SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Transkript

1 sp.zn. sukls26479/ NÁZEV PŘÍPRAVKU Milligest obalené tablety SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna světleoranžová obalená tableta obsahuje ethinylestradiolum 0,03 mg a gestodenum 0,05 mg. Jedna bílá obalená tableta obsahuje ethinylestradiolum 0,04 mg a gestodenum 0,07 mg. Jedné světlezelená obalená tableta obsahuje ethinylestradiolum 0,03 mg a gestodenum 0,1 mg. Pomocné látky se známým účinkem: monohydrát laktosy, sacharosa. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Obalené tablety. 6 světleoranžových, 5 bílých a 10 světlezelených lesklých hladkých obalených tablet. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Prevence otěhotnění. Rozhodnutí předepsat přípravek Milligest by mělo být provedeno po zvážení jednotlivých současných rizikových faktorů ženy, zvláště rizikových faktorů pro žilní tromboembolismus (VTE), a toho, jaké je riziko VTE u přípravku Milligest v porovnání s dalšími přípravky CHC (viz body 4.3 a 4.4). 4.2 Dávkování a způsob podání Dávkování Jak se přípravek Milligest užívá Tablety se musí užívat v pořadí, naznačeném na balení; začíná se světleoranžovými tabletami po dobu 6 dnů, pokračuje se bílými tabletami po dobu 5 dnů a cyklus se dokončuje světlezelenými tabletami po dobu 10 dnů. Užívá se jedna tableta denně po dobu 21 po sobě následujících dní. Následující den po přestávce v užívání se začínají užívat tablety z nového balení. Krvácení z hormonálního spádu začíná obvykle den po užití poslední aktivní tablety a nemusí skončit do zahájení užívání z nového balení. Jak začít užívat přípravek Milligest Pokud v předchozím měsíci nebyla podávána žádná kombinovaná kontracepce Užívání začíná první den menstruačního cyklu (tj. první den menstruačního krvácení). Užívání je možno zahájit také den cyklu, avšak po prvních 7 dní užívání tablet v prvním cyklu se doporučuje používat ještě doplňkovou nehormonální antikoncepční metodu (např. kondom a spermicidy). Přechod z jiné kombinované perorální kontracepce 1/18

2 První tabletu přípravku Milligest užije žena následující den po užití poslední účinné tablety předchozí perorální kombinované kontracepce (COC), nejpozději však následující den po obvyklém období bez užívání tablet nebo po období užívání tablet bez léčivé látky. Přechod z čistě progestinové kontracepce (antikoncepční tablety obsahující jen progestin, injekce, implantát) Žena může přejít kterýkoli den z antikoncepčních tablet obsahujících jen progestin tak, že následující den začne místo nich užívat přípravek Milligest. Podávání přípravku Milligest musí být zahájeno v den odstranění implantátu, nebo v den, kdy měla být podána další injekce. Ve všech těchto případech má být žena upozorněna na nutnost použít ještě doplňkovou nehormonální metodu kontracepce po dobu prvních 7 dní podávání přípravku Milligest. Užívání po potratu v prvním trimestru Žena může začít užívat přípravek okamžitě. Pokud tak učiní, není nutné doplňkové antikoncepční opatření. Užívání přípravku po porodu nebo po potratu ve druhém trimestru Vzhledem ke zvýšenému riziku tromboembolie v časném poporodním období by užívání přípravku Milligest nemělo začít dříve, než 28 dní po porodu nebo po potratu ve druhém trimestru. Ženy mají být upozorněny, že po prvních 7 dní užívání tablet mají současně používat dodatečnou nehormonální metodu kontracepce. Pokud však již došlo k pohlavnímu styku, je třeba před zahájením užívání přípravku Milligest vyloučit těhotenství nebo počkat na první menstruační krvácení (viz také bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití a bod 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení). Postup při vynechání tablet Pokud žena zapomene užít tabletu, a zvláště pokud zapomenuté tablety překročí do intervalu bez užívání tablet, může dojít ke snížení spolehlivosti kontracepce. Pokud se užití jakékoli tablety opozdí o méně než 12 hodin, měla by žena užít tabletu okamžitě, jakmile si to uvědomí a další tablety pak užije v obvyklou dobu. Je-li užití jakékoli tablety opožděno o více než 12 hodin, kontracepční ochrana může být snížena. Žena by měla užít poslední zapomenutou tabletu okamžitě, jakmile si to uvědomí, i kdyby to znamenalo užití dvou tablet v jeden den. Poté pokračuje v užívání tablet v obvyklou denní dobu. V následujících 7 dnech je třeba současně používat doplňkovou metodu kontracepce jako např. kondom. Pokud těchto 7 dní přesáhne do intervalu bez užívání tablet, pokračuje žena okamžitě po využívání tablet ze současného blistru v užívání tablet z následujícího blistru, tzn. mezi blistry není žádná přestávka. Tím se zabrání prodloužení intervalu bez užívání tablet, což by mohlo zvýšit riziko vzniku ovulace. V tomto případě není pravděpodobné, že by se krvácení z hormonálního spádu dostavilo do využívání tablet z druhého blistru, ale během užívání tablet může dojít ke špinění nebo k intermenstruačnímu krvácení. Nedojde-li po doužívání druhého blistru ke krvácení z hormonálního spádu, je třeba před užíváním tablet z dalšího blistru nejprve vyloučit těhotenství. Rady pro případ zvracení 2/18

3 Dojde-li ke zvracení do 4 hodin po užití tablet, nemusí dojít k úplnému vstřebání obsažených látek. V takovém případě se postupuje jako při zapomenuté tabletě (viz výše). Pacientka musí užít tabletu (tablety) příslušné barvy z náhradního blistru. Jak oddálit menstruaci Pro oddálení menstruace musí žena pokračovat bez intervalu bez užívání tablet v užívání aktivních tablet z poslední fáze (světle zelené tablety) z dalšího blistru. Žena může menstruaci oddálit tak dlouho, jak si přeje, dokud nevyužívá všechny světle zelené tablety. V průběhu této doby může dojít ke krvácení z průniku nebo ke špinění. K pravidelnému užívání přípravku Milligest se pak žena vrací po 7 dnech intervalu bez užívání tablet mezi baleními. Způsob podání Perorální podání 4.3 Kontraindikace Kombinovaná hormonální antikoncepce (CHC) by se neměla používat u následujících stavů: - Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě Přítomnost nebo riziko žilního tromboembolismu (VTE) o žilní tromboembolismus - současný žilní tromboembolismus (léčený pomocí antikoagulancií) nebo anamnéza VTE (např. hluboká žilní trombóza [DVT] nebo plicní embolie [PE]) o známá dědičná nebo získaná predispozice pro žilní tromboembolismus, jako je rezistence na APC (včetně faktoru V Leiden), deficit antitrombinu III, deficit proteinu C, deficit proteinu S o velký chirurgický zákrok s déletrvající imobilizací (viz bod 4.4) o vysoké riziko žilního tromboembolismu v důsledku přítomnosti více rizikových faktorů (viz bod 4.4); - Přítomnost nebo riziko arteriálního tromboembolismu (ATE) o arteriální tromboembolismus - současný arteriální tromboembolismus, anamnéza arteriálního tromboembolismu (např. infarkt myokardu) nebo prodromální stav (např. angina pectoris); o cerebrovaskulární onemocnění - současná cévní mozková příhoda, anamnéza cévní mozkové příhody nebo prodromálního stavu (např. tranzitorní ischemická ataka, TIA); o známá hereditární nebo získaná predispozice k arteriálnímu tromboembolismu, jako je hyperhomocysteinémie a antifosfolipidové protilátky (antikardiolipinové protilátky, lupus antikoagulans); o anamnéza migrény s fokálními neurologickými příznaky; o vysoké riziko arteriálního tromboembolismu v důsledku vícečetných rizikových faktorů (viz bod 4.4) nebo přítomnosti jednoho závažného rizikového faktoru, jako je: diabetes mellitus s cévními příznaky; závažná hypertenze; závažná dyslipoproteinémie. - Onemocnění cerebrovaskulárních nebo koronárních arterií. 3/18

4 - Trombogenní valvulopatie. - Trombogenní poruchy srdečního rytmu. - Jaterní adenom nebo karcinom nebo akutní jaterní onemocnění, dokud se jaterní funkce nevrátí do normálu. - Pankreatitida spojená se závažnou hypertrigyceridemií v současnosti nebo v anamnéze. - Diagnostikovaný nebo suspektní karcinom prsu, nebo jiný diagnostikovaný nebo suspektní estrogen-dependentní nádor. - Adenom nebo karcinom jater nebo aktivní jaterní onemocnění, dokud se jaterní funkce nevrátí k normě. - Vaginální krvácení neznámé etiologie. - Diagnostikované nebo suspektní těhotenství. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Upozornění Pokud jsou přítomna jakákoli onemocnění nebo rizikové faktory uvedené níže, měla by být vhodnost přípravku Milligest s ženou prodiskutována. V případě zhoršení nebo prvního výskytu jakéhokoli z těchto stavů nebo rizikových faktorů by mělo být ženě doporučeno, aby kontaktovala svého lékaře, který stanoví, zda by měla užívání přípravku Milligest ukončit. Venózní a arteriální trombóza a tromboembolismus Užívání perorální kontracepce je spojeno se zvýšeným rizikem venózních a arteriálních trombotických a tromboembolických příhod. Dávkovací režim každého přípravku obsahujícího kombinaci estrogenu s progestinem má být přizpůsoben potřebám každé pacientky tak, aby minimální účinné dávky estrogenu a progestinu byly kompatibilní s nízkou mírou chybovosti. Riziko žilního tromboembolismu (VTE) Užívání jakékoli kombinované hormonální antikoncepce (CHC) zvyšuje riziko žilního tromboembolismu (VTE) ve srovnání s jejím neužíváním. Přípravky, které obsahují levonorgestrel, norgestimát nebo norethisteron jsou spojovány s nejnižším rizikem VTE. Další přípravky, jako je přípravek Milligest mohou mít až dvakrát vyšší úroveň rizika. Rozhodnutí používat jakýkoli přípravek jiný než ten, který má nejnižší riziko VTE, by mělo být učiněno po diskusi se ženou, aby se zajistilo, že rozumí riziku VTE u přípravku Milligest, rozumí, jak její současné rizikové faktory toto riziko ovlivňují a že riziko VTE je nejvyšší v prvním roce užívání léku. Existují také některé důkazy, že riziko je zvýšené, když je CHC opětovně zahájena po pauze v užívání trvající 4 týdny nebo déle. U žen, které neužívají CHC a nejsou těhotné, se asi u 2 z vyvine VTE v průběhu jednoho roku. U každé jednotlivé ženy však může být riziko daleko vyšší v závislosti na jejích základních rizikových faktorech (viz níže). Odhaduje se 1, že z žen, které používají CHC obsahující gestoden se u 9 až 12 žen vyvine VTE během jednoho roku; v porovnání s přibližně 6 2 případy u žen, které používají CHC obsahující levonorgestrel. V obou případech je tento počet VTE za rok menší než počet očekávaný u žen během těhotenství nebo po porodu. 4/18

5 VTE může být fatální v 1-2 % případů. 1 Tyto incidence byly odhadnuty ze souhrnu dat z epidemiologických studií s použitím relativních rizik pro různé přípravky ve srovnání s CHC obsahující levonorgestrel. 2 Střední bod rozmezí 5-7 na WY (žen-roků) na základě relativního rizika pro CHC obsahující levonorgestrel oproti jejímu nepoužívání přibližně 2,3 až 3,6 Počet příhod VTE na žen za rok Počet příhod VTE Neuživatelka CHC (2 příhody) CHC obsahující levonorgestrel (5-7 příhod) CHC obsahující CHC obsahující <gestoden> gestoden <desogestrel> <drospirenon> (9-12 příhod) (9-12 příhod) Vliv relativního rizika na navýšení počtu případů by byl nejvyšší u žen v průběhu úplně prvního roku užívání kombinované perorální antikoncepce, kdy je riziko tromboembolické nemoci u všech kombinovaných perorálních kontraceptiv nejvyšší. Epidemiologické studie také spojují užívání kombinovaných perorálních kontraceptiv se zvýšeným rizikem arteriálního tromboembolismu (infarkt myokardu, tranzitorní ischemická ataka). Extrémně vzácně byla hlášena trombóza u uživatelek CHC v dalších cévách, např. jaterních, mezenterických, renálních nebo retinálních žilách a tepnách. Rizikové faktory VTE Riziko žilních tromboembolických komplikací u uživatelek CHC se může podstatně zvyšovat u ženy, která má další rizikové faktory, zvláště pokud je přítomno více rizikových faktorů (viz tabulka). Přípravek Milligest je kontraindikován, pokud má žena více rizikových faktorů, které pro ni představují vysoké riziko žilní trombózy (viz bod 4.3). Pokud má žena více než jeden rizikový faktor, je možné, že zvýšení rizika je vyšší než součet jednotlivých faktorů - v tomto případě by mělo být zváženo její celkové riziko VTE. Pokud je poměr přínosů a rizik považován za negativní, neměla by být CHC předepisována (viz bod 4.3). 5/18

6 Tabulka: Rizikové faktory VTE Rizikový faktor Obezita (index tělesné hmotnosti nad 30 kg/m²) Prodloužená imobilizace, velký chirurgický zákrok, jakýkoli chirurgický zákrok na nohách a pánvi, neurochirurgický zákrok nebo větší trauma. Poznámka Při zvýšení BMI se významně zvyšuje riziko. Zvláště důležité je zvážit, zda jsou také přítomny další rizikové faktory. V těchto situacích je doporučeno ukončit používání/užívání náplasti/pilulky/kroužku (v případě plánovaného chirurgického výkonu minimálně 4 týdny předem) a nezahajovat užívání/používání do dvou týdnů po kompletní remobilizaci. Měla by se použít další antikoncepční metoda pro zabránění nechtěnému těhotenství. Antitrombotická léčba by měla být zvážena, pokud přípravek Milligest nebyl předem vysazen. Poznámka: dočasná imobilizace, včetně cestování letadlem > 4 hodiny může být také rizikovým faktorem VTE, zvláště u žen s dalšími rizikovými faktory Pozitivní rodinná anamnéza (žilní tromboembolismus kdykoli u sourozence nebo rodiče, zvláště v relativně nízkém věku např. do 50 let věku). Další onemocnění související s VTE Vyšší věk Pokud je suspektní hereditární predispozice, měla by být žena před rozhodnutím o používání jakékoli CHC odeslána k odborníkovi na konzultaci Zhoubné onemocnění, systémový lupus erytematodes, hemolyticko-uremický syndrom, chronické zánětlivé onemocnění střev (Crohnova choroba nebo ulcerózní kolitida) a srpkovitá anémie Zvláště nad 35 let Není žádná shoda o možné roli varixů a povrchové tromboflebitidy v nástupu nebo progresi žilní trombózy. Zvýšené riziko tromboembolismu v těhotenství a zvláště během šestinedělí musí být zváženo (pro informaci o Těhotenství a kojení viz bod 4.6). Příznaky VTE (hluboká žilní trombóza a plicní embolie) V případě příznaků by mělo být ženě doporučeno, aby vyhledala naléhavou lékařskou péči a informovala lékaře, že užívá CHC. Příznaky hluboké žilní trombózy (DVT) mohou zahrnovat: - jednostranný otok nohy a/nebo chodidla nebo podél žíly v noze; - bolest nebo citlivost v noze, která může být pociťována pouze vstoje nebo - při chůzi; - zvýšenou teplotu postižené nohy, zarudnutí nebo změnu barvy kůže nohy. 6/18

7 Příznaky plicní embolie (PE) mohou zahrnovat: - náhlý nástup nevysvětlitelné dušnosti nebo rychlého dýchání; - náhlý kašel, který může být spojený s hemoptýzou; - ostrou bolest na hrudi; - těžké točení hlavy nebo závrať způsobené světlem; - rychlý nebo nepravidelný srdeční tep. Některé z těchto příznaků (např. dušnost, kašel ) nejsou specifické a mohou být nesprávně interpretovány jako častější nebo méně závažné příhody (např. infekce dýchacího traktu). Dalšími známkami cévní okluze mohou být: náhlá bolest, otok a světle modré zbarvení končetin. Pokud nastane okluze v oku, mohou se příznaky pohybovat od nebolestivého rozmazaného vidění, které může přejít do ztráty zraku. Někdy může nastat ztráta zraku téměř okamžitě. Riziko arteriálního tromboembolismu (ATE) Epidemiologické studie spojovaly používání CHC se zvýšeným rizikem arteriálního tromboembolismu (infarkt myokardu) nebo cerebrovaskulární příhody (např. tranzitorní ischemická ataka, cévní mozková příhoda). Arteriální tromboembolické příhody mohou být fatální. Rizikové faktory ATE Riziko arteriálních tromboembolických komplikací nebo cerebrovaskulární příhody u uživatelek CHC se zvyšuje u žen s rizikovými faktory (viz tabulka). Přípravek Milligest je kontraindikován, pokud má žena jeden závažný rizikový faktor nebo více rizikových faktorů ATE, které pro ni představují riziko arteriální trombózy (viz bod 4.3). Pokud má žena více než jeden rizikový faktor, je možné, že zvýšení rizika je vyšší než součet jednotlivých faktorů - v tomto případě by mělo být zváženo její celkové riziko. Pokud je poměr přínosů a rizik považován za negativní, neměla by být CHC předepisována (viz bod 4.3). Tabulka: Rizikové faktory ATE Rizikový faktor Vyšší věk Kouření Hypertenze Obezita (index tělesné hmotnosti nad 30 kg/m²) Pozitivní rodinná anamnéza (arteriální tromboembolismus kdykoli u sourozence nebo rodiče, zvláště v relativně nízkém věku např. do 50 let věku). Migréna Poznámka Zvláště nad 35 let Ženě by mělo být doporučeno, aby nekouřila, pokud chce používat CHC. Ženám ve věku nad 35 let, které dále kouří, by mělo být důrazně doporučeno, aby používaly jinou metodu antikoncepce. Při zvýšení BMI se významně zvyšuje riziko. Zvláště důležité u žen s dalšími rizikovými faktory Pokud je suspektní hereditární predispozice, měla by být žena odeslána k odborníkovi na konzultaci před rozhodnutím o používání jakékoli CHC Zvýšení frekvence nebo závažnosti migrény během používání CHC (což může být prodromální známka cévní mozkové příhody) může být důvodem okamžitého ukončení léčby 7/18

8 Další onemocnění související s nežádoucími cévními příhodami Diabetes mellitus, hyperhomocysteinémie, chlopenní srdeční vada a fibrilace síní, dyslipoproteinémie a systémový lupus erytematodes. Příznaky ATE V případě příznaků by mělo být ženě doporučeno, aby vyhledala naléhavou lékařskou péči a informovala lékaře, že užívá CHC. Příznaky cévní mozkové příhody mohou zahrnovat: - náhlou necitlivost nebo slabost obličeje, paže nebo nohy, zvláště na jedné straně těla; - náhlé potíže s chůzí, závratě, ztrátu rovnováhy nebo koordinace; - náhlou zmatenost, problémy s řečí nebo porozuměním; - náhlé potíže se zrakem na jednom nebo obou očích; - náhlou, závažnou nebo prodlouženou bolest hlavy neznámé příčiny; - ztrátu vědomí nebo omdlení s nebo bez záchvatu. Dočasné příznaky naznačují, že se jedná o tranzitorní ischemickou ataku (TIA). Příznaky infarktu myokardu (IM) mohou zahrnovat: - bolest, nepříjemný pocit, tlak, těžkost, pocit stlačení nebo plnosti na hrudi, v paži nebo pod hrudní kostí; - nepříjemný pocit vyzařující do zad, čelisti, hrdla, paže, žaludku; - pocit plnosti, poruchu trávení nebo dušení; - pocení, nauzeu, zvracení nebo závratě; - extrémní slabost, úzkost nebo dušnost; - rychlý nebo nepravidelný srdeční tep. Protože období bezprostředně po porodu je spojeno se zvýšeným rizikem tromboembolismu, nemělo by být užívání přípravku Milligest zahájeno dříve než 28 dní po porodu nebo po potratu ve druhém trimestru. Oční léze V souvislosti s užíváním CHC byla hlášení trombózy cév sítnice, která může vést k částečné nebo úplné ztrátě zraku. V případě známek a symptomů jako jsou změny vidění, výskyt protruze nebo diplopie, edém papily nebo vaskulární léze sítnice, je třeba přerušit užívání CHC a případ neprodleně vyhodnotit. Krevní tlak U žen užívajících CHC bylo pozorováno zvýšení krevního tlaku. U žen s hypertenzí, s hypertenzí v anamnéze nebo s chorobami spojenými s hypertenzí (včetně některých onemocnění ledvin) je lepší dát přednost jiné metodě kontracepce. Pokud užívají CHC, doporučuje se jejich přísné sledování a při signifikantním zvýšení krevního tlaku okamžité přerušení užívání. CHC je kontraindikována u žen s nekontrolovanou hypertenzí (viz bod 4.3). Karcinom reprodukčních orgánů Karcinom cervixu 8/18

9 Nejvýznamnějším rizikovým faktorem pro vznik karcinomu cervixu je perzistentní infekce lidským papillomavirem. Některé studie svědčí o možné spojitosti užívání CHC a zvýšeného rizika intraepiteliálních nádorů nebo invazivního karcinomu cervixu v určité populaci žen. Stále však přetrvávají polemiky o tom, do jaké míry jsou tyto nálezy způsobeny rozdíly v sexuálním chování a dalšími faktory. V případě nediagnostikovaného genitálního krvácení, je třeba využít adekvátní diagnostické metody. Karcinom prsu Prokázané rizikové faktory pro rozvoj karcinomu prsu zahrnují zvyšující se věk, rodinnou anamnézu, obezitu, nulliparitu a pozdní věk prvního dokončeného těhotenství. Metaanalýza výsledků 54 epidemiologických studií prokazuje mírně zvýšené relativní riziko (RR=1,24) diagnostikované rakoviny prsu u žen, užívajících CHC v porovnání s těmi, které ji nikdy neužívaly. Zvýšené riziko postupně mizí v průběhu 10 let po ukončení užívání. Protože rakovina prsu je u žen do 40 let věku vzácná, převýšení počtu diagnostikovaných případů u žen, které užívají nebo užívaly CHC je malé v porovnání s celoživotním rizikem rozvoje rakoviny prsu. Tyto studie neposkytují důkaz kauzality. Příčinou pozorovaného zvýšení rizika karcinomu prsu u žen užívajících CHC může být časnější diagnóza, biologický účinek CHC nebo kombinace obojího. Karcinom prsu diagnostikovaný u žen užívajících tato kontraceptiva je obvykle klinicky méně pokročilý než u žen, které CHC nikdy neužívaly. Jaterní neoplazie/jaterní onemocnění Užívání CHC je spojeno ve velmi vzácných případech s jaterním adenomem a v extrémně vzácných případech s hepatocelulárním karcinomem. Zdá se, že riziko se zvyšuje s délkou užívání CHC. Ruptura adenomu jater může skončit smrtí v důsledku intraabdominálního krvácení. U pacientek s cholestázou v důsledku užívání CHC v anamnéze nebo u žen, které měly cholestázu v těhotenství, je rozvoj těchto stavů při užívání CHC pravděpodobnější. Jestliže tyto pacientky užívají CHC, mají být pečlivě sledovány, a pokud se stavy vrátí, je třeba užívání CHC přerušit. V souvislosti s užíváním CHC bylo hlášeno hepatocelulární poškození. Včasná identifikace hepatocelulárního poškození způsobeného užíváním CHC může snížit závažnost hepatotoxicity, pokud je podávání léku ukončeno. Pokud je diagnostikováno hepatocelulární poškození, pacientky mají přestat užívat CHC, používat nehormonální metodu kontracepce a kontaktovat svého lékaře. Akutní nebo chronické poruchy funkce jater si mohou vynutit přerušení užívání CHC, dokud se jaterní funkce nevrátí k normě. Migréna/bolest hlavy Vypuknutí nebo exacerbace migrény nebo rozvoj bolesti hlavy s novými příznaky, které se opakují, přetrvávají, nebo jsou závažné, vyžadují přerušení užívání perorální kontracepce a vyšetření příčiny. Ženy s migrénou (zvláště spojenou s aurou), které užívají CHC, mají zvýšené riziko vzniku cévní mozkové příhody (viz také bod 4.3). Angioedém Exogenní estrogeny mohou indukovat nebo exacerbovat symptomy angioedému, zvláště u žen s hereditárním angioedémem. UPOZORNĚNÍ 9/18

10 Lékařská vyšetření/konzultace Před dalším zahájením léčby přípravkem Milligest by měla být získána kompletní anamnéza (včetně rodinné anamnézy) a musí být vyloučeno těhotenství. Měl by se změřit krevní tlak a mělo by být provedeno tělesné vyšetření při zvážení kontraindikací (viz bod 4.3) a varování (viz bod 4.4). Je třeba také provést vyšetření prsů, jater, dolních končetin a pánevních orgánů. Pokud byla pacientka sexuálně aktivní již před předepsání antikoncepce nebo pokud je to jinak indikováno, je třeba provést stěr podle Papanicolaoua (Pap). Tato lékařská vyšetření je třeba během užívání CHC opakovat minimálně jednou ročně. První kontrolní návštěva má být 3 měsíce po předepsání CHC. Každoroční kontrola by měla obsahovat všechna vyšetření, která byla provedena při návštěvě úvodní, jak bylo popsáno výše. Je důležité, aby byla žena upozorněna na informace o žilní a arteriální trombóze, včetně rizika přípravku Milligest v porovnání s dalšími typy CHC, na příznaky VTE a ATE, známé rizikové faktory a co by měla dělat v případě suspektní trombózy. Žena by také měla být informována, aby si pečlivě přečetla příbalovou informaci pro uživatelky a aby dodržovala uvedené instrukce. Frekvence a povaha vyšetření by měly být založeny na stanovených postupech a upraveny podle individuálních potřeb ženy. Ženy by měly být informovány, že hormonální antikoncepce nechrání před HIV infekcí (AIDS) a dalšími sexuálně přenosnými chorobami. Účinek na metabolismus cukrů a lipidů U uživatelek CHC byla pozorována intolerance glukosy. Pacientky s diabetem nebo s poruchou glukosové tolerance, které užívají CHC, mají být pečlivě monitorovány. U žen s nezvládnutelnou dyslipidemií by se mělo uvažovat o nehormonální kontracepci. Malý podíl žen má při užívání CHC nežádoucí změny hladin lipidů. U malého počtu uživatelek CHC se může rozvinout perzistentní hypertriglyceridemie. Zvýšení hladin triglyceridů v plasmě může vést k pankreatitidě a dalším komplikacím. Pokud se ženy léčené pro hyperlipidemii rozhodnou užívat CHC, je třeba je pečlivě sledovat. Estrogeny zvyšují sérové hladiny lipoproteinů s vysokou hustotou (HDL), zatímco u řady progestinů bylo zjištěno snížení hladiny lipoproteinů s nízkou hustotou (LDL). Některé progestiny mohou zvyšovat hladiny lipoproteinů s nízkou hustotou (LDL) a mohou ztížit zvládnutí hyperlipidemie. Výsledný účinek perorálních kontraceptiv závisí na vyváženosti dávek estrogenu a progestinu a na typu a množství progestinu. Při výběru vhodného kontraceptiva je třeba brát v úvahu dávky obou hormonů. Pokud se pacientky léčené pro hyperlipidemii rozhodnou užívat přípravek Milligest, je třeba je pečlivě sledovat. Genitální krvácení U některých pacientek se v době obvyklého intervalu bez užívání tablet nemusí dostavit krvácení z hormonálního spádu. Pokud nebylo CHC správně užíváno předtím, než došlo k prvnímu vynechání krvácení z hormonálního spádu, nebo pokud se nedostaví krvácení z hormonálního spádu 2 za sebou, je třeba ihned přerušit užívání tablet a až do vyloučení možného otěhotnění používat náhradní nehormonální metodu kontracepce. U žen užívajících CHC se může objevit krvácení z průniku/špinění, a to zvláště v průběhu prvních 3 měsíců užívání. Jestliže tyto stavy přetrvávají nebo se opakují, je třeba uvažovat o nehormonální příčině a využít k tomu přiměřené diagnostické metody. Po vyloučení patologických jevů je možno pokračovat v užívání CHC nebo zvážit užívání jiného přípravku. 10/18

11 U některých žen se po přerušení užívání může objevit amenorea (někdy s anovulací) nebo oligomenorea, zvláště pokud se tyto stavy objevovaly již před užíváním přípravku. Deprese Ženy, které užívají CHC a mají depresi v anamnéze, mají být pečlivě sledovány, a pokud se deprese vrátí a má těžký průběh, je třeba užívání přípravku přerušit. Pacientky, které se v průběhu užívání CHC stávají signifikantně depresivními, mají přerušit užívání a používat alternativní metodu kontracepce a sledovat, zda příznaky mají příčinnou souvislost s užíváním CHC. Ostatní Průjem a zvracení mohou redukovat absorpci léčivých látek, což může vést ke snížení jejich koncentrací v séru (viz bod 4.2 a 4.5). Přípravek Milligest obsahuje laktosu a sacharosu. Pacientky trpící vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy a fruktosy, vrozeným deficitem laktasy nebo malabsorpcí glukosy, galaktosy nebo sacharosy a nedostatečností isomaltasy by neměly tento přípravek užívat. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Interakce ethinylestradiolu (EE) s některými látkami mohou vést ke snížení nebo zvýšení koncentrace EE v séru. Snížené koncentrace EE v séru mohou být příčinou zvýšené incidence krvácení z průniku a menstruačních nepravidelností a mohou snižovat účinnost CHC. V průběhu současného užívání přípravků s obsahem EE a látek, které mohou vést ke snížení koncentrace EE v séru, se doporučuje současně s pravidelným užíváním přípravku Milligest používat ještě náhradní nehormonální kontracepční metodu (jako je kondom a spermicidy). V případě prolongovaného užívání těchto léků nelze takové užívání CHC považovat za primární kontracepční metodu. Ještě nejméně 7 dalších dní po ukončení užívání látek, které mohou vést ke snížení koncentrace EE v séru, se doporučuje používat doplňkovou nehormonální kontracepční metodu. Delší používání náhradní nehormonální kontracepční metody je žádoucí po ukončení užívání látek, které vedly k indukci jaterních mikrosomálních enzymů, což vedlo ke snížení hladin EE v séru. V závislosti na dávce, délce užívání a na míře eliminace induktora trvá někdy až několik týdnů, než indukce enzymů úplně ustoupí. Příklady látek, které mohou snižovat koncentrace EE v séru: - jakékoli látky snižující dobu průchodu gastrointestinálním traktem, a tím i absorpci (např. laxativa), - látky indukující jaterní mikrosomální enzymy, jako je - rifampicin, rifabutin, barbituráty, primidon, karbamazepin, fenylbutazon, fenytoin, dexamethason, griseofulvin, topiramát, některé inhibitory proteáz, modafinil a pravděpodobně také oxkarbazepin, felbamát, rotonavir a nevirapin, - třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum) (pravděpodobně indukcí jaterních mikrosomálních enzymů), - některá antibiotika (např. ampicilin a ostatní peniciliny, tetracykliny), snížením enterohepatálního oběhu estrogenů. Příklady látek, které mohou zvyšovat koncentrace EE v séru: 11/18

12 - atorvastatin, - kompetitivní inhibitory sulfationu ve stěně GIT, např. askorbová kyselina (vitamin C) a paracetamol, - látky, inhibující isoenzymy cytochromu P 450 3A4, např. indinavir, flukonazol a troleandomycin, Troleandomycin při současném užívání perorální kontracepce může zvyšovat riziko intrahepatální cholestázy. EE může ovlivňovat metabolismus jiných léčiv inhibicí jaterních mikrosomálních enzymů, nebo indukcí konjugace léčiv v játrech, především glukuronidace nebo jiným mechanismem. Podle toho mohou být plasmatické a tkáňové koncentrace buď zvýšené (např. cyklosporin, teofylin, kortikosteroidy), nebo snížené (např. lamotrigin, valproát). Při předpisování léků, které se mají užívat současně, je třeba vzít v úvahu dostupné informace, aby se předešlo potenciálním interakcím. Účinky na hodnoty laboratorních vyšetření Užívání CHC může způsobit určité fyziologické změny, které se mohou mít dopad na výsledky určitých laboratorních vyšetření zahrnujících: - biochemické parametry jaterních funkcí (včetně snížení bilirubinu a alkalické fosfatázy), funkci štítné žlázy (zvýšený celkový T3 a T4 v důsledku zvýšení TBG, snížení volného T3), funkci nadledvin (zvýšená hladina kortizolu v plasmě, zvýšení kortizol vážícího globulinu, snížení dehydroepiandrosteron sulfátu (DHEAS)), a funkci ledvin (zvýšená hladina kreatininu a zvýšení clearance kreatininu). - plasmatické hladiny transportních bílkovin, jako jsou kortikosteroidy vážící globuliny a lipidy/lipoproteinové frakce; - parametry metabolismu cukrů; - parametry koagulace a fibrinolýzy; - pokles hladiny folátů v séru. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství Před zahájením užívání CHC je třeba vyloučit těhotenství. Pokud dojde k početí v průběhu užívání CHC, přípravek se musí okamžitě vysadit. Rozsáhlé epidemiologické studie prokázaly, že u dětí, které se narodily ženám, užívajícím před otěhotněním CHC, nedochází ke zvýšení rizika poškození při narození. Studie neprokázaly teratogenní účinek užívání CHC nedopatřením v průběhu ranného těhotenství (viz také bod 4.3 Kontraindikace). Zvýšené riziko VTE během poporodního období je třeba brát v úvahu při znovuzahájení užívání přípravku Milligest (viz bod 4.2 a 4.4). Kojení V mléce kojících matek byla identifikována malá množství kontracepčních steroidů a/nebo metabolitů a u kojených dětí bylo pozorováno několik nežádoucích účinků zahrnujících žloutenku a zvětšení prsů. Perorální kontracepce může ovlivnit kojení tak, že může snížit produkci a změnit složení mateřského mléka. 12/18

13 Užívání CHC v době kojení se obecně nedoporučuje až do úplného odstavení dítěte (viz také bod 4.4. Venózní trombóza a tromboembolie týkající se užívání v poporodním období). 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Přípravek Milligest nebyl studován z pohledu účinku na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle kategorií četnosti CIOMS: Velmi časté ( 1/10, časté ( 1/100 až < 1/10), méně časté ( 1/1000 až < 1 /100), vzácné ( 1/10000 až < 1/1000), velmi vzácné (< 1/10000), není známo (z dostupných údaj nelze určit). Užívání CHC bylo spojeno následujícími stavy: - zvýšené riziko arteriálních a venózních trombotických a tromboembolických příhod, včetně infarktu myokardu, cévní mozkové příhody, tranzitorní ischemické ataky, venózní trombózy a plicní embolie (viz bod 4.4 Venózní a arteriální trombóza a tromboembolie) - zvýšené riziko rozvoje intraepiteliálních nádorů a rakoviny děložního čípku; - zvýšené riziko diagnózy rakoviny prsu; - zvýšené riziko benigních jaterních nádorů (např. fokální nodulární hyperplazie, jaterní adenom) Třídy orgánových systémů Infekce a infestace Časté Novotvary benigní, maligní a nespecifikované Poruchy imunitního systému Vzácné Poruchy metabolismu a výživy Méně časté Vzácné Psychiatrické poruchy Časté Poruchy nervového systému Velmi časté Časté Poruchy oka Nežádoucí účinek Zánět pochvy včetně vaginální kandidózy Jaterní adenom, hepatocelulární karcinom Anafylaktické/anafylaktoidní reakce, včetně velmi vzácných případů kopřivky, angioedém a závažné reakce s respiračními a oběhovými příznaky Exacerbace systémového lupus erythematodes. Změny chuti k jídlu (zvýšení nebo snížení) Glukosová intolerance Exacerbace porfyrie Změny nálady, včetně deprese; změny libida Bolest hlavy, včetně migrény Nervozita; závratě Exacerbace chorey 13/18

14 Vzácné Cévní poruchy Vzácné Gastrointestinální poruchy Časté Méně časté Není známo Poruchy jater a žlučových cest Vzácné Není známo Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté Méně časté Vzácné Poruchy ledvin a močových cest Poruchy reprodukčního systému prsu Velmi časté Časté Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi časté Vyšetření Časté Méně časté Vzácné Nesnášenlivost kontaktních čoček Neuritida optiku + ; trombóza cév sítnice Venózní tromboembolismus, arteriální tromboembolismus Zhoršení křečových žil Nauzea, zvracení, bolest břicha Křeče břicha; meteorismus Pankreatitida Zánětlivé střevní onemocnění (Crohnova choroba, ulcerózní kolitida) Cholestatická žloutenka Onemocnění žlučníku, včetně cholelitiázy ++ Hepatocelulární poškození (např. hepatitis, abnormální jaterní funkce) Akné Exantém; chloasma (melasma), které může přetrvávat; hirsutismus, alopecie Erythema nodosum Erythema multiforme Hemolyticko-uremický syndrom Krvácení z průniku/špinění Bolest prsů; citlivost prsů; zvětšení prsů; výtok; dysmenorea, změna menstruačního krvácení; změna ektropia děložního čípku a sekrece; amenorea Retence tekutin/edém Změny tělesné hmotnosti (zvýšení i snížení) Zvýšení krevního tlaku; změny hladin triglyceridů v séru, včetně hypertriglyceridemie. Snížení hladin folátů v séru Zánět očního nervu může vést k částečné nebo úplné ztrátě zraku. 14/18

15 CHC může zhoršit existující poruchy žlučníku a může urychlit rozvoj těchto nemocí u žen, které byly předtím bez příznaků. Užívání CHC může snížit hladiny folátů v séru. To může být klinicky významné, pokud žena otěhotní krátce po vysazení CHC. Popis vybraných nežádoucích účinků U žen užívajících CHC bylo pozorováno zvýšené riziko arteriálních a žilních trombotických a tromboembolických příhod, včetně infarktu myokardu, cévní mozkové příhody, tranzitorních ischemických atak, žilní trombózy a plicní embolie a je podrobněji popsáno v bodě 4.4. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova Praha 10 Webové stránky: Předávkování Příznaky předávkování CHC u dospělých a dětí mohou zahrnovat nauzeu, zvracení, citlivost a bolestivost prsů, závratě, bolesti břicha, spavost/únavu; u žen se může objevit krvácení z hormonálního spádu. Neexistuje specifické antidotum a další léčení, je-li nezbytné, se řídí příznaky. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: systémová hormonální kontracepce. ATC kód: G03AB06. Přípravek Milligest účinkuje tak, že potlačuje gonadotropiny. Ačkoli primárním mechanismem je inhibice ovulace, spolupůsobí i další faktory, jako je zahuštění cervikálního hlenu (která činí přístup spermií do dělohy obtížnějším) a změny endometria (snižuje se pravděpodobnost implantace). Následující nekontraceptivní zdravotní přínosy užívání OC (perorální kontracepce) jsou podloženy epidemiologickými studiemi rozsáhlého užívání perorální kontracepce, obsahující vyšší dávky než 35 mikrogramů ethinylestradiolu nebo 50 mikrogramů mestranolu. Účinek na menstruaci: - pravidelnější menstruační cyklus. - snížení ztrát krve a snížení výskytu anemie z nedostatku železa. - snížený výskyt dysmenorey. Účinky spojené s inhibicí ovulace: - snížení výskytu funkčních ovariálních cyst. - snížení výskytu mimoděložních těhotenství. 15/18

16 Další: - Snížení incidence fibroadenomů a fibrocystických změn prsu. - Snížení incidence akutních zánětlivých onemocnění pánevních orgánů. - Snížení incidence rakoviny endometria. - Snížení incidence rakoviny ovarií. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Gestoden se rychle a úplně absorbuje z gastrointestinálního traktu. Po perorálním podání dochází k minimální metabolické přeměně při prvním průchodu játry a látka má téměř úplnou biologickou dostupnost (99%). Po jednotlivé dávce COC obsahující ethinylestradiol 0,03 mg a gestoden 0,05 mg (jako je přípravek Milligest) je dosažena maximální koncentrace v séru do 1 hodiny. V séru se gestoden váže (50-70%) na proteiny (SHBG) a v menší míře na albumin. Pouze minimální podíl gestodenu (1-2%) je v plasmě přítomen ve formě volné látky. Ta má obzvláště vysokou afinitu k SHBG. Po opakovaném podání je možno v plasmě pozorovat akumulaci gestodenu. Gestoden je metabolizován redukcí 3-keto skupiny a delta-4 dvojné vazby a postupnou hydroxylací. Poločas gestodenu po opakovaném perorálním podání je přibližně hodin. Metabolity gestodenu jsou vylučovány hlavně ledvinami a dále stolicí. Ethinylestradiol (EE) se rychle a úplně absorbuje z gastrointestinálního traktu. V důsledku výrazného metabolismu během prvního průchodu játry je jeho průměrná biologická dostupnost asi % a značně závisí na interindividuální variabilitě. Po jednotlivé dávce COC obsahující ethinylestradiol 0,03 mg a gestoden 0,05 mg (jako je přípravek Milligest) je dosaženo maximální sérové koncentrace do 1-2 hodin. Ethinylestradiol se silně váže na sérový albumin (98 %) a indukuje zvýšení sérové koncentrace SHBG. Po opakovaném podání je plasmatická koncentrace ethinylestradiolu asi 30-50%, ustáleného stavu se dosahuje v průběhu druhé poloviny cyklu. Ethinylestradiol podléhá presystémové konjugaci a prochází enterohepatálním oběhem. Je primárně metabolizován aromatickou hydroxylací enzymy cytochromu P450 za vzniku celé řady hydroxyl- a metylderivátů, které jsou přítomny jako volné metabolity a jako konjugáty s kyselinou glukuronovou a sírovou. Eliminační poločas ethinylestradiolu v ustáleném stavu je přibližně hodin. Dispoziční křivka vykazuje snižování ve dvou fázích. Metabolity jsou vylučovány hlavně ledvinami a dále stolicí. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku Toxikologické studie na zvířatech vyhodnocující možný dopad užívání přípravku na lidi byly provedeny nejdříve pro obě složky přípravku, ethinylestradiol, gestoden a pak pro jejich kombinaci. Studie akutní toxicity neprokázaly riziko akutních nežádoucích účinků v případech náhodného užití mnohonásobné denní kontracepční dávky. Nebyly prokázány žádné účinky, které by ukazovaly na neočekávané riziko pro lidi během systémových tolerančních studií po opakovaném podání. Toxikologické studie sledující možnou tumorogenní aktivitu dlouhodobých, opakovaných dávek, neprokázaly tumorogenní potenciál v případě terapeutického užití přípravku u lidí. Nicméně je třeba mít na mysli, že pohlavní steroidy mohou zvýšit růst určitých tkání a nádorů dependentních na těchto hormonech. Studie embryotoxicity a teratogenity ethinylestradiolu a vyhodnocení efektu dané kombinace na fertilitu zvířat, fetální vývoj, laktaci a reprodukci potomků neukázaly na nebezpečí nežádoucích účinků na lidi při doporučeném podávání přípravku. V případě náhodného užití přípravku po otěhotnění je indikováno okamžité ukončení léčby. Studie in vitro a in vivo prováděné s ethinylestradiolem a gestodenem neukazují na mutagenní potenciál. 16/18

17 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Světleoranžové tablety (I. fáze): natrium-kalcium-edetát, magnesium-stearát, koloidní bezvodý oxid křemičitý, povidon 40, kukuřičný škrob, monohydrát laktosy, žlutý oxid železitý, povidon 360, oxid titaničitý, makrogol 6000, mastek, uhličitan vápenatý, sacharosa. Bílé tablety (II. fáze): natrium-kalcium-edetát, magnesium-stearát, koloidní bezvodý oxid křemičitý, povidon 40, kukuřičný škrob, monohydrát laktosy, povidon 360, oxid titaničitý, makrogol 6000, mastek, uhličitan vápenatý, sacharosa. Světlezelené tablety (III. fáze): natrium-kalcium-edetát, magnesium-stearát, koloidní bezvodý oxid křemičitý, povidon 40, kukuřičný škrob, monohydrát laktosy, potahová soustava Sepisperse AS 3199 zelená, povidon 360, oxid titaničitý, makrogol 6000, mastek, uhličitan vápenatý, sacharosa. 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 2 roky. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 25 C. Uchovávejte v původním obalu a v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí. Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí. 6.5 Druh obalu a obsah balení Průhledný Al/PVC/PVDC blistr v zataveném hliníkovém sáčku, kartonové pouzdro, krabička Každý blistr obsahuje 21 obalených tablet (tj. 6 světleoranžových, 5 bílých a 10 světlezelených). Velikost balení: 1 21 nebo 3 21 obalených tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21, 1103 Budapešť, Maďarsko 7. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 17/367/06-C 17/18

18 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Datum první registrace: Datum posledního prodloužení registrace: DATUM REVIZE TEXTU /18