Kapitoly z fyzikální chemie KFC/KFCH. V. Teoretická chemie

Transkript

1 Kapitoly z fyzikální chemie KFC/KFCH V. Teoretická chemie Karel Berka Univerzita Palackého v Olomouci Katedra Fyzikální chemie karel.berka@upol.cz

2 Metody teoretické chemie in silico Kvantová chemie Molekulové modelování Drug design QSAR KFC/KFCH - VI - Teor. Chemie 2

3 Motto A theory is something nobody believes, except the person who made it An experiment is something everybody believes, except the person who made it KFC/KFCH - VI - Teor. Chemie 3

4 Kvantová chemie Přesný matematický popis chování systému elektronů a jader, a tedy i chemických stavů a procesů Mechanika, která bere v úvahu vlnovou povahu mikročástic KFC/KFCH - VI - Teor. Chemie 4

5 Vlnově-částicový dualismus L. de Broglie (1924) E = h = E = λ = ν mc h mc 2 = hc KFC/KFCH - VI - Teor. Chemie 5 λ hc λ de Broglieho vlnová délka

6 Historie... W. Heisenberg (1925) maticová mechanika a přichází I. Schrödinger (1926) vlnová m. inspirace de Broglieho vlnami zavedení vlnové rovnice (na ETH u Debyeho) HΨ = ih Ψ t KFC/KFCH - VI - Teor. Chemie 6... částice jsou jen pěnou na hřebenech vln... I. Schrödinger

7 Relace neurčitosti W. Heisenberg 1927 nelze současně měřit polohu a hybnost částice střední kvadratická odchylka souřadnice a impulsu se nemohou současně rovnat nule důsledek: např. ohyb světla na štěrbině x h 2 2 p 2 x podobně: energie a čas (důsledek např. tunelový jev) KFC/KFCH - VI - Teor. Chemie 7 4

8 Schrödingerovy rovnice Časová Sch. rce Stacionární Sch. rce KFC/KFCH - VI - Teor. Chemie 8

9 Interpretace vlnové funkce stav elektronu popisuje vlnová funkce Ψ ( x, y, z) hustota pravděpodobnosti nalezeníčástice v místě x i, y i, z i Born (1926) 2 p ( x, y, z ) = Ψ, i i i ( ) x, y z = Ψ Ψ i i i KFC/KFCH - VI - Teor. Chemie 9

10 Interpretace vlnové funkce dx hustota pravděpodobnosti Ψ 2 Ψ 2 dx pravděpodobnost v bodě... a někde prostě je (normovací podmínka) Ψ 2 ( x, y, z) dxdydz = KFC/KFCH - VI - Teor. Chemie 10

11 Elektronový obal elektronové sféry atomové orbitaly Ψ nlms ( r, φ, θ, s) = R ( ) ( ) nl r Υ φ θ lm, s s stavy elektronů popisují kvantová čísla n hlavní: 1, 2, 3, 4... velikost l vedlejší: 0, 1,..., n 1 (s, p, d, f, g...) tvar m magnetické: l,..., 0,... l s spinové: ½h, ½h počet orbitalů ve slupce je n KFC/KFCH - VI - Teor. Chemie 11

12 Hledejte elektron... pravděpodobnost P = ψ ψ ( r, θ, φ) dv = π 2π ψ ψ 0 r P = 4π ψ ψ r 2 sinθ dϕdθ dr pro sféricky symetrické ψ 2 dr objemový element dv Ψ 10 n = 1 l = 0 s orbital KFC/KFCH - VI - Teor. Chemie 12

13 Kvalita metod Chemická přesnost 1 kcal/mol (4.128 kj/mol) Zaváděním aproximací znepřesňujeme Zaváděním empirických parametrů - zpřesňujeme (jen) pro dané systémy Perdew, et al. J. Chem. Theory Comput., 2009, 5 (4), pp KFC/KFCH - VI - Teor. Chemie 13

14 Molekulová mechanika celková energie je funkcí vzájemné pozice atomů ( ) E E E E E b a t c vdw E = f R = KFC/KFCH - VI - Teor. Chemie 14

15 Silová pole E b = kr 2 ( r r ) 2 0 E t = k ( ) θ E θ θ 2 a 0 2 k ( 1 cos( φ φ ) θ + = n 2 1 qi q Ec = 4πε 0 ε r r ij j KFC/KFCH - VI - Teor. Chemie 15 E vdw r = 2ε ij r * ij ij 6 r + ε ij r * ij ij 12

16 MM vs. QM použitelnost MM rovnovážné geometrie, dostupnost parametrů výhody MM možnost studovat obrovské systémy např. proteiny, NK, atp. MM QM KFC/KFCH - VI - Teor. Chemie 16

17 Drug Design Usual Procedure Structure + library of compounds Virtual screening Biological screening 3D structure + library design KFC/KFCH - VI - Teor. Chemie 17

18 Virtual Screening Computational equivalent of biological screening: Which compounds to test? Which compounds to buy or sythetise? How to modify your compounds? Often used a combination of different methods KFC/KFCH - VI - Teor. Chemie 18

19 Virtual Screening Several classes of methods: 1) Single active known similarity search 2) Number of actives and inactives known train a neural network - 3) 3D structure of the target is known - docking KFC/KFCH - VI - Teor. Chemie 19

20 Structure Based Virtual Screening Protein-ligand docking Two stages: 1) Suggest structures (sampling geometry, predict xyz) 2) Score or rank the structures and compounds (scoring energy, predict G bind ) KFC/KFCH - VI - Teor. Chemie 20

21 Energetics of Binding Equilibrium constant is measured Ki = [Complex] / [Host] [Guest] Equilibrium constant reflects free energy change G = -RT lnki Free energy is a combination of entropy and ethalpy G = H T S 'Window of activity' is very small KFC/KFCH - VI - Teor. Chemie 21

22 Flexibility Ligand Docking Generate ensable of ligand conformations Vary ligand conformation as the docking proceeds Several search algorithms (Monte Carlo, Genetic algorithms, etc.) Protein Usually rigid within the docking Use more protein structures KFC/KFCH - VI - Teor. Chemie 22

23 Tvorba komplexu G g P + L (P L) gas phase G w (P) G w (L) G w (PL) hydration G w P w + L w (P L) w water G w = G g + G w (PL) - G w (P) - G w (L) G w = H- T S ( G w (L) + E DEF (L)) KFC/KFCH - VI - Teor. Chemie 23

24 Scoring functions Physico-chemical (binding affinities estimated by summing noncovalent interactions between all atoms of P and L; solvent is considered) Empirical (based on counting the number of various types of interactions like hydrophobic or hydrophilic between P and L; no. of ligands and receptor atoms or SASA) Knowledge-based (based on statistical observations of intermolecular close contacts in databases) KFC/KFCH - VI - Teor. Chemie 24

25 Scoring Functions 1) Score the poses as the docking calculation proceeds 2) Once the docking is complete, to identify the lowest free energy pose 3) Order the binding free energies of different ligands It is not necessary to use one function for all the phases KFC/KFCH - VI - Teor. Chemie 25

26 Scoring 1) Free energy methods: FEP, TI, Too time consuming for virtual screening 2) Scoring functions: Force field functions, Empirical functions KFC/KFCH - VI - Teor. Chemie 26

27 Force Field Scoring Functions Use components of standard force fields for scoring Van der Waals Coulombic Some terms to describe conformation strein of ligand Solvation/desolvation Distance dependence dieletric KFC/KFCH - VI - Teor. Chemie 27

28 Force Field Scoring Functions Problems Parameters derived for molecular simulation, not for single point estimates 'Hard potentials' electrostatics Over-emphasise binding to large molecules Difficulty in capturing desolvation effects Entropy? KFC/KFCH - VI - Teor. Chemie 28

29 Empirical Scoring Functions Decompose the binding free energies into chemicaly defensible terms Capture specific interactions Ussualy low cost short range potencials Linear terms G bind = G solv + G conf + G int + G vib + G rot + Individual terms complicated many parameters Parameterized on binding free energies for number of known komplexes KFC/KFCH - VI - Teor. Chemie 29

30 Empirical Scoring Functions Problems Training set dependency Missing some interaction terms (eg. metal ion) Parameterised on succes KFC/KFCH - VI - Teor. Chemie 30

31 Quantum-mechanical semiempirical PM6-DH2 method (J.Chem.Theory Comput. 2009, 5, 1749; 2010, 6, 344) i) Covers quantum effects ii) Parametrized for 80 elements iii) Linear scaling iv) Implicit water v) Properly describes H-bonding and dispersion energy (via additional empirical terms) KFC/KFCH - VI - Teor. Chemie 31

32 Scoring function based on PM6-DH2 A- binding enthalpy, B- deformation and desolvation energy of ligand added, C- entropy term added, KFC/KFCH - VI - Teor. Chemie 32

33 HIV PR Atazanavir Complex KFC/KFCH - VI - Teor. Chemie 33

34 QSAR Quantitative structure-activity relationship Aktivita = f (fyzchem vlastností molekul a jejich struktur) Deskriptor vlastnost počet arom. kruhů, počet atomů COHNS, větvení, strukturní motiv Aplikace rozpustnost, bod tání, pka, reaktivita, druglikeness KFC/KFCH - VI - Teor. Chemie 34

35 ADMET Absorption Jak to dostat do krve Distribution Jak to dostat do orgánů Metabolism Jak to působí (cytochrome P450) Excretion Jak to dostat z těla ven Toxicity Co to může udělat jinak KFC/KFCH - VI - Teor. Chemie 35

36 Drug Likeness Toxicity (very difficult; remove toxic groups) Compoud should not only bind, but must: Reach the target Stay in the body long enough but not too long Neither it, nor its metabolites, should kill the patient KFC/KFCH - VI - Teor. Chemie 36

37 Lipinskiho pravidlo pěti Ústně podávané léčivo max 1 porušení z pravidel: Max 5 donorů vodíkových vazeb (NH, OH) Max. 10 akceptorů vodíkových vazeb (N, O) MW < 500 octanol-voda rozdělovací koeficient - log P < KFC/KFCH - VI - Teor. Chemie 37