin smrti a invalidity u mladých lidí Nejčastěji uzavřená Rychlá akcelerace a decelerace Maxim. V oblasti F a T laloků Otevřená poranění-

Více

Využití rutinního stanovení koncentrací moderních hypotenziv metodou LC/MS/MS v léčbě i v monitorování efektu léčby u jedinců s hypertenzí

Využití rutinního stanovení koncentrací moderních hypotenziv metodou LC/MS/MS v léčbě i v monitorování efektu léčby u jedinců s hypertenzí Využití rutinního stanovení koncentrací moderních hypotenziv metodou LC/MS/MS v léčbě i v monitorování efektu léčby u jedinců s hypertenzí B. Sokolová, T. Gucký, M. Branný, V. Krečman, H. Skřičíková, L.

Více

Rozvoj vzdělávání žáků karvinských základních škol v oblasti cizích jazyků Registrační číslo projektu: CZ.1.07/1.1.07/02.0162

Rozvoj vzdělávání žáků karvinských základních škol v oblasti cizích jazyků Registrační číslo projektu: CZ.1.07/1.1.07/02.0162 ZŠ Určeno pro Sekce Předmět Rozvoj vzdělávání žáků karvinských základních škol v oblasti cizích jazyků Registrační číslo projektu: CZ.1.07/1.1.07/02.0162 Téma / kapitola Mendelova 2. stupeň Základní Zdravověda

Více

Title: EMEA-7840 - Herbalife24 - Product Factsheets ID: EMEA7840-H24-Product Factsheets_CZ Proof No: D Date: 01/09/11

Title: EMEA-7840 - Herbalife24 - Product Factsheets ID: EMEA7840-H24-Product Factsheets_CZ Proof No: D Date: 01/09/11 OPTIMÁLNÍ VÝŽIVA PRO SPORTOVCE Správná sportovní výživa vám dodá sebedůvěru. Formula 1 Sport obsahuje vyvážené množství sacharidů, proteinů, vitamínů a minerálů a vytváří tak pevný základ pro dosažení

Více

Pohybová soustava - svalová soustava

Pohybová soustava - svalová soustava Pohybová soustava - svalová soustava - Člověk má asi 600 svalů - Svaly zabezpečují aktivní pohyb z místa na místo - Chrání vnitřní orgány - Tvoří stěny některých orgánů - Udržuje vzpřímenou polohu těla

Více

SRDEČNÍ CYKLUS systola diastola izovolumická kontrakce ejekce

SRDEČNÍ CYKLUS systola diastola izovolumická kontrakce ejekce SRDEČNÍ CYKLUS Srdeční cyklus je období mezi začátkem dvou, po sobě jdoucích srdečních stahů. Skládá se z: 1. kontrakce komor, označované jako systola a 2. relaxace komor, označované jako diastola. Obě

Více

KONTROLNÍ A ŘÍDÍCÍ SOUSTAVY. kontrolu a řízení organismu zajišťují 2 soustavy: o nervová soustava o hormonální soustava

KONTROLNÍ A ŘÍDÍCÍ SOUSTAVY. kontrolu a řízení organismu zajišťují 2 soustavy: o nervová soustava o hormonální soustava KONTROLNÍ A ŘÍDÍCÍ SOUSTAVY kontrolu a řízení organismu zajišťují 2 soustavy: o nervová soustava o hormonální soustava NERVOVÁ SOUSTAVA základní stavební jednotkou je. neuron Funkce.. řídí a koordinuje

Více

Cévní mozkové příhody (ictus cerebri)

Cévní mozkové příhody (ictus cerebri) Cévní mozkové příhody (ictus cerebri) Autor: Karolína Burdová, Školitel: doc. MUDr. Karel Urbánek, Ph.D. Výskyt Cévní mozkové příhody (dále CMP) jsou v ČR na 3. místě v příčině úmrtí po chorobách srdce

Více

Intermediární metabolismus. Vladimíra Kvasnicová

Intermediární metabolismus. Vladimíra Kvasnicová Intermediární metabolismus Vladimíra Kvasnicová Vztahy v intermediárním metabolismu (sacharidy, lipidy, proteiny) 1. po jídle (přísun energie z vnějšku) oxidace CO 2, H 2 O, urea + ATP tvorba zásob glykogen,

Více

KRVÁCENÍ DO CNS U HEMOFILIKŮ

KRVÁCENÍ DO CNS U HEMOFILIKŮ KRVÁCENÍ DO CNS U HEMOFILIKŮ Hluší A. a kol. Hemato-onkologická klinika FN a LF UP Olomouc Každoroční setkání spolupracujících pracivišť, Prostějov 9.11.2013 úvod velmi těžká krvácivá komplikace s vysokou

Více

5. Lipidy a biomembrány

5. Lipidy a biomembrány 5. Lipidy a biomembrány Obtížnost A Co je chybného na často slýchaném konstatování: Biologická membrána je tvořena dvojvrstvou fosfolipidů.? Jmenujte alespoň tři skupiny látek, které se podílejí na výstavbě

Více

ŽILNÍ SYSTÉM a jeho detoxikace

ŽILNÍ SYSTÉM a jeho detoxikace ŽILNÍ SYSTÉM a jeho detoxikace MUDr. Josef Jonáš 1 www.accessexcellence.org 2 Stavba žilní stěny relativně tenká a chudá svalovina, chlopně zabraňující zpětnému toku krve, vazivová vrstva (elastická i

Více