Imunodeficience molekulární mechanismy

Transkript

1 Imunodeficience molekulární mechanismy

2 Příčiny defektní imunity Primární chybějící enzym buněčný typ nefunkční složka (obvykle v dětství, závažný průběh) Sekundární způsobeno základní chorobou lymfoidní malignita infekce ( HIV) malnutrice, glomerulopatie, ztráty proteinů GIT, popáleniny imunosupresívní léčba

3 Typické klinické známky imunodeficience Symptomy vysoce příznačné - chronická (rekurentní) infekce, neobvyklé infekční agens, neúplná úzdrava mezi infekcemi, náhlý závažný průběh. slizniční, meningitis, artritis, rekurentní abscesy, recid. osteomyelitis Časté kožní rash (ekzém, kožní kandidóza), chronický průjem poruchy růstu, hepatosplenomegalie, autoimunita Příznaky specifické Ataxie, teleangiektasie, idiopatické endokrinopatie, parciální albinismus, trombocytopenie, ekzém, tetanie, short-limb dwarf

4 Lokalizace genového defektu u primární ID

5 Typy molekulárního defektu spojené s primární ID (1) Nemoc/syndrom Fenotyp defekt Mutantní gen Receptor B, T lymfo Defekty genů komplexu CD3 Defekt TCR gen pro CD3 γ nebo ε řetězec autozom.rec agamaglobulinemie Nepřítomnost B ly geny pro μ řetězec14q32.3 Selektivní defekt Ig Absence Ig izotypů def genu pro HC 14q 32.3 Ig pouze s λ řetezci deficience κ řet. Def. Genu pro κ řet. 2p11 Deficience řetězce pro cytokinový receptor X vázaný SCID T-B+NK+ SCID gen pro γ řet.společ.rec.xq13.1 AR SCID T-B+NK- SCID gen pro α řet. IL-7R 5p13 Defekt jednoho člena ligandového páru (intercelul.) X váz Hyper IgM sy Deficit IgG a IgA, gen CD154 (CD40 lig)xq26.3 norm., zvýš IgM

6 Typy molekulárního defektu spojené s primární ID (2) Nemoc/syndrom Fenotyp defekt Mutantní gen Defekty IC signálních molekul X váz rec. agamaglob. Absence B ly gen Btk Xq21.3 Autozom. rec. SCID T-B+NK- JAK3 gen Jak 3 19p13.1 T-B+NK- CD45 tyrosin fosf. T-B-NK+ RAG1, RAG2 na 6q21.3 Def. MHC třídy I MHC I TAP1, TAP2 6q21.3 Def. MHC třídy II TAP1, TAP2 6q21.3, gen pro transkripční faktory RFXAP, CIITA, RFXANK CD8 lymfopenie deficience ZAP-70 gen pro ZAP-70 2q12 X váz.lymfoproliferace Lymfoprolif. po EBV gen pro SH2D1A adapter prot. Xq25 Wiskott-Aldrich syndrom ID, trombocytopenie,ekzém qen pro WASP Xp11.23 Metabolický defekt SCID AR T-B-NK-adenosin deaminasa gen pro ADA 20q13.2

7 Genová lokalizace defektu u primární imunodeficience (X vázaná)

8 Hlavní příčiny primárních protilátkových ID v různém věku Věk (roky) Děti Dospělí Méně než 2 Přechodná hypogamaglobulinemie pozdní dg není obvyklá X vázaná agamaglobulinemie Syndrom hyper IgM 3-15 Selektivní protilátková deficience Běžný variabilní ID (CVID) Selektivní deficience IgA Selektivní protilátková ID CVID Selektivní IgA deficit více než 50 Protilátková ID s thymomem

9 Kombinované ID (převážně def. T lymfocytů) Anamnestické údaje: První týdny, měsíce života Etiologie virová, plísňová Chronický průjem častý Infekce dýchacího traktu, soor častý Neprospívání

10 Těžký kombinovaný ID (SCID) T-B+ SCID Funkční defekt Patogeneze X váz. Buněčné a humorál.imunity deficience IL rec (gama) Abnormal NK bb. AR buněčná humorální deficience Deficience cytokin kinazy NK buňky normální

11 Těžký kombinovaný ID (SCID) Funkční defekt Patogeneze T-B- SCID buněč. humorál. deficience Porucha diferenciace kvůli defektu RAG Def. adenosin buněč. humorál. deficience Defekt genu pro ADA, deaminázy (ADA) akumulace tox.metabolitů v lymfoblastech Retikulární buněč. humorální a Chybí kmenové buňky dysgeneze fagocytární def. Není kompatibil. se životem

12 Další celulární ID Funkční defekt Patogeneze Deficience MHC I Norm. počty, T,B ly Porucha exprese (sy holých ly) MHC tř. I snížená buněčná, Ab defekt TAP-2 imunita transkripce Deficience MHC II MHC II CD3 deficience Porucha aktivace CD3 IL-2 deficience Porucha prezentace Ag Porucha transkripce buňkám Porucha aktivace CD3+ Porucha signálního převodu např. defekt ZAP-70 porucha tvorby cytokinů

13 Wiskott-Aldrich syndrom Popsán v r (Wiskott), gen pro WASP lokalizován do regionu Xp11.23, řada mutací Infekce: otitis media (78%), sinisitis (24%), pneumonie (48%), sepse, meningitida, méně často virové infekce - varicella, herpes simplex Trombocyty: snížen počet pod 50 tis./ul Ekzém Autoimunita asi 40% pacientů ( AIHA, vaskulitis, IBD) Riziko maligního onemocnění - lymfomy

14 Autoimmune Polyendocrinopathycandidiasis Ectodermal Dystrophy - APECED Chronická malabsorpce a průjem podobné IBDChronická aktivní hepatitis Autoimunitní polyendocrinopatie Hypoparathyroidismus Addison choroba juvenile-onset perniciozní anémie hypogonadismus Alopecie a vitiligo Epitheliální defekty Nejméně dvě kritéria Chronická mukokutánní kandidáza (obvykle před 5. rokem) Hypoparathyroidismus (obvykle před 10. rokem) Addison choroba (obvykle před 15. rokem) AIRE mutace nalezena i při nesplnění kritérií

15 X-chromosome linked Immunodysregulation, Polyendocrinopathy, and Enteropathy vodnaté/krvavé průjmy Neprospívání Diabetes mellitus Hypothyroidismus syndrome - IPEX Ekzem Trombocytopenie Lymphadenopatie Hepatosplenomegalie Recidivující infekce Zvířecí model - Scurfy mouse fatální onemocnění Defekt FoxP3 proteinu, porucha funkce regulačních leukocytů, masívní lymfocytární infiltrace orgánů

16 Poruchy komplementového systému Dědičné defekty - Defekt C1, C2, C4 - imunokomplexové choroby, podobné lupusu (malární rash, artralgie, GN, chronická vaskulitis, vzácně recid. pyogenní infekce. (ANA, anti-dsdna chybí) Defekt D,B,P rekurentní Neisseriové infekce Defekt C3 recidivující. bakteriální infekce Defekt C1 Inaktivátoru - Hereditární angioedém

17 Mechanizmy vzniku Hereditárního angioedému C1 esterase inhibitor prevents autoactivation of complement component C1, thus keeping the classic complement pathway quiescent. MAC indicates membrane attack complex. C1 esterase inhibitor inactivates factors XIIa and XIIf, plasmin, and kallikrein, thus preventing bradykinin production.

18 Poruchy fagocytózy Poruchy počtu nebo funkce neutrofilů Infekce jsou recidivující a dlouhotrvající Klinické příznaky jsou neobvykle malé, ve srovnáním s těžkou infekcí Špatná odpověď na ATB Častá etiologie: Stafylokoky, enterobakterie, plísně (Aspergillus, C. alb.0) Postihuje kůže, sliznice Komplikováno hnisavou lymfadenopatií

19 Poruchy fagocytózy enzymové defekty Chronická granulomatózní choroba porucha tvorby reaktivních metabolitů kyslíku (NADPH oxidáza), není baktericidní funkce Manifestace do 2. měsíce života. Lymfadenopatie, hepatosplenomegalie. Defekt myeloperoxidázy Defekt G6fosfát dehydrogenázy ID a hemolytická anemie

20 Poruchy fagocytózy defekty adhezívních molekul LAD syndrom - deficit leukocytárních integrinů - porucha exprese komplexu CD11b/CD18 na leukocytech (gen pro beta 2 podjednotku ) LAD2 - porucha CD15. Porucha exprese sialyl-lewisx Bakteriální infekce, gingivitidy, mentální retardace

21 Poruchy fagocytózy Hyper-IgE syndrom (Jobův sy) - opakované, studené abscesy, ekzémy, kostní abnormality, kandidáza, abnormální chemotaxe Neutropenie těžká kongenitální Kostmannův sy (zástava maturace Neu)