Univerzita Karlova v Praze

Transkript

1 Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra anorganické a organické chemie Mgr. Eva Lepičová Darzens Reaction of 2-Bromo-4,6-dimethoxy-3(2H)-benzofuranone with Aromatic Aldehydes to Form Flavonoids Rigorózní práce Hradec Králové 2009

2 PROHLÁŠENÍ Prohlašuji, že jsem spoluautorkou přikládané publikace, která vznikla pod vedením profesora Dr. Michaela Gütschowa, v Institutu farmaceutické chemie, Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn: OTTERSBACH, P. A.; BOLEK, D.; LEPIČOVÁ, E.; NIEGER, M.; GÜTSCHOW, M. Darzens reaction of 2-bromo-4,6-dimethoxy- 3(2H)-benzofuranone with aromatic aldehydes to form flavonoids. Journal of Heterocyclic Chemistry. 2008, vol. 45, no. 4, s ISSN: X. Veškerá literatura a další zdroje, z nichž jsem při zpracování čerpala, jsou uvedeny v seznamu použité literatury a v práci řádně citovány.

3 PODĚKOVÁNÍ Ráda bych poděkovala panu Doc. PharmDr. Miloši Macháčkovi, CSc., za podporu, trpělivou, přívětivou a vždy pomocnou radu a za všechen čas, který mi věnoval. Mé poděkování patří také kolektivu spoluautorů - Philippu Aaronu Ottersbachovi, PharmDr. Davidu Bolkovi, Prof. Dr. Michaelu Gütschowovi z Univerzity v Bonnu a Dr. Martinu Niegerovi z Univerzity v Helsinkách.

4 OBSAH Abstrakt v českém jazyce... 5 Abstrakt v anglickém jazyce... 6 Publikace

5 ABSTRAKT Darzensovou reakcí 2-brom-4,6-dimethoxybenzofuran-3(2H)-onu s aromatickými aldehydy vznikají flavonoidy Úkolem této práce bylo určit produkty reakce 2-brom-4,6-dimethoxybenzofuran- 3(2H)-onu s různými aromatickými aldehydy za podmínek Darzensovy kondenzace a objasnit průběh reakce. Darzensova kondenzace aldehydů s α-halogensubstituovanými karbonylovými sloučeninami poskytuje epoxidy. První krok zahrnuje aldolovou reakci halogenovaného uhlíku a karbonylové skupiny aldehydu. Druhým krokem je intramolekulární S N 2 substituce, kdy negativně nabitý kyslík napadne uhlík nesoucí halogen jako odstupující skupinu za tvorby epoxidu. Podle toho je očekávaným produktem reakce benzaldehydu s 2-brombenzofuranonem 3'-fenylspiro[benzofuran-2(3H),2'-oxiran]-3-on, jehož hydrogenolýza by poskytla auronol. Při reakci 2-brom-4,6-dimethoxybenzofuran-3(2H)- onu s benzaldehydem, 3,4-dimethoxybenzaldehydem, 2-chlorbenzaldehydem a 2- brombenzaldehydem však byly izolovány odpovídající flavonoly a v některých případech také O-benzofuranylsubstituované flavonoly. Vznikající epoxidy jsou zřejmě nestabilní. Epoxidový kruh se působením baze otevírá, dále dochází i k otevření furanonového kruhu a následnou recyklizací vzniká šestičlenný pyranonový kruh flavonolu. Reakcí flavonolu s výchozím benzofuranonem mohou vzniknout neočekávané adukty 1:2 jako vedlejší produkty. Jejich struktura byla prokázána hmotnostní spektrometrií a NMR spektroskopií. Struktura hexamethoxyaduktu byla potvrzena rentgenstrukturní analýzou. 5

6 ABSTRACT Darzens Reaction of 2-Bromo-4,6-dimethoxy-3(2H)-benzofuranone with Aromatic Aldehydes to form Flavonoids The aim of this study was to determine the products of the reaction of 2-bromo- 4,6-dimethoxy-3(2H)-benzofuranone with various aromatic aldehydes under the condition of Darzens condensation and to explain the mechanism of this reaction. Darzens condensation of aldehydes with α-halo carbonyl compounds furnishes epoxides. The first step involves the aldol reaction of a halocarbon and an aldehydic carbonyl group. The second step is intramolecular S N 2 substitution, when the negatively charged oxygen attacks the carbon with a halogen (as a leaving group), forming the epoxide. Due to this, 3'-phenylspiro[benzofuran-2(3H),2'-oxiran]-3-one is an expected product of the reaction of benzaldehyde with 2-bromobenzofuranone, and its hydrogenolysis would produce auronol. However, the reaction of 2-bromo-4,6- dimethoxy-3(2h)-benzofuranone with benzaldehyde, 3,4-dimethoxybenzaldehyde, 2-chlorobenzaldehyde, and 2-bromobenzaldehyde afforded corresponding flavonols and, in certain cases, also O-benzofuranyl-substituted flavonols as isolated products. Initially formed epoxides are probably unstable. The epoxy ring opens due to methoxide attack followed by furanone ring opening, and subsequent recyclization gives rise to the six-membered pyranone ring of flavonol. Reaction of flavonol with another bromobenzofuranone can produce unexpected 1:2 adducts as minor products. Their structure was confirmed by mass spectrometry and NMR spectroscopy. The structure of the hexamethoxy adduct was confirmed by X-ray crystallographic analysis. 6

7 7

8 8

9 9

10 10

11 11