1. Souhrn Úvod: Metodika: Výsledky: Závěr:

Transkript

1 1. Souhrn Úvod: Ischemická choroba srdeční je diagnostikována až u 10% dospělé populace v ČR, zároveň je nejčastější příčinou úmrtí. Závažnou komplikací ischemické choroby srdeční je kardiogenní šok při akutním infarktu myokardu. Pro úspěšnou léčbu je nutná správná interpretace stavu a zhodnocení rizika již v přednemocniční a časné nemocniční fázi terapie péče. Dlouhodobá terapie akutních koronárních syndromů se mimo jiné opírá o antiagregační léčbu. Její selhání vede k významnému nárůstu rizika závažných komplikací. Informace o dlouhodobé prognostické hodnotě i asociaci s dalšími změnami hemostázy jsou ovšem omezené, ačkoliv můžou přispět k volbě vhodného léčebného schématu. Metodika: V první části studie byly analyzovány údaje 6283 konsekutivních pacientů léčených s infarktem myokardu. Následně bylo vybráno 358 pacientů, u kterých se rozvinul kardiogenní šok. Byl hodnocen vztah vstupního EKG nálezu k riziku rozvoje šoku, přítomnosti rizikových faktorů, koronarografickým nálezům a nemocniční mortalitě. V další části studie byla u 198 pacientů hodnocena odpověď na podání kyseliny acetylsalicylové a clopidogrel metodou multidetektorové impedanční agregometrie. Byl hodnocen vztah k předpokládaným rizikovým faktorům, riziku recidivy infarktu myokardu a mortalitě pacientů. Všichni pacienti byli sledováni minimálně 3 roky. U dalších 72 pacientů byly zároveň s odpovědí na antiagregační terapii hodnoceny i základní parametry primární hemostázy (počet trombocytů, střední objem trombocytu, sérový P-selektin, von Willebrandův faktor), koagulace (PT, aptt, fibrinogen, protrombin, FVIII, F1F2 fragment protrombinu, D-dimery), fibrinolýzy (plasminogen, tkáňový aktivátor plasminogenu, inhibitor aktivátoru plasminogenu 1, inhibitor fibrinolýzy aktivovaný trombinem) a další laboratorní ukazatele potenciálně ovlivňující funkci trombocytů (NT-proBNP, TNF- ). Výsledky: K rozvoji kardiogenního šoku docházelo nejčastěji u pacientů s blokádou Tawarova raménka, rozdíl oproti skupině s elevacemi segmentu ST (STEMI) byl statisticky významný (12,1 % vs. 6,7 %, p<0.001). U pacientů s blokádou pravého Tawarova raménka byla v porovnání se STEMI výrazně méně účinná revaskularizace (51,2 % vs. 79,4 %, p<0.001). Nemocniční a 1-roční mortalita byla významně vyšší (46,8 % vs. 30,2 %, p<0.05 resp. 66,7 % vs. 41,7 %, p<0.01). U pacientů se selháním antiagregační léčby byla dokumentována vyšší 3-letá mortalita (31,7 % vs. 11,5 %, p <0,01 pro selhání terapie clopidogrelem, 33,3 % vs. 10,9 %, p<0,001 pro selhání terapie salicylátem a 40,9 % vs. 12,5 %, p<0,001 pro duální selhání). Riziko recidivy infarktu myokardu bylo také zvýšeno (RR 3,25, p<0,05 pro selhání terapie clopidogrelem, HR 4,37, p<0,01 pro selhání terapie salicylátem, HR 4,0, p<0.05 pro duální selhání). U pacientů se selháním terapie salicylátem byla dokumentována vyšší hladina von Willebrandova faktoru (269,5 ± 107,4 % vs. 196,1 ± 68,4 %, p<0,01), faktoru VIII (310,4 ± 150,9 % vs. 219,0 ± 78,5, p<0,01), fibrinogenu (5,5 ± 1,1 g/l vs. 4,7 ± 0,8 g/l, p<0,01), plasminogenu (119,3 ± 15,9 % vs. 106,7 ± 15,5, p<0,01) a trombinem aktivovaného inhibitoru fibrinolýzy (94,7 ± 7,7 mg/l vs. 89,1 ± 9,1 mg/l, p<0.05). U selhání terapie clopidogrelem nebyly podobné změny pozorovány. Závěr: Pacienti s infarktem myokardu a blokádou Tawarova raménka, zejména pravého, jsou nejvíce ohroženi rozvojem kardiogenního šoku. U těchto pacientů je zároveň nejméně úspěšná revaskularizační léčba a kardiogenní šok je provázen největší mortalitou. Selhání antiagregační terapie je provázeno vyšším rizikem recidivy infarktu myokardu a vyšší mortalitou. Toto riziko je významné i v průběhu tří let po infarktu myokardu. U pacientů se selháním terapie salicylátem jsou přítomny významné odchylky ve všech složkách hemostázy, zatímco u terapie clopidogrelem podobné změny pozorovány nebyly. 1

2 2. Summary Introduction: Coronary artery disease is present in up to 10 % adult population of Czech Republic. Severe complication of coronary artery disease is myocardial infarction complicated by cardiogenic shock. Successful treatment of the shock requires adequate interpretation and early risk stratification. Long term treatment of coronary artery disease is partly based on antiplatelet treatment. Antiplatelet treatment failure is associated with increased risk of repeated myocardial infarction and increased mortality. There is a lack of information about both long-term prognostic value of antiplatelet treatment failure and association with another changes in hemostasis system. Methods: In first part of the study data of 6283 patients were analyzed. 358 patients with cardiogenic shock were selected for further analysis of relation between initial ECG finding, risk factors occurrence, coronary angiography findings and mortality. In second part of the study a response to antiplatelet treatment ascertained by impedance aggregometry was analyzed. Association to risk factors, risk of repeated myocardial infarction and 3- years mortality was documented. In another 72 patients complex evaluation of hemostasis was performed along with aggregometry. Primary hemostasis parameters, (platelet count, mean platelet volume, plasma P- selectine, von Willebrand factor), coagulation (PT, aptt, fibrinogen, prothrombin, FVIII, F1F2 prothrombin fragment, D-dimers), fibrinolysis (plasminogen, tissue plasminogen activator, thrombin activated fibrinolysis inhibitor) and some other factors related to platelet functions (NT-proBNP, TNF- ) were evaluated. Results: Cardiogenic shock most frequent developed in patients with bundle branch block. The incidence was significantly higher than in patients with ST segment elevation (STEMI) (12,1 % vs. 6,7 %, p<0.001). Compared to STEMI patients, in right bundle branch group the revascularization was less successful (51,2 % vs. 79,4 %, p<0.001) and both in-hospital and 1-year mortality were higher (resp. 51,2 % vs. 79,4 %, p<0.001and 66,7 % vs. 41,7 %, p<0.01). In patients with high on-treatment platelet reactivity increased 3-yeaars mortality was documented (31,7 % vs. 11,5 %, p <0,01 for clopidogrel failure, 33,3 % vs. 10,9 %, p<0,001 for aspirin failure and 40,9 % vs. 12,5 %, p<0,001 for dual failure). Risk of repeated myocardial infarction was also increased (RR 3,25, p<0,05 01 for clopidogrel failure, HR 4,37, p<0,01 for aspirin failure, HR 4,0, p<0.05 for dual failure). In patients with poor response to aspirin were multiple hemostasis disorders detected, namely increased level of von Willebrand factor (269,5 ± 107,4 % vs. 196,1 ± 68,4 %, p<0,01), factor VIII (310,4 ± 150,9 % vs. 219,0 ± 78,5, p<0,01), fibrinogen (5,5 ± 1,1 g/l vs. 4,7 ± 0,8 g/l, p<0,01), plasminogen (119,3 ± 15,9 % vs. 106,7 ± 15,5, p<0,01) and thrombin activated fibrinolysis inhibitor (94,7 ± 7,7 mg/l vs. 89,1 ± 9,1 mg/l, p<0.05). No similar disorders were observed in poor response to clopidogrel. Conclusion: Patients with myocardial infarction and bundle branch block, especially right bundle branch block, are in increased risk of cardiogenic shock development. In these patients is also revascularization less successful and mortality is higher. High on-treatment platelet reactivity is associated with increased risk of repeated myocardial infarction and increased mortality during 3-years follow-up. Poor response to aspirin is associated with multiple disturbances in whole hemostasis system, while on similar changes were documented in poor response to clopidogrel. 2

3 3. Přehled o současném stavu řešené problematiky 3.1 Ischemická choroba srdeční ICHS je onemocnění, které vzniká na podkladě akutního nebo chronického omezeni, případně zastaveni přítoku krve vlivem změn na věnčitých tepnách (koronární složka) do určité oblasti srdečního svalu, kde vzniká ischemie až nekróza (myokardiální složka). K poškození svalu dochází z důvodu nepoměru mezi dodávkou a potřebou kyslíku v myokardu [1]. V roce 2012 byla ICHS evidována u 9,4 % registrovaných dospělých pacientů [2]. Z definice ICHS vyplívá, že na rozvoji ischemie se může podílet více patofyziologických mechanismů. Primárním mechanismem vedoucím k rozvoji ischemické choroby srdeční je postižení stěny věnčitých tepen aterosklerotickým procesem. Následným mechanickým a zánětlivým drážděním může dojít ke vzniku cévního spazmus provázeným snížením koronární rezervy. Dalším mechanismem, zásadním pro rozvoj akutních koronárních syndromů je vznik trombotického uzávěru, ke kterému dochází při ruptuře nebo erozi aterosklerotického plátu. Trombóza věnčité tepny může proběhnout klinicky němě, ale zpravidla vede k uzavření nebo významnému omezení průtoku věnčitou tepnou. 3.2 Akutní koronární syndromy Označení akutní koronární syndrom je používáno pro ty formy koronární nemoci, které se vyznačují náhlou změnou charakteru onemocnění a jejichž nejčastějším společným patofyziologickým podkladem je trombus nasedající na prasklý plát ve věnčité tepně. Infarkt myokardu je prokazován s incidencí 1960/10 6 obyvatel ročně. Dále se odhaduje, že 1/3 pacientů s infarktem myokardu umírá před aktivováním záchranného systému a možností stanovení klinické diagnózy. Podle klinických okolností vzniku infarkt myokardu dělíme na 5 typů: 1. typ představují spontánní infantky myokardu na podkladě ruptury plátu a následné intrakoronární trombózy. 2. typ představuje infarkt myokardu podmíněný ischemickou nerovnováhou, tj. podmíněný ischemií na podkladě jiných stavů, než ICHS (např. anémie, hypotenze, působení katecholaminů apod.). 3. typ je vyhrazen pro náhlou srdeční smrt na podkladě infarktu myokardu. 4. typ zahrnuje infarkty myokardu v souvislosti s perkutánní koronární intervencí a 5. typ v souvislosti s aortokoronárním bypassem. Diagnostická kritéria pro spontánní infarkt myokardu zahrnují detekci vzestupu a/nebo poklesu hodnot srdečních biomarkerů; symptomy ischemie myokardu; nové nebo předpokládaně nové významné změny úseku ST vlny T (ST-T) nebo nově vzniklou blokádu levého Tawarova raménka (BLRT); vývoj patologických kmitů Q v EKG záznamu; zobrazeni nové ztráty viabilního myokardu či nové regionální poruchy hybnosti srdeční stěny; identifikaci intrakoronárního trombu při angiografii i nebo pitvě, případně srdeční smrt se symptomy nasvědčujícími myokardiální ischemii a s předpokládanými novými ischemickými změnami na EKG nebo s novou BLRT [3]. 3

4 Vzhledem k časové náročnosti definitivní diagnostiky IM v kontrastu nutností urgentní revaskularizace je nutná i diagnóza pracovní, která se opírá o anamnézu, vstupní EKG nález a úsudek lékaře prvního kontaktu. 3.3 Srdeční selhání definice, incidence a diagnostika Srdeční selhání je syndromem, který v sobě zahrnuje mnoho klinických jednotek různé etiologie, klinického obrazu i prognózy. V současnosti je srdeční selhání definováno jako syndrom z postižení srdeční struktury nebo funkce vedoucí k selhání schopnosti srdce dodávat tkáním potřebné množství okysličené krve i přes dostatečné plnicí tlaky srdečních komor (nebo jen za cenu neúměrného zvýšení plnicích tlaků)[4]. V klinické praxi se srdeční selhání zpravidla definuje jako syndrom s typickými příznaky (dušnost, únava, otoky dolních končetin) a typickým fyzikálním nálezem (zvýšená náplň krčních žil, chrůpky s maximem při plicních bazích, netypická lokalizace úderu srdečního hrotu) způsobená odchylkami v srdeční struktuře nebo funkci [5]. Srdeční selhání je syndromem s hlubokým celospolečenským dopadem. Odhadovaná incidence srdečního selhání je 17,6/1000 u mužů a 12,5/1000 u žen, prevalence 70/1000 a medián přežití 2,4 roku [6]. Poslední údaje hovoří o pětiletém přežití u 60 % pacientů, přičemž typické jsou časté rehospitalizace. Diagnóza srdečního selhání při plně rozvinutém stavu bez dalších komorbidit zpravidla nečiní obtíže. Problematická však bývá u pacientů v počátečních fázích choroby nebo u účinně léčených pacientů. Současná i minulá doporučení kardiologických společností doporučují u pacientů s možným srdečním selháním zahájit diagnostický algoritmus pečlivým odebráním anamnézy a fyzikálním vyšetřením. Je však nutné si uvědomit, že nejběžnější příznaky a symptomy jsou málo specifické, naopak specifičtější příznaky jako ortopnoe a paroxyzmální noční dušnost se vyskytují až při rozvinutém onemocnění. Dále je doporučeno doplnit rentgenový snímek (RTG) hrudníku, transtorakální ultrazvuk srdce (TTE) a biochemické vyšetření, při pochybnostech včetně vyšetření natriuretických peptidů, ev. další vyšetření dle individuální potřeby. Pro diagnózu srdečního selhání je nutná přítomnost typických příznaků, symptomů i objektivní průkaz srdeční dysfunkce. Pokud není diagnóza jistá, je možné jako další diagnostické kritérium použít adekvátní odpověď na léčbu [5, 7]. Po stanovení diagnózy srdečního selhání následuje stanovení funkční závažnosti srdečního selhání. 3.4 Poruchy hemostázy při srdečním selhání Na zhoršené prognóze i kvalitě života u pacientů se srdečním selháním se podílí mnoho faktorů. Nejčastější příčinou úmrtí u těchto pacientů jsou tachy- nebo bradyarytmie, které vedou k úmrtí asi u 40 % pacientů. Druhou nejčastější příčinou úmrtí jsou tromboembolické komplikace, které vedou k úmrtí asi 20 % pacientů se srdečním selháním. Nefatální trombembolické komplikace jsou zároveň faktorem výrazně zhoršujícím kvalitu života pacientů. V některých studiích při započtení nefatálních příhod byly trombembolické 4

5 komplikace nejčastějším typem komplikací [8]. Cévní mozková příhoda se ročně vyskytne u 1-3,5 % pacientů se srdečním selháním. U pacientů hospitalizovaných pro srdeční selhání riziko plicní embolie zvýšeno 11,72 násobně a riziko hluboké žilní trombózy 5,46 násobně, hluboká žilní trombóza je detekovatelná u 4 14,6 % pacientů [9-11]. Důležitým faktorem vedoucím k zvýšenému riziku trombembolických komplikací je aktivace a zvýšená agregabilita trombocytů. Dosud poznanými mechanismy vedoucími k aktivaci trombocytů jsou zvýšená hladina TNF-α [12], von Willebrandova faktoru (vwf) [13], -tromboglobulinu [14] a P-selektinu [15]. Podílet se může i zvýšená hladina angiotensinu II [16] a aktivace sympatického nervového systému [17]. Při srdečním selhávání dochází i ke změnám v koagulační kaskádě. Endotelová dysfunkce, která je přítomná u většiny pacientů se srdečním selháváním, je důležitou příčinou tendence k aktivaci koagulace. Korelátem je zvýšená hladina trombomodulinu [13], VCAM [18], von Willebrandova faktoru, CRP a zánětlivých cytokinů, zejména CRP, TNF- a IL- 1 [15]. Dále byly popsány vyšší hodnoty fibrinogenu, fibrinového peptidu A a D-dimerů. Hladina těchto látek koreluje s plasmatickou hladinou katecholaminů a ejekční frakcí LK [19]. Dalším faktorem, který při srdečním selhávání vede k zvýšenému riziku tromboembolických komplikací, je snížená funkce fibrinolytického systému. Nejdůležitějším mechanismem vedoucím k poklesu funkce fibrinolytického systému je pravděpodobně zvýšení aktivity inhibitoru aktivátoru plasminogenu 1 (PAI1), který ve svém důsledku vede k poruše aktivace plasminogenu na plasmin, což snižuje fibrinolytickou aktivitu séra. Snížení aktivity PAI1 je pravděpodobně multifaktoriální etiologie, důležitou roli může hrát zvýšená hladina angiotensinu II, která doprovází aktivaci renin-angiotensin-aldosteronového systému [20]. Dalšími faktory vedoucími k snížení aktivity fibrinolytického systému jsou zvýšená hladina TNF- a IL-1 [21]. Na trombofilním stavu při srdečním selháním má také přímý podíl snížený srdeční výdej vedoucí ke stáze v žilním řečišti a imobilitě [19] a zvýšená viskozita krevní plasmy [15]. Hemostáza je navíc ovlivňována i léky používanými v terapii srdečního selhání. Jedná se zejména o diuretika, která zasahují do syntézy prostanoidů, inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu a blokátory AT1 receptoru, které snižují aktivitu trombocytů prostřednictvím snížením hladiny solubilního P-selektinu a tromboxanu B2 [17, 22], tromboglobulinu [22], vwf, PAI-1 a tkáňového aktivátoru plasminogenu (tpa)[23]. β- blokátory mají efekt pouze malý, propranolol a carvedilol částečně tlumí adrenalinem a ADP indukovanou agregaci trombocytů [24]. 3.5 Selhání protidestičkové léčby Kyselina acetylsalicylová (ASA, Aspirin) případně s blokátory trombocytárního P2Y receptoru pro adenosin difosfát (ADP) jsou považovány za jeden z pilířů léčby ICHS [25]. I přes tuto duální antiagregační terapii u některých pacientů nedochází k dostatečné inhibici agregability trombocytů [26]. Selhání terapie ASA zjištěné agregometrickým vyšetřením nebo stanovením hladiny tromboxanů v moči se podle různých zdrojů vyskytuje u 5-30% pacientů [27, 28] a představuje dvou až čtyřnásobné riziko vzniku infarktu, cévní mozkové příhody nebo úmrtí [27-33]. Data o vlivu na mortalitu pacientů však jsou převážně krátkodobá. Neexistují však důkazy, že SPL je jedinou příčinou těchto komplikací. Podobně i při léčbě clopidogrelem je možné dokumentovat nedostatečnou inhibici agregability trombocytů dokumentovat až u 30 % pacientů [34]. Většina studií zabývajících se 5

6 touto problematikou shledává příčinu v nedostatečné inhibici trombocytárního receptoru P2Y12 pro ADP [35, 36]. Nejčastěji je způsobena nízkou aktivitou vlastní účinné látky při nedostatečné biotransformaci proléčiva. Vzhledem k výše zmíněnému značnému dopadu selhání terapie ASA i clopidogrelu lze předpokládat, že individualizace léčby na základě terapeutického monitorování může vést ke zkvalitnění a zefektivnění léčby velkého množství pacientů. Bohužel, zatím neexistují jasná doporučení, jak monitorování protidestičkové léčby provádět. 3.6 Vyšetření agregability trombocytů pomocí multielektrodové impedanční agregometrie V studii bylo k posouzení odpovědi na protidestičkovou léčbu použito vyšetření pomocí multielektrodové impedanční agregometrie. Tato metoda byla zavedena do klinické praxe v roce 2005 [37] a od té doby se stala jednou z nejpoužívanějších metod k zhodnocení funkce trombocytů. Tato metoda využívá schopnost aktivovaných trombocytů adherovat k pevným povrchům, v tomto případě k dvojici kovových elektrod. Jelikož je povrch trombocytů tvořen prakticky nevodivou fosfolipidovou membránou, narůstá s adhezí trombocytů rezistence a kapacity mezi elektrodami analyzátoru. Rezistence a kapacita vzniklého obvodu je poté měřena s použitím střídavého proudu o různých frekvencích. Vlastní vyšetření probíhá ve vzorku nesrážlivé krve odebrané do roztoku s hirudinem nebo citrátem. Trombocyty jsou aktivovány pomocí různých činidel, nejčastěji tromboxanem A 2, adenosin difosfátem a trombinový receptor aktivujícím peptidem 6 (TRAP) jako aktivátorem receptoru IIb/IIIa. Vzhledem ke klíčové roli receptoru IIb/IIIa v aktivaci trombocytu lze TRAP test použít jako pozitivní kontrolu testu u pacientů neléčených IIb/IIIa inhibitory [38]. Výsledkem analýzy je graf vývoje impedance v závislosti na čase. Pro účely analýzy je automaticky měřená hodnota plochy pod křivkou, která se udává v jednotkách U. 3.7 Kardiogenní šok při akutním infarktu myokardu Kardiogenní šok je nejtěžší formou srdečního selhání. Dosud bylo navrženo množství definic, ale jen některé byly široce akceptované. Killip et al. definovali kardiogenní šok jako přítomnost protrahované hypotenze se známkami orgánové hypoperfúze (oligurie, cyanóza nebo bledost, pocení, mentální alterace, acidóza) [39]. Tato definice je sice velmi obecná, ale její výhodou je zejména to, že nevyžaduje invazivní monitorování oběhu pacienta. Druhá široce akceptovaná definice byla navržena Cannonem al. Pro diagnózu kardiogenního šoku je taktéž vyžadována přítomnost protrahované hypotenze, známky orgánové hypoperfůze při tepové frekvenci 60/min. Dále vyžaduje průkaz nízkého indexovaného minutového srdečního výdeje (CI < 2.2 l/min/m 2 ) při tlaku v zaklíněné a. pulmonalis > 15 mmhg [40]. Incidence kardiogenního šoku u pacientů s infarktem myokardu dosahovala v 70. letech až 20 %, po zavedení reperfůzní léčby došlo k poklesu na 5-8 %. Tato incidence se již mnoho 6

7 let nemění [41, 42]. Nejčastěji dochází k rozvoji kardiogenního šoku u pacientů s blokem Tawarova raménka (BBBMI) a to u 19 % pacientů [43]. U pacientů s přetrvávajícími elevacemi ST úseku (STEMI) dochází k rozvoji kardiogenního šoku u 5-9 % pacientů [41, 44]. U pacientů bez elevací ST úseku (NTEMI) byl rozvoj kardiogenního šoku dokumentován 2 % případů [45, 46]. Mortalita pacientů s IM komplikovaným rozvojem kardiogenního šoku zůstává v posledních 40 letech i přes značný pokrok v terapii ICHS vysoká (73,7 % v roce 1975, 41,6 % v roce 2004) [44, 47]. Nejvyšší mortalita u pacientů s infarktem myokardu byla popsána ve studii GUSTO-I u pacientů s RBBBMI [43]. Podobné výsledky lze očekávat i u pacientů s kardiogenním šokem, pro toto potvrzení tohoto předpokladu však existuje jen minimum dat. 4. Podstudie 1: Vztah mezi morfologií QRS komplexu, ostatními nálezy a výsledky léčby akutního infarktu myokardu komplikovaného kardiogenním šokem 4.1 Cíle a obsah V první podstudii je blíže analyzován vztah mezi prvním dokumentovaným EKG, nálezy a prognózou u pacientů s akutním infarktem myokardu komplikovaným rozvojem kardiogenního šoku. Hlavní cíle práce: a) Liší se výskyt riziko rozvoje kardiogenního šoku ve skupinách s různým EKG nálezem? b) Liší se koronarografický nález ve skupinách s různým EKG nálezem? c) Liší se nemocniční a 1roční mortalita ve skupinách s různým EKG nálezem? d) Jsou nálezy u pacientů s blokádou pravého a levého Tawarova raménka odlišné? 7

8 4.2 Přehled použitých metod Soubor pacientů V rámci studie byla retrospektivně analyzována data všech pacientů, kteří byli přijati v některé ze čtyř zúčastněných fakultních nemocnic (FN Hradec Králové, FN Brno - Bohunice, FN Plzeň, FN Královské Vinohrady) v letech se známkami akutního infarktu myokardu. Celkově byly prostudovány údaje 6283 pacientů. U 5572 z nich bylo možné zjistit údaj o vstupném EKG a stupni srdečního selhání dle Killipa. Tito pacienti byli zařazeni do základního souboru studie. U těchto pacientů byl dále dohledáván údaj o pohlaví, věku, ejekční frakci levé komory, infarktové cévě, rozsahu aterosklerotického postižení, metodě revaskularizace a jejím výsledném efektu a dále anamnéze infarktu myokardu a diabetu. Průměrný věk v základním souboru byl 67, let. U 358 pacientů došlo k rozvoji kardiogenního šoku, tato skupina byla podrobena detailní analýze Elektrokardiografické vyšetření V podstudii 1 byla analyzována první EKG křivka pořízená po příjezdu do nemocnice. Pacienti se šíří QRS komplexu < 120 ms a nově vzniklými elevacemi ST úseku 0.2 mv u mužů nebo 0.15 mv u žen ve svodech V2 V3 a/nebo 0.1 mv v ostatních svodech (měřeno v místě bodu J ve dvou funkčně sousedních svodech) byli zařazeni do skupiny STEMI. Do skupiny STDMI byli zařazeni pacienti se šíří QRS komplexu < 120 ms a nově vzniklými horizontálními nebo descendentními depresemi ST úseku 0.05 mv ve dvou funkčně sousedních svodech. Do skupiny LBBBMI byli zařazení pacienti se šíří QRS komplexu > 120 ms, žádným nebo malým kmitem R následovaným hlubokým S kmitem ve svodech V1- V2 a rozštěpem R kmitu ve svodech V5-V6 (ev. ve svodech I a avl) a chybějícími septálními q kmity. Do skupiny RBBB byli zařazeni se šíří QRS komplexu > 120 ms, rozštěpem R kmitu ve svodech V1-V2 a hlubokým a širokým kmitem S ve svodech V5-V6. Blokáda Tawarova raménka byla považována za nově vzniklou, pokud v období kratším než jeden rok před vznikem infarktu myokardu byla dokumentována EKG křivka bez ramínkové blokády. V opačném případě byli pacienti hodnoceni jako chronická ramínková blokáda nebo ramínková blokáda nejasného trvání. Pacienti s jinými EKG nálezy (nejčastěji inverze T vlny 0.1 mv ve svodech s prominujícím R kmitem nebo s R/S poměrem > 1) byli zařazeni do skupiny Ostatní IM. 8

9 4.2.3 Statistické metody Statistické analýzy byly provedeny v programu Statistica 10 (StatSoft Inc., Tulsa, USA). Normalita získaných dat byla ověřena Shapiro-Wilkovým W testem. Ke zhodnocení významnosti rozdílů průměrných hodnot ev. mediánů byl použit dvouvýběrový t-test. Rozdíly ve výskytu nominálních veličin v porovnávaných souborech byly hodnoceny Fisherovým exaktním testem. K posouzení nezávislosti jednotlivých rizikových faktorů byla použitá logistická regresní analýza, resp. Coxova analýza. K popisu mortality v studovaných skupinách byla použita Kaplan-Meierova analýza. Ke zhodnocení rozdílů v délce přežití v porovnávaných souborech byl použit Coxův F-test. 4.3 Výsledky Elektrokardiografický nález V podstudii 1 došlo k rozvoji kardiogenního šoku u 358 (6.4 %) pacientů. Z těchto pacientů bylo 230 (64,2 %) pacientů zařazeno do skupiny STEMI, 21 (5,9 %) do skupiny STDMI, 85 (23,7 %) do skupiny BBBMI a 22% (6,0 %) do skupiny ostatních infarktů myokardu. Ve skupině BBBMI byla blokáda levého Tawarova raménka přítomna u 47 (13,1 %) pacientů a blokáda pravého Tawarova raménka u 38 (10,6 %) pacientů. V porovnání se skupinou STEMI docházelo k rozvoji kardiogenního šoku častěji u pacientů ve skupině BBBMI, méně často ve skupině Ostatní IM, blíže viz tabulka 1. Tabulka 1: Elektrokardiografické rizikové faktory rozvoje kardiogenního šoku EKG nález Bez kardiogen. šoku [n] Kardiogenní šok [n] Podíl pacientů s šokem [%] Relativní riziko (95% CI) STEMI NA NA STDMI ( ) p=0.050 BBB-MI ( ) <0.001 RBBB ( ) <0.001 LBBB ( ) <0.001 Ostatní ( ) <0.001 Celkem NA NA * v porovnání se skupinou STEMI p* 9

10 Koronarografické nálezy a revaskularizace Kmen levé věnčité cévy byla v porovnání se skupinou STEMI častěji culprit lézí u pacientů se STDMI a BBBMI (zejména RBBBMI). Za zajímavé lze rovněž považovat zjištění, že BBBMI je významně méně často způsobeno postižením pravé věnčité tepny. Blíže viz tabulka č. 2. V porovnání se skupinou STEMI byla revaskularizace méně často úspěšná ve skupině BBBMI, a to zejména RBBBMI (79,4% vs. 61,6 %, p<0,05 resp. 51,2 %, p<0,01) Tabulka 2: Zastoupení infarktových tepen v závislosti na vstupním EKG EKG nález Kmen ACS [%] Přední mezikomorová tepna [%] Ramus circumflexus [%] Pravá věnčitá tepna [%] STEMI 6,8 46,1 14,6 31,6 1,0 STDMI 26,6* 20,0 20,0 33,3 0,0 BBB-MI 15,5* 53,2 9,1 18,1* 3,9 RBBB 18,1* 54,5 4,5 18,2 4,5 LBBB 12,1 51,5 15,2 18,2 3,0 Ostatní 17,6 52,9 11,8 17,6 0,0 * - p < 0.05 v porovnání se skupinou STEMI Aortokoronární bypass [%] Nemocniční a 1-roční mortalita Nemocniční mortalita u pacientů s kardiogenním šokem byla 32,6 %. V porovnání se referenční skupinou STEMI byla odlišná pouze ve skupině RBBBMI. Tento trend byl zřejmý i po jednom roce od infarktu myokardu. Mortalita v celém souboru pacientů byla v průběhu prvního roku od příjmu 46,0 %. Významně vyšší byla jen ve skupině BBBMI a zejména podskupině RBBBMI. Blíže viz tabulka č. 3 Tabulka 3: Mortalita pacientů s kardiogenním šokem EKG nález Nemocniční mortalita [%] Relativní riziko (95% CI) p 1-roční mortalita [%] STEMI 30,2 NA NA 41,7 NA STDMI 23,8 0,62 (0,334 1,501) NS 38,1 NS BBB-MI 42,3 1,36 (0,983 1,835) NS 59,3 <0,01 RBBB 1,50 46,8 (1,023 2,081) <0,05 66,7 <0,001 LBBB 1,18 36,8 (0,72 1,79) NS 48,6 NS Ostatní 27,3 0,90 (0,424 1,657) NS 47,1 NS p K zhodnocení významu blokády Tawarova raménka jako nezávislého prediktoru nepříznivé prognózy byla provedena multivariantní analýza, do které byl zahrnut věk, 10

11 pohlaví, předchozí infarkt myokardu, diabetes mellitus, ejekční frakce levé komory, rozsah koronárního postižení a efekt revaskularizace. Jako nezávislé rizikové faktory byly potvrzeny věk (p<0.05), blok pravého Tawarova raménka (p<0.05), neúspěšná revaskularizace (p<0.01) a postižení tří tepen (p<0.05) resp. kmene ACS (p<0.05). 4.4 Diskuze V této podstudii jsou prezentovány odlišnosti v nálezech a prognóze u pacientů, u kterých v průběhu akutního infarktu myokardu došlo k rozvoji kardiogenního šoku a dává je do kontextu se vstupním EKG nálezem. Při porovnání s dosud zveřejněnými studiemi se jedná o největší dosud publikované sdělení sledující rozvoj kardiogenního šoku v neselektované populaci pacientů s infarktem myokardu. V souladu s předchozími studiemi byla incidence kardiogenního šoku nejvyšší u pacientů s blokádou Tawarova raménka na vstupním EKG, ačkoliv incidence kardiogenního šoku v této skupině byla nižší než např. ve studii GUSTO-I [43]. Incidence kardiogenního šoku v celém souboru i v ostatních skupinách byla srovnatelná s předchozími studiemi [41]. V literatuře jsme nenalezli relevantní studii srovnávající pacienty s blokádou pravého a levého Tawarova raménka. Z výsledků této studie je zřejmé, že vyšší incidence kardiogenního šoku ve skupině BBBMI je doprovázena vyšší incidencí faktorů tradičně spojovaných s rizikem rozvoje infarktu myokardu, jako je nižší ejekční frakce LK, častá anamnéza diabetu nebo prodělaného infarktu myokardu, závažný koronární nález a zejména nízká úspěšnost koronární revaskularizace. Analýzou mortalitních dat bylo zjištěno, že nemocniční i roční smrtnost pacientů byla výrazně nižší než v předchozích studiích. Pokládáme to za důsledek velmi časté indikace k urgentní PCI a také velmi dobrou dostupnost center schopných těchto intervencí. Vyšší mortalita ve skupině BBBMI byla popsána již ve studii GUSTO a SHOCK, ale žádná z těchto studií neodlišovala pacienty s blokádou pravého a levého Tawarova raménka. V dostupné literatuře jsme navíc nenašli žádnou studii popisující vyšší mortalitu přímo u pacientů s kardiogenním šokem při RBBBMI. Obdobně jako u rizika rozvoje kardiogenního šoku i při posuzování rizika úmrtí se nabízí asociace s obecnými rizikovými faktory. Při multivariantní analýze však bylo zjištěno, že pouze blokáda Tawarova raménka (zejména pravého) a neúspěšná revaskularizace jsou významnými prediktory. Význam blokády pravého Tawarova raménka jako prediktoru mortality dosud nebyl prokázán. Povzbudivým nálezem zde prezentované studie je výrazně lepší střednědobé přežití pacientů v porovnání s předchozími údaji. Tato práce nemůže přesně určit příčinu takto dobrých výsledků, ale porovnáním s předchozími studiemi se nabízí pozitivní vliv velmi vysokého procenta urgentních koronárních intervencí v České republice spolu s hustou sítí koronárních center, která je ve světovém měřítku unikátní. 11

12 5. Podstudie 2: Selhání protidestičkové léčby u pacientů s akutním koronárním syndromem 5.1 Cíle a obsah V druhé podstudii je analyzována problematika selhání protidestičkové léčby u pacientů s akutním koronárním syndromem s přihlédnutím ke konkomitantnímu srdečnímu selhávání. Hlavní cíle práce a) Jaké jsou rizikové faktory selhání protidestičkové léčby? b) Jaký je prognostický význam selhání protidestičkové léčby? c) Je selhání protidestičkové léčby izolovaný fenomén nebo je doprovázeno dalšími odchylkami v systému hemostázy? 5.2 Přehled použitých metod Soubor pacientů Do studie bylo zařazeno 270 pacientů. V první fázi bylo zařazeno 198 pacientů (132 mužů, 58 žen, průměrný věk 67,7 8,1 let) přijatých od dubna do prosince 2007 na I. interní kliniku FNKH pro akutní koronární syndrom. U těchto pacientů byla agregabilita trombocytů vyšetřena metodou mutlielektrodové impedanční analýzy, následně byla korelována s dalšími potencionálními rizikovými faktory a údajem o mortalitě pacientů. V další části studie bylo zařazeno 72 pacientů (57 mužů, 13 žen, průměrný věk 64,1 10,4 let) přijatých od června 2011 do ledna 2012 na I. interní kliniku fakultní nemocnice Hradec Králové pro akutní koronární syndrom. U těchto pacientů byly kromě agregability trombocytů analyzovány i parametry primární hemostázy, hemokoagulace a fibrinolýzy Vyšetření agregability trombocytů Agregometrické vyšetření v podstudii 2 bylo provedeno den hospitalizace. Odběr byl proveden z nezatažené končetiny nebo z centrální žíly do odběrové zkumavky s hirudinem. Bylo provedeno agregometrické vyšetření pomocí impedanční agregometrie, jako aktivátory v testech ke zjištění odpovědi na protidestičkovou léčby byla použita kyselina 12

13 arachidonová, ADP a ADP s prostaglandinem E1. Odpověď na acetylsalicylovou kyselinu byla hodnocena jako nedostatečná, pokud plocha pod křivkou po stimulaci kyselinou arachidonovou byla vyšší než 30 U. Odpověď na Clopidogrel byla hodnocena jako nedostatečná, pokud plocha pod křivkou po stimulaci ADP byla vyšší než 50 U nebo pokud plocha pod křivkou po stimulaci ADP a prostaglandinem E1 byla vyšší než 25 U Statistické metody Statistické analýzy byly provedeny v programu Statistica 10 (StatSoft Inc., Tulsa, USA). Normalita získaných dat byla ověřena Shapiro-Wilkovým W testem. Ke zhodnocení významnosti rozdílů průměrných hodnot ev. mediánů byl použit dvouvýběrový t-test, resp. Mann-Whitney U-test. Rozdíly ve výskytu nominálních veličin v porovnávaných souborech byly hodnoceny Fisherovým exaktním testem. K posouzení nezávislosti jednotlivých rizikových faktorů byla použitá logistická regresní analýza, resp. Coxova analýza. K popisu mortality v studovaných skupinách byla použita Kaplan-Meierova analýza. Ke zhodnocení rozdílů v délce přežití v porovnávaných souborech byl použit Coxův F-test. 5.3 Výsledky V první fázi byly analyzovány údaje 198 pacientů. U těchto pacientů byla nedostatečná odpověď na terapii ASA zjištěna u 41 (20,7 %) pacientů, nedostatečná odpověď na clopidogrel u 42 (21,2 %) pacientů a selhání terapie ASA i clopidogrelem tzv. duální selhání bylo zjištěno u 22 (11,1 %) pacientů. Rizikové faktory selhání protidestičkové léčby Selhání protidestičkové léčby bylo častěji zaznamenáno u pacientů se známkami srdečního selhání. Méně vyjádřený byl vliv systolické dysfunkce LK, u kterého byla častěji zaznamenána nedostatečná odpověď na ASA. Silná byla taktéž asociace se základními trombocytárními parametry, zejména středním objemem trombocytu, ale i počtem trombocytů. Dalšími faktory asociovanými se selháním protidestičkové léčby byly i vyšší věk a terapie omeprazolem (blíže viz tabulka č. 4). 13

14 Tabulka 4: Faktory asociované se selháním protidestičkové léčby Rizikový faktor Relativní riziko (95% CI); p Duální nedostatečná odpověď Nedostatečná na ASA odpověď Nedostatečná na clopidogrel odpověď Srdeční selhání, NYHA III-IV 8.35 ( ), p< ( ) p< ( ) p< Systolická dysfunkce levé komory 2.08 ( ), p=ns 1.86 ( ) p< ( ) p=ns věk > 70 let 1.35 ( ), p=ns 0.82 ( ) p=ns 1.38 ( ) p<0.05 Mužské pohlaví 1.16 ( ), p=ns 0.94 ( ) p=ns 0.71 ( ) p=ns Předchozí IM 0.76 ( ), p=ns 0.76 ( ) p=ns 2.04 ( ) p=ns Diabetes mellitus 1.18 ( ), p=ns 1.34 ( ) p=ns 1.59 ( ) p=ns Kouření 1.57 ( ), p=ns 1.32 ( ) p=ns 0.92 ( ) p=ns Léčba omeprazolem 2.56 ( ), p< ( ) p=ns 1.24 ( ) p=ns Vysoký MPV 2,53 (1,15-5,37), p< ,38 (1,37-3,92) p< ,83 (1,02-3,01) p=ns Vysoký PT 1,08 (0,19-4,46), p=ns 1,20 (0,33.2,99) p=ns 2,60 (1,07-4,33) p< 0.05 Vysoký PCT 0,75 (0,13-3,40), p=ns 0,86 (0,23-3,23) p=ns 2,09 (0,94-3,23) p=ns Vztah selhání protidestičkové léčby ke komplikacím akutního koronárního syndromu. Ve sledovaném souboru došlo v průběhu tří let k recidivě akutního koronárního syndromu u 15 (7,6 %) pacientů. K těmto recidivám docházelo výrazně častěji u pacientů s prokázaným selháním protidestičkové léčby. Blíže viz tabulka č. 5. Tabulka 5: Riziko recidivy akutního koronárního syndromu u pacientů se selháním protidestičkové léčby Relativní riziko 95% CI p Duální nedostatečná odpověď < 0.05 Nedostatečná odpověď na ASA < 0.01 Nedostatečná odpověď na clopidogrel < 0.05 Ve stejném období došlo k úmrtí u 31 (15,7 %) pacientů. U 9 (35,3 %) z těchto pacientů bylo zjištěno duální selhání léčby, u 14 (51,4 %) pacientů byla nedostatečná odpověď na ASA a u 14 (51,4 %) byla nedostatečná odpověď na clopidogrel. Tříletá mortalita byla významně vyšší ve všech skupinách pacientů se selháním protidestičkové léčby: U pacientů s duálním selháním 40,9 % vs. 12,5 %, p<0.001, u pacientů se selháním ASA 31,7 % vs. 11,5 %, p <0.01 a u pacientů se selháním léčby clopidogrelem 33,3 % vs. 10,9 %, p< Ke zhodnocení vlivu selhání protidestičkové léčby na mortalitu pacientů byla provedena multivariantní analýza, do které byl zahrnut věk pacientů, selhání protidestičkové léčby, srdeční selhání, systolická dysfunkce LK, diabetes a kuřáctví. Vzhledem k množství sledovaných hodnot a menšímu počtu pacientů s jednotlivými typy selhání protidestičkové léčby byly všechny typy selhání hodnoceny společně. Tato analýza prokázala pouze selhání 14

15 protidestičkové léčby a systolickou dysfunkci LK jako nezávislé prediktory mortality (HR 1,54, 95 % CI 1,17-2,02, p<0,01 resp. HR 2,07, 95 % CI 1,02-4,22, p<0,05). Vztah selhání protidestičkové léčby k dalším poruchám hemostázy V této části studie byla analyzována data 72 pacientů s akutním koronárním syndromem. V tomto souboru pacientů jsme zjistili nedostatečnou léčbu ASA u 5 (6,9 %) pacientů, nedostatečná léčba clopidogrelem byla zaznamenána také u 5 (6,9 %) pacientů. Závažné formy srdečního selhání ve funkční třídě NYHA III a IV byly přítomny u 13 (18,1 %) pacientů, podobně i pacientů s hladinou NT-proBNP > 400 pmol/l bylo zjištěno 13 (18,1 %). Analýzou výsledků hematologických a biochemických vyšetření bylo zjištěno, že u pacientů se selháním terapie ASA je přítomna rozsáhlá porucha hemostázy zasahující faktory ovlivňující funkce trombocytů (von Willebrandův faktor, TNF- ), koagulační kaskádu (FVIII, fibrinogen) a fibrinolýzu (inhibitor aktivátoru plasminogenu 1 (PAI 1)). Zjištěna byla i tendence k těžším formám srdečního selhání (NT-proBNP, NYHA třída). Blíže viz tabulka č. 6. Vzhledem k množství dat jsou zobrazeny jen významné odlišné nálezy. U pacientů léčených clopidogrelem nebyly takovéto změny dokumentovány. Oproti tomu závažné změny v systému hemostázy byly zaznamenány u pacientů se zvýšenou hodnotou NT-proBNP. Zjištěné změny byly podobné změnám u pacientů se selháním terapie ASA, navíc byl zjištěn vyšší věk, vyšší hladina D-dimerů a nižší hladina plasminogenu, viz tabulka č. 7. Tabulka 6: Faktory ovlivňující hemostázu u pacientů se selháním terapie ASA Selhání terapie ASA Dostatečná terapie ASA p von Willebrandův f. [%] 380,6 ± 35,3 201,8 ± 76,6 <0,0001 Fibrinogen [g/l] 6,4 ± 1,6 4,8 ± 0,8 <0,001 fviii [%] 408 ± 201,2 227,6 ± 92 <0,001 PAI 1 [μg/l] 26,7 ± 4,3 15,9 ± 9,7 <0,05 NTproBNP [pmol/l] 333,8; 299,2-409,3 100,6; 41,9-211,6 <0,05 NYHA 3; 2-3 2; 1-2 <0,05 TNF- [ng/l] 8,5; 7,3-12,9 4,85; 3,6-6,7 <0,01 Tabulka 7: Faktory ovlivňující hemostázu u pacientů se srdečním selháním NT-proBNP 400pmol/l NT-proBNP<400pmol/l p von Willebrandův f. [%] 302 ± 109,2 194,8 ± 68,8 <0,0001 Fibrinogen [g/l] 5,6 ± 1,3 4,7 ± 0,9 <0,001 fviii [%] 368,5 ± 177,9 211,8 ± 63,1 <0,001 PAI 1 [μg/l] 14,9 ± 8,3 17 ± 10,2 <0,05 NTproBNP [pmol/l] 916,1; 866,6-957,4 99; 41,9-190,8 <0,0001 NYHA 2; 2-3 2; 1-2 <0,05 15

16 5.4 Diskuze V této podstudii byl analyzován vztah selhání protidestičkové léčby k základním rizikovým faktorům, k dalším odchylkám v systému hemostázy a k výskytu závažných komplikací po infarktu myokardu. V první části studie byl prokázán vztah selhání protidestičkové léčby k srdečnímu selhání a systolické dysfunkci levé komory srdeční. Výskyt selhání terapie ASA i clopidogrelem odpovídá předchozím studiím [48, 49]. Vztah srdečního selhání protidestičkové léčby u pacientů s akutním koronárním syndromem nebyl dosud intenzivněji studován, ale data z nečetných dostupných studií s pacienty s chronickou ischemickou chorobou srdeční [50] nebo ischemickou cévní mozkovou příhodou [51] jsou zpravidla ve shodě s našimi výsledky. Vliv selhání protidestičkové léčby na recidivu akutního koronárního syndromu nebo mortalitu pacientů byl taktéž zpravidla sledován u chronických pacientů. Výsledky těchto studií jsou rozporuplné. Campo se spolupracovníky sledoval soubor 1227 pacientů indikovaných k elektivní PCI. V 1-ročním sledování byl u pacientů s nedostatečnou odpovědí na ASA nebo clopidogrel výskyt úmrtí, infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhody 15,8 % v porovnání s 8,6 % u pacientů s dostatečnou odpovědí na oba léky [52]. Oproti tomu Park s kolektivem prokázali vliv selhání clopidogrelu na 1-roční mortalitu pouze u pacientů s akutním koronárním syndromem (relativní riziko 3,46), zatímco u pacientů s chronickou ICHS toto riziko zvýšeno nebylo [53]. Na rozdíl od většiny výše zmíněných studií byla naše studie provedena na souboru pacientů v subakutní fázi akutního koronárního syndromu. Takto zvolený soubor pacientů představuje skupinu s největším rizikem závažných komplikací a tudíž i v největším potencionálním riziku vyplívajícím ze selhání terapie. Na druhou stranu u těchto pacientů je hemostáza ovlivněna probíhajícím akutním koronárním syndromem. Jelikož však k recidivám akutního koronárního syndromu i k úmrtím docházelo po celou dobu sledování pacientů, nepovažujeme toto ovlivnění za limitující v klinické využitelnosti studie. Výskyt selhání protidestičkové léčby byl srovnatelný s předchozími studiemi na souborech akutních i chronických pacientů. V druhé části studie byly sledovány i další parametry systému hemostázy, srdečního selhání a k některé markery zánětu. U pacientů se známkami srdečního selhání byly zjištěny rozsáhlé změny v celém systému hemostázy, zejména vyšší hladiny von Willebrandova faktoru, faktoru VIII, D-dimerů, fibrinogenu, inhibitoru aktivátoru plasminogenu 1 a nižší hladina plasminogenu. Tyto nálezy jsou v souladu s předchozími pozorováními [15, 19, 20], proto považujeme tato data za validní. Důležitým zjištěním je, že podobné změny, tj. vyšší hladiny von Willebrandova faktoru, faktoru VIII, D-dimerů, fibrinogenu, inhibitoru aktivátoru plasminogenu 1 a navíc i TNF- byly zjištěny jak u pacientů se selháním terapie ASA, tak u pacientů se zvýšenou hladinou NT-proBNP. Vztah selhání terapie ASA a zvýšených hladin vwf je v současnosti intenzivně zkoumané téma jak u pacientů s ischemickou chorobou srdeční, tak i s cévní mozkovou příhodou [54, 55]. Bohužel dosud neexistují práce, které by analyzovaly komplexní změny hemostázy u pacientů se selháním protidestičkové léčby, zejména v kontextu akutních koronárních syndromů. Tato zjištění částečně odpovídají na otázky vznesené novými doporučeními American Colledge of Chest Physicians, které před zavedení monitorování terapie ASA požadují dořešení otázky, zda je nedostatečná odpověď na terapii ASA izolovaným problémem, nebo je způsobena komorbiditami a s ním asociovanými komplexními poruchami hemostázy. Tato 16

17 doporučení zmiňují především diabetes a kouření. Asociaci s těmito stavy jsme nezaznamenali, ale vztah k srdečnímu selhání považujeme za pravděpodobný. Jelikož von Willebrandův faktor a TNF- jsou látky významně aktivující trombocyty, je možné, že tyto látky jsou důležitými etiopatologickými činiteli vedoucími laboratornímu selhání protidestičkové léčby u pacientů s konkomitantním srdečním selháním. Pokud by námi zjištěná vyšší aktivita trombocytů byla zapříčiněna vyšší zevní aktivací trombocytu při jinak adekvátní odpovědi na ASA, je sporné, zda by terapeutická intervence vedoucí k normalizaci laboratorních hodnot vedla ke klinickému efektu. Navíc je možné očekávat, že za vyšší mortalitu pacientů se selháním ASA jsou alespoň z části zodpovědné komplexní změny související se srdečním selháním. 6. Závěry Nejúčinnější metodou léčby akutního infarktu myokardu je urgentní PCI. Pro efektivní směřování pacientů do koronárních center je nutné rychlé a racionální zhodnocení stavu pacientů. Tato studie dokládá význam blokády pravého Tawarova raménka. Tito pacienti jsou nevíce ohroženi vznikem kardiogenního šoku. V porovnání s ostatními pacienty s kardiogenním šokem na podkladě akutního infarktu myokardu se jedná o pacienty s nejvyšším zastoupením komorbidit, nejzávažnějšími koronarografickými nálezy a zároveň s nejhorší prognózou. Proto podcenění nálezu blokády pravého Tawarova raménka je závažnou chybou, která může pacienta ohrozit na životě. Druhá část studie je věnována selhání protidestičkové léčby a jeho vztahu k srdečnímu selhání. Naše studie ukazuje, že selhání protidestičkové léčby je závažným negativním prognostickým faktorem u pacientů s akutním koronárním syndromem. Lze předpokládat, že tito pacienti jsou skupinou s největším potenciálním benefitem z monitorování protidestičkové léčby. Významným zjištěním této studie je asociace selhání protidestičkové léčby se srdečním selháním a zejména popis vztahu selhání terapie ASA k výskytu závažných poruch hemostázy. Toto zjištění umožní efektivnější vyhledávání pacientů se selháním protidestičkové léčby. Zároveň je důležitým zjištěním pro další výzkum, protože naznačuje, že u pacientů se srdečním selháním může být etiologie tohoto fenoménu odlišná od ostatních pacientů, tudíž i efekt potencionálních terapeutických intervencí může být značně odlišný. Dalším důležitým zjištěním je dlouhodobý efekt selhání protidestičkové léčby na mortalitu pacientů po infarktu myokardu. 6.1 Aplikace výsledků disertační práce na podmínky AČR Výskyt akutních koronárních syndromů u příslušníků AČR, a to jak u vojáků z povolání, tak u občanských zaměstnanců, není znám. Vzhledem k vysokému výskytu kardiovaskulárních rizikových faktorů lze předpokládat, že výskyt akutních koronárních syndromů bude podobný nebo vyšší než v běžné populaci stejného věku. Proto jakákoliv 17

18 pomůcka umožňující zpřesnění diferenciální diagnostiky bolesti na hrudi může vést k zvýšení kvality péče o příslušníky AČR. Výhodou je, že EKG přístroj je již standardním vybavením dostupným na úrovni spádových zdravotnických zařízení, která by byla pravděpodobně nejčastějším místem prvního kontaktu při bolestech na hrudi vzniklých v pracovní době. Vyšetření agregability trombocytů může nalézt uplatnění u pacientů se závažnými poraněními vyžadujícími zároveň antiagregační léčbu. V současnosti se nejčastěji jedná o polytraumata doprovázena cévními poraněními vyžadujícími rekonstrukční výkony s nutností antiagregační terapie. V těchto případech by agregometricky řízená protidestičkové léčba mohla minimalizovat riziko jak trombotických, tak krvácivých komplikací. Před eventuálním zavedením agregometrie do vybavení polních nemocnic ovšem bude třeba vyčkat na výsledky prospektivních studií a zkušenosti z využití v civilním zdravotnictví. 7. Seznam použité literatury: 1. Špinar J and Vítovec J. (2003) Ischemická choroba srdeční2003, Praha: Grada. 2. (2013) Zdravotnická ročenka České republiky , Praha: Ústav zdravotnických informací a statistiky. 3. Vojáček J, Janský P, and Janota T. (2013) Třetí univerzální definice infarktu myokardu (Third universal definition of myocardial infarction). Cor Vasa. 55: e228-e Dickstein K, Cohen-Solal A, Filippatos G, McMurray JJ, Ponikowski P, Poole-Wilson PA, et al. (2008) ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008: the Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association of the ESC (HFA) and endorsed by the European Society of Intensive Care Medicine (ESICM). European journal of heart failure. 10(10): McMurray JJ, Adamopoulos S, Anker SD, Auricchio A, Bohm M, Dickstein K, et al. (2012) ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. European heart journal. 33(14): Bleumink GS, Knetsch AM, Sturkenboom MC, Straus SM, Hofman A, Deckers JW, et al. (2004) Quantifying the heart failure epidemic: prevalence, incidence rate, lifetime risk and prognosis of heart failure The Rotterdam Study. European heart journal. 25(18): Špinar J, Vítovec J, Hradec J, Málek I, Meluzín J, Špinarová L, et al. (2012) Doporučený postup České kardiologické společnosti pro diagnostiku a léčbu chronického srdečního selhání, crvasa. 54: e113-e Boman K, Jansson JH, Nilsson T, Swedberg K, Cleland JG, and Poole-Wilson P. (2010) Effects of carvedilol or metoprolol on PAI-1, tpa-mass concentration or Von Willebrand factor in chronic heart failure--a COMET substudy. Thrombosis research. 125(2): e

19 9. Beemath A, Stein PD, Skaf E, Al Sibae MR, and Alesh I. (2006) Risk of venous thromboembolism in patients hospitalized with heart failure. The American journal of cardiology. 98(6): Leizorovicz A, Cohen AT, Turpie AG, Olsson CG, Vaitkus PT, and Goldhaber SZ. (2004) Randomized, placebo-controlled trial of dalteparin for the prevention of venous thromboembolism in acutely ill medical patients. Circulation. 110(7): Cohen AT, Davidson BL, Gallus AS, Lassen MR, Prins MH, Tomkowski W, et al. (2006) Efficacy and safety of fondaparinux for the prevention of venous thromboembolism in older acute medical patients: randomised placebo controlled trial. BMJ. 332(7537): Pignatelli P, Cangemi R, Celestini A, Carnevale R, Polimeni L, Martini A, et al. (2008) Tumour necrosis factor alpha upregulates platelet CD40L in patients with heart failure. Cardiovascular research. 78(3): Cugno M, Mari D, Meroni PL, Gronda E, Vicari F, Frigerio M, et al. (2004) Haemostatic and inflammatory biomarkers in advanced chronic heart failure: role of oral anticoagulants and successful heart transplantation. British journal of haematology. 126(1): Gurbel PA, Gattis WA, Fuzaylov SF, Gaulden L, Hasselblad V, Serebruany VL, et al. (2002) Evaluation of platelets in heart failure: is platelet activity related to etiology, functional class, or clinical outcomes? American heart journal. 143(6): Gibbs CR, Blann AD, Watson RD, and Lip GY. (2001) Abnormalities of hemorheological, endothelial, and platelet function in patients with chronic heart failure in sinus rhythm: effects of angiotensin-converting enzyme inhibitor and betablocker therapy. Circulation. 103(13): Touyz RM and Schiffrin EL. (1993) Effects of angiotensin II and endothelin-1 on platelet aggregation and cytosolic ph and free Ca2+ concentrations in essential hypertension. Hypertension. 22(6): Jafri SM, Ozawa T, Mammen E, Levine TB, Johnson C, and Goldstein S. (1993) Platelet function, thrombin and fibrinolytic activity in patients with heart failure. Eur Heart J. 14(2): Gurbel PA, Bliden KP, Hayes KM, and Tantry U. (2004) Platelet activation in myocardial ischemic syndromes. Expert review of cardiovascular therapy. 2(4): Yamamoto K, Ikeda U, Furuhashi K, Irokawa M, Nakayama T, and Shimada K. (1995) The coagulation system is activated in idiopathic cardiomyopathy. Journal of the American College of Cardiology. 25(7): Doller A, Gauer S, Sobkowiak E, Geiger H, Pfeilschifter J, and Eberhardt W. (2009) Angiotensin II induces renal plasminogen activator inhibitor-1 and cyclooxygenase-2 expression post-transcriptionally via activation of the mrna-stabilizing factor humanantigen R. The American journal of pathology. 174(4): Nawroth PP and Stern DM. (1986) Modulation of endothelial cell hemostatic properties by tumor necrosis factor. The Journal of experimental medicine. 163(3): Moser L, Callahan KS, Cheung AK, Stoddard GJ, and Munger MA. (1997) ACE inhibitor effects on platelet function in stages I-II hypertension. Journal of cardiovascular pharmacology. 30(4):

20 23. Remkova A, Kratochvil'ova H, and Durina J. (2008) Impact of the therapy by reninangiotensin system targeting antihypertensive agents perindopril versus telmisartan on prothrombotic state in essential hypertension. Journal of human hypertension. 22(5): Gasser JA and Betterridge DJ. (1991) Comparison of the effects of carvedilol, propranolol, and verapamil on in vitro platelet function in healthy volunteers. J Cardiovasc Pharmacol. 18 Suppl 4: S Van de Werf F, Bax J, Betriu A, Blomstrom-Lundqvist C, Crea F, Falk V, et al. (2008) Management of acute myocardial infarction in patients presenting with persistent STsegment elevation: the Task Force on the Management of ST-Segment Elevation Acute Myocardial Infarction of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 29(23): Wang TH, Bhatt DL, and Topol EJ. (2006) Aspirin and clopidogrel resistance: an emerging clinical entity. Eur Heart J. 27(6): Patrono C, Garcia Rodriguez LA, Landolfi R, and Baigent C. (2005) Low-dose aspirin for the prevention of atherothrombosis. The New England journal of medicine. 353(22): (2002) Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ. 324(7329): McAdam B, Keimowitz RM, Maher M, and Fitzgerald DJ. (1996) Transdermal modification of platelet function: an aspirin patch system results in marked suppression of platelet cyclooxygenase. The Journal of pharmacology and experimental therapeutics. 277(2): (1998) Thrombosis prevention trial: randomised trial of low-intensity oral anticoagulation with warfarin and low-dose aspirin in the primary prevention of ischaemic heart disease in men at increased risk. The Medical Research Council's General Practice Research Framework. Lancet. 351(9098): Gum PA, Kottke-Marchant K, Welsh PA, White J, and Topol EJ. (2003) A prospective, blinded determination of the natural history of aspirin resistance among stable patients with cardiovascular disease. J Am Coll Cardiol. 41(6): Kereiakes DJ and Gurbel PA. (2008) Peri-procedural platelet function and platelet inhibition in percutaneous coronary intervention. JACC Cardiovasc Interv. 1(2): Price MJ. (2009) Monitoring platelet function to reduce the risk of ischemic and bleeding complications. Am J Cardiol. 103(3 Suppl): 35A-39A 34. Gurbel PA, Bliden KP, Hiatt BL, and O'Connor CM. (2003) Clopidogrel for coronary stenting: response variability, drug resistance, and the effect of pretreatment platelet reactivity. Circulation. 107(23): Bonello L, Tantry US, Marcucci R, Blindt R, Angiolillo DJ, Becker R, et al. (2010) Consensus and future directions on the definition of high on-treatment platelet reactivity to adenosine diphosphate. Journal of the American College of Cardiology. 56(12): Angiolillo DJ, Fernandez-Ortiz A, Bernardo E, Ramirez C, Sabate M, Banuelos C, et al. (2004) High clopidogrel loading dose during coronary stenting: effects on drug response and interindividual variability. European heart journal. 25(21):