Igor Klimíček, Úvod do predikce a diagnostiky preeklampsie Workshop, Praha

Transkript

1 Igor Klimíček, Úvod do predikce a diagnostiky preeklampsie Workshop, Praha

2 Agenda Úvod do problematiky preeklampsie (PE) Diagnostický algoritmus PE Role sflt-1 a PlGF markerů Klinický význam poměru sflt-1/plgf Lokální zkušenosti a souhrn

3 Definice Preeklampsie Závažné hypertenzní onemocnění v těhotenství Preeklampsie (PE) je definována 1 jako nový výskyt Hypertenze ( > 140 / 90 mmhg) Proteinurie ( 0,3 g / 24 h) po 20.týdnu těhotenství Preeklampsie je klasifikována podle doby výskytu a závažnosti symptomů na: Časná preeklampsie: před 35. týdnem Early-onset Pozdní preeklampsie: po 35. týdnu těhotenství Late-onset Dysbalance placentárních angiogenních a antiangiogenních faktorů hrají důležitou roli v patogenezi PE 2,3 1 Brown, M., et al. (2001). Hypertens Pregnancy 20(1), IX-XIV; 2 Schiettecatte, J., et al. (2010). Clin Biochem 43(9), ; 3 Molvarec, A., et al. (2010). Hypertens Res 33: ;

4 Další symptomy preeklampsie nově vzniklá cefalea a/nebo poruchy vizu nauzea, zvracení, epigastrická bolest, plicní edém trombocytoeénie < 100x10 9 /l elevace JT (ALT, AST více než dvojnásobek normy), progredující jaterní selhání oligurie < 400 ml/24 hod

5 Screening v 1. trimestru stanovení PlGF, validace FMF Asymptomatické těhotné se zvýšeným rizikem preeklampsie: preeklampsie v osobní nebo rodinné anamnéze první těhotenství věk pod 18 let nebo nad 30 let obezita oplodnění pomocí technik asistované reprodukce vícečetné těhotenství těhotenský diabetes avitaminóza některá onemocnění před těhotenstvím - hypertenze, diabetes, migrény, revmatoidní artritida, onemocnění ledvin

6 Poměr k 100,000 těhotenství Preeklampsie je jednou z nejčastějších přímých příčin maternální mortality Světová prevalence PE je 3-8 % 1 a incidence 3-5 % 2, s vyšší incidencí v rozvinutých zemích 3 3 Míra maternálních úmrtí (přímá příčina) UK ( ) 4 PE je jednou z hlavních příčin maternální a fetální morbidity a mortality 2 2,5 2 1,5 PE/eklampsie způsobuje 14 % všech úmrtí matek 2 1 0,5 0 n = 26 n = 19 n = 18 n = 13 1 Brown, M.A., et al. (2001). Hypertens Pregnancy 20(1), IX-XIV; 2 Verlohren, S., et al. (2010). Am J Obstet Gynecol 202 (161), e1-11; 3 Dolea, G.B.P. (2000). WHO. 4 Cantwell, R., et al. (2011). BJOG 118 (suppl 1), Bars show 95% confidence interval

7 Následky preeklampsie pro matku a plod Krátkodobé i dlouhodobé důsledky Nejzávažnější následky PE Matka Eklampsie, HELLP syndrom, plicní edém 1 Vysoké riziko KV nemocí (chronická hypertenze, ICHS, CMP 2 ), renální poškození i po porodu 3 Ženy s PE v anamnéze mají 2-násobné riziko úmrtí na CMP a KV nemoci (ve srovnání se ženami bez PE) 1 Prematurita 4 Dítě Nízká porodní hmotnost 4 Syndrom respirační tísně 4 Komplikace předčasného porodu (mozková obrna, poruchy zraku, slepota 5 ) Zvýšené riziko v dospělosti: CMP, ICHS, metabolický syndrom 2 1 Powe, C.E., et al. (2011). Circulation 123(24), Uzan, J., et al. (2011). Vasc Health Risk Manag 7, Grill, S. et al. (2009). Reprod Biol Endocrinol 7, 70 4 Hagmann, H., et al. (2012). Clin Chem 58(5), Korvenranta, E., et al. (2010). Pediatrics 125, e1109 e1114

9 Diagnostický zlatý standard Nízká senzitivita a specifičnost pro predikci a zhodnocení závažnosti onemocnění Současný zlatý standard pro diagnostické hodnocení zahrnuje měření krevního tlaku a proteinurie 1-3 Ale diagnóza PE není tak přímočará: Klinická prezentace a průběh onemocnění může být vysoce variabilní 4 Krevní tlak a stanovení proteinurie vykazují nízkou senzitivitu a specifičnost pro zhodnocení závažnosti a predikci průběhu nemoci PPV do 20% 4 1 NICE guidelines. Hypertension in pregnancy. January (2011); 2 Wagner, L. (2004). Am Fam Physician 70, AAFP guidelines; 3 Pre-eclampsia Day Assessment Unit Guideline for midwives and PRECOG: The Preeclampsia Community Guideline (2009); 4 Verlohren, S., et al. (2012). Clin Sci 122(2), 43-52

10 Diagnóza PE vyžaduje měření TK a proteinurie Dále je třeba posoudit jiné symptomy a rizikové faktory Stanovení závažnosti PE zahrnuje posouzení i dalších nespecifických symptomů 1 : Mateřské: bolest hlavy, poruchy vidění, epigastrická bolest a/nebo zvracení Fetální: IUGR, snížené pohyby plodu 2 Pro vysoce rizikové těhotné se doporučují další vyšetření, např. dopplerovská sonografie aa. uterinae 3 1 Grill, S., et al. (2009). Reprod Biol Endocrinol 7, 70 2 Steegers E.A.P., et al. (2010). Lancet 376, NICE guidelines. Hypertension in pregnancy. January 2011

12 Těhotenství postižená preeklampsií: sflt-1 koncentrace zvýšené ( ) PlGF koncentrace snížené ( ) 2004

13 Mean sflt-1 concentration (pg/ml) Mean PlGF concentration (pg/ml) Dysbalance angiogenních faktorů sflt-1 a PlGF Detekovatelné ještě PŘED výskytem PE sflt-1 koncentrace se zvyšují cca 5 týdnů PŘED nástupem PE. PlGF koncentrace se snižují 11-9 týdnů PŘED výskytem PE, s významným poklesem 5 týdnů PŘED nástupem PE p = 0.04 p < p < p < p = p = p = p = p = p = 0.01 p < p < p = 0.01 p = Gestační období (týden) Gestační období (týden) Levine, RJ., et al. (2004). N Engl J Med 350, Ženy, u kterých se objevila PE až po 5 týdnech Ženy s klinickou PE Kontroly Ženy, u kterých se dále projevila PE

14 Vliv sflt-1 a PlGF na endotel v normální graviditě a při preeklampsii Krevní cévy Poškozený endotel Pro-angiogenní PlGF a anti-angiogenní sflt-1 biomarkery úzce souvisí s placentární dysfunkcí 1,2,3 1 Lam, C., et al. (2005). Hypertension Res 46, ; 2 Kita, N. and Mitsushita, J. (2008). Curr Med Chem 15, ; 3 Chaiworapongsa, T., et al. (2014). Nat Rev Nephrol 10,

15 Roche Elecsys sflt-1 a PlGF metody Základní vlastnosti Elecsys sflt-1 Elecsys PlGF Doba analýzy 18 minut 18 minut Materiál vzorku Sérum Sérum Objem vzorku 20 µl 50 µl Mez detekce (LoD) 10 pg/ml 3 pg/ml Měřící rozmezí pg/ml pg/ml Mezilehlá preciznost < 5 % < 5 % Package Insert for Elecsys sflt-1 and PlGF version November 2014

16 Agenda Úvod do problematiky preeklampsie (PE) Diagnostický algoritmus PE Role sflt-1 a PlGF markerů Klinické využití poměru sflt-1/plgf Lokální zkušenosti a souhrn

17 Klinické využití poměru Roche Elecsys sflt-1/plgf Pomůcka pro diagnostiku preeklampsie Poměr sflt-1/plgf má vyšší diagnostickou hodnotu než každý marker zvlášť 1,2 Plně automatizované metody Elecsys umožňují rychlé a jednoduché hodnocení poměru sflt-1/plgf v klinickém kontextu 1 Použití různých cut-offs pro: časnou ( dnů) = 85 (99,5 % specifičnost a 88 % senzitivita) pozdní gestační fázi = 110 znamená další zvýšení klinické hodnoty poměru Elecsys sflt-1/plgf pro diagnostiku preeklampsie 3 1 Verlohren, S., et al. (2010). Am J Obstes Gynecol 202, 161.e1-11; 2 Engels, T., et al. (2013). Hypertens Pregnancy 32, ; 3 Verlohren, S., et al. (2014). Hypertension 63, ;

18 sflt-1/plgf poměr [log] Poměr Elecsys sflt-1/plgf Pomůcka pro diferenciální diagnostiku PE/HELLP Poměr Elecsys sflt-1/plgf je možné využít k odlišení PE/HELLP od jiných hypertenzních a non-hypertenzních poruch Ženy s PE nebo HELLP syndromem mají signifikantně vyšší poměry sflt-1/plgf (p < 0.001) než ženy s: Gestační hypertenzí (GH), Poměr Elecsys sflt-1/plgf u PE/HELLP syndromu, GH, chrhtn a zdravých kontrol Chronickou hypertenzí (chrhtn) nebo 5 2 Non-hypertenzní poruchy (kontroly) Kontroly PE/HELLP syndrom GH chrhtn Verlohren, S., et al. (2012). Am J Obstet Gynecol 206, 58.e1-8 < 34.týden 34.týden

19 sflt-1/plgf (mean ± SD) Poměr Elecsys sflt-1/plgf Pomůcka pro zhodnocení závažnosti preeklampsie Poměr Elecsys sflt-1/plgf roste se závažností PE. 1 Diagnostická hodnota poměru Elecsys sflt-1/plgf je vyšší u žen se závažným onemocněním, včetně závažné PE a HELLP syndromu. 2 Poměr Elecsys sflt-1/plgf lze použít pro zhodnocení závažnosti PE. Poměr Elecsys sflt-1/plgf 1 N = mild PE severe PE severe PE + HELLP sy /eklampsie 1 Leaños-Miranda, A., et al. (2013). Hypertension 61, Engels, T., et al. (2013). Hypertens Pregnancy 32,

20 Celkové náklady (USD) Využití poměru Elecsys sflt-1/pigf pro redukci nákladů organizace Využití poměru Elecsys sflt-1/pigf zlepšuje stratifikaci rizika PE a signifikantně snižuje počet falešně pozitivních a falešně negativních hodnocení 1 Klinické využití poměru Elecsys sflt-1/plgf pro management PE vede k redukci přímých nemocničních nákladů a spotřebu zdrojů 1 Vliv na rozpočet nemocnice po zavedení nového postupu s poměrem Elecsys sflt-1/plgf Standard approach Novel approach Byla zjištěna úspora na pacienta pohybující se mezi USD 1 1 Schnettler, W.T., Dukhovny, D., et al. (2013). BJOG 2013;120: True False True False Total Positive Negative

21 Diagnosis and Treatment of Hypertensive Pregnancy Disorders. Guideline of DGGG (December 2013) 1. trimestr 2. / 3. trimestr Screening Predikce ve 2. trimestru Monitoring Diagnóza Indikace pro hospitalizaci Monitoring po stabilizaci PE Pouze Elecsys PlGF Doporučené použití stanovení poměru Elecsys sflt-1/plgf 21

23 Brněnské PE: týden gravidity OKBH FN Brno, RNDr. Zdeněk Čecháček s.r.o., gravidních žen (77 primipar, 4 multipary) 81 zdravých 39 žen, u kterých se později rozvinula preeklampsie Respondentky do studie zařazeny po porodu - PE potvrzena gynekologem nebo zdravé Využity vzorky archivované z odběru pro screening VVV II. trimestr (FN Brno a RNDr. Zdeněk Čecháček s.r.o.) 41 % žen starších než 30 let (36 % ve skupině s PE, 43 % ve skupině bez PE), žádná žena nebyla mladší než 18 let 16 žen s časnou PE ( 34 t.g.), 23 žen s pozdní PE(>34 t.g.) Preeklampsie se nejdříve objevila ve 30 t.g.- medián 35 t.g. (33,9;37)

24 ROC křivka pro poměr sflt-1/plgf týden gravidity Zdravé 81 Preeklamptičky 39 AUC = 0,863 Zdravé 81 Preeklamptičky 16 AUC = 0,970 Časná PE

25 Oba parametry od v Číselníku zdravotních výkonů VZP ČR Číslo výkonu Název výkonu Odbornost Frekvence Body Stanovení placentárního růstového faktoru (PlGF) v lidském séru nebo plazmě / 1 rok Stanovení koncentrace solubilního faktoru podobného tyrozinkináze 1 (sflt-1) v lidském séru nebo plazmě / 1 čtvrtletí 932

26 Poměr Elecsys sflt-1/plgf je užitečný pro klinický management pacientů s rizikem preeklampsie sflt-1 a PlGF hrají důležitou roli v patogenezi PE Poměr Elecsys sflt-1/plgf je klinicky užitečnou pomůckou při: Diagnostice PE, včetně diferenciální diagnostiky Hodnocení závažnosti PE Krátkodobé predikci PE Máme již hrazení a jasná rozhodovací kritéria díky PROGNOSIS!

27 Děkuji Vám za pozornost

28 Představení výsledků studie PROGNOSIS, PreOS a dalších významných publikací 2016 Lenka Nováková 22. června 2016

29 Studie PROGNOSIS NICE guidelines Studie PreOS Klinické doporučení

30 Studie PROGNOSIS1 Krátkodobá předpověď vývoje klinického stavu u těhotných žen s podezřením na preeklampsii 1. Zeisler et al. Predictive Value of the sflt-1:plgf Ratio in Women with Suspected Preeclampsia. New Engl J Med 2016; 374:13 22

31 Využití hodnoty poměru sflt-1/plgf pro krátkodobou předpověď u žen se suspektní preeklampsií PROGNOSIS: Prediction of Short-Term Outcome in Pregnant Women with Suspected Preeclampsia Study

32 Cíle studie PROGNOSIS Primární cíle Prokázat, že nízký poměr sflt-1/plgf předpovídá absenci preeklampsie, eklampsie/hellp syndromu do 1 týdne (rule-out = vylučuje riziko). Prokázat, že vysoký poměr sflt-1/plgf předvídá rozvoj preeklampsie, eklampsie/hellp syndromu do 4 týdnů (rule-in = potvrzuje riziko). HELLP = hemolysis, elevated liver enzymes, low platelets PlGF = placental growth factor; sflt-1 = soluble fms-like tyrosine kinase 1 Hund M, et al. BMC Pregnancy Childbirth 2014; 14: 324

33 PROGNOSIS je multicentrická observační studie s velkým počtem vzorků Argentina Austrálie Rakousko Belgie Kanada Chile Německo Nizozemsko Norsko Nový Zéland Peru Španělsko Švédsko Velká Británie 30 studijních míst žen ve studii

34 odvození ověření Pro předpověď preeklampsie byl odvozen a validován model cut-off-based. PROGNOSIS byla navržena k odvození a ověření založeném na cut-off-based modelu předpovědi (1 týden vyloučení rizika/ 4 týdny potvrzení rizika) ve dvou krocích. Návrh modelu studie Populace: prvních 500 subjektů zahrnuto Model cut-off predikce Potvrzení modelu studie Populace: Dalších~500 subjektů zahrnuto Všechny subjekty PE během 1 týdne n (%) PE během 4 týdnů n (%) PE během celého období studie n (%) Počet žen (4,7) 138 (13,1) 199 (19,0)

35 PROGNOSIS Silné stránky studie PROGNOSIS specifikovala časový rámec rule-in a rule-out. PROGNOSIS odvodila a validovala výsledky v oddělených kohortách žen. PROGNOSIS je velká studie s 1050 ženami. PROGNOSIS validovala použití Elecsys testů, které jsou plně automatizované a dostupné v rutinních laboratořích.

36 PROGNOSIS Limity studie Výsledky studie byly získány pomocí Elecsys testů a jsou nepřenositelné; optimální poměr cut-off se může lišit, pokud jsou použity testy jiného výrobce. Další randomizované kontrolované studie jsou žádoucí pro prozkoumání potenciálu v úsporách nákladů a optimalizaci péče o matku a plod.

37 Závěr: PROGNOSIS je první studie, která u žen s klinickým podezřením na PE prokázala, že poměr sflt-1/plgf imunostanovení Roche ELECSYS 38 je užitečný pro krátkodobé vyloučení preeklampsie. NPV= PPV= 99,3% 36,7% pro rule-out preeklampsie během1 týdne pro rule-in preeklampsie během 4 týdnů PROGNOSIS prokázala, že poměr sflt-1/plgf >38 pomáhá předpovědět, zda se u těhotných žen s podezřením na PE rozvine do 4 týdnů preeklampsie NPV = negative predictive value; PlGF = placental growth factor; PPV = positive predictive value sflt-1 = soluble fms-like tyrosine kinase 1

38 Studie PROGNOSIS Nové NICE guidelines Studie PreOS Klinické doporučení

39 Nové guidelines DG 23 NICE (UK National Institute for Health and Care Excellence) z

40 NICE schválila použití poměru Roche Elecsys sflt-1/plgf v managementu preeklampsie Hlavní sdělení: NICE doporučila Roche Elecsys sflt-1/plgf ratio a Alere Triage test pro vyloučení (rule-out) preeclampsia (PE) Toto doporučení je podpořeno robustními studiemi, které: - validovaly klinický přínos poměru Elecsys sflt-1/plgf - zdůraznily ekonomickou efektivitu využití poměru Elecsys sflt-1/plgf na jednoho pacienta: Velká Británie: GBP 344 (založené na ekonomické analýze rozhodovacího modelu 2015) Německo: EUR 637 (založené na ekonomické analýze rozhodovacího modelu) USA: USD (založené na retrospektivní analýze nákladů)

41 PlGF testování pomáhá v rozhodování při podezření na preeklampsii Nové guidelines (DG23) obsahují následující doporučení: 1. Triage PlGF and poměr Elecsys sflt-1/plgf jsou doporučeny k vyloučení (rule out) PE zároveň se standardním klinickým postupem a následným klinickým follow-up u žen s podezřením na PE v gestačním stáří

42 PlGF testování pomáhá v rozhodování při podezření na preeklampsii Nové guidelines (DG23) obsahují následující doporučení: 2. Další doporučení Pokud výsledky testů nevylučují PE, test nemůže být použit pro predikci PE (rule-in) - Výsledky testů pro predikci PE (rule-in) pro ženy v gestačním stáří jsou slibné, ale zatím není k dispozici dostatek důkazů, aby bylo možné je využít v rutinní praxi v NHS. Testy DELFIA Xpress PlGF a poměr BRAHMS sflt-1 Kryptor/BRAHMS PlGF plus Kryptor PE nejsou doporučeny pro rutinní praxi v NHS.

43 NICE doporučení je prvním krokem k úhradě testů na PE v UK Vyloučení preeklampsie významná pomoc v managementu PE: Dle rozhodnutí lékařů představuje vyloučení (rule-out) PE významnou medicínskou hodnotu: - 80 % pacientek může být ušetřeno zbytečné hospitalizace nezávisle na týdnu jejich těhotenství 1, což představuje značné ekonomické úspory: - Snižuje počet hospitalizací 2 - Umožňuje optimalizovat využití zdrojů pacientky v domácím ošetření nevyžadují intenzivní monitoring 3 1. Stepan, H., et al. (2015). Ultrasound Obstet Gynecol 45, Hadker, N., et al. (2013). Hypertens Pregnancy 32, Schnettler, W.T., et al. (2013). BJOG 120,

44 The sflt-1/plgf ratio test in preeclampsia: an economic assessment for the UK. CÍL: vyhodnotit ekonomický přínos využití poměru stanovení Elecsys sflt-1/plgf v klinické praxi ve Velké Británii (UK) VÝSLEDKY: využitím poměru testů Elecsys sflt-1/plgf v klinické praxi se očekává úspora 344 na jednu pacientku ve srovnání 'no-test' scénářem. Úspory jsou generovány především zpřesněním diagnostiky a redukcí zbytečných hospitalizací. ZÁVĚRY: Poměr stanovení Elecsys sflt-1/plgf napomáhá zpřesnění rozhodnutí kliniků: umožňuje snížit počet zbytečných hospitalizací žen s nízkým rizikem PE ženy s vysokým rizikem jsou včas rozpoznány a je jim věnována náležitá péče

45 Studie PROGNOSIS NICE guidelines Studie PreOS Klinické doporučení

46 Studie PreOS2 Vliv poměru sflt-1/plgf na rozhodování kliniků u těhotných žen s podezřením na preeklampsii 2. Klein E., Schlembach D., Ramoni A., Langer E., Bahlmann F., et al. (2016) Influence of the sflt- 1/PlGF Ratio on Clinical Decision-Making in Women with Suspected Preeclampsia. PLoS ONE 11(5): e doi: /journal.pone

47 Poměr Elecsys sflt-1/plgf podporuje klinické rozhodování lékařů PreOS studie A multicentrická, prospektivní, ne-intervenční studie vyhodnocující vliv poměru sflt- 1/PlGF na rozhodování lékařů u těhotných žen s podezřením na PE (N = 209) Rozhodnutí 1 bez znalosti sflt-1/plgf ratio sflt-1/plgf Rozhodnutí 2 se znalostí sflt-1/plgf ratio změna v rozhodování o hospitalizaci u 16,9 % žen, což je klinicky významná množina pacientek se symptomy PE Poměr Roche Elecsys sflt-1/plgf je významným pomocníkem při klinickém rozhodování a určování intenzity péče u pacientek s podezřením na PE

48 Změny v rozhodnutí o hospitalizaci založené na informaci o poměru Elecsys sflt-1/plgf (per-protocol population, n =118) Klein E, Schlembach D, Ramoni A, Langer E, Bahlmann F, et al. (2016) Influence of the sflt-1/plgf Ratio on Clinical Decision-Making in Women with Suspected Preeclampsia. PLoS ONE 11(5): e doi: /journal.pone

49 Souhrn výsledků rozhodování před a po znalosti poměru Elecsys sflt-1/plgf (všechny změny byly supervizory akceptovány) per-protocol population, n = 118 Klein E, Schlembach D, Ramoni A, Langer E, Bahlmann F, et al. (2016) Influence of the sflt-1/plgf Ratio on Clinical Decision-Making in Women with Suspected Preeclampsia. PLoS ONE 11(5): e doi: /journal.pone

50 Studie PROGNOSIS NICE guidelines Studie PreOS Klinické využití nových biomarkerů preeklampsie 56

51 Klinické využití nových markerů preeklampsie 57

52 58

53 Potenciál úspor v ČR Organizace péče o těhotné a novorozence v Česku je podle gynekologické společnosti málo efektivní. Neexistuje zdroj spolehlivých dat, kolik těhotných podstoupí screeningové programy, a nejsou ani informace, u kolika z nich byl v těhotenství zjištěn zdravotní problém a jak byl vyřešen. Těhotné ženy v Česku jsou do porodu v průměru třináctkrát vyšetřeny lékařem, což je podle odborné společnosti u většiny zbytečné Doc. J. Feyreisl ÚPMD 60

54 Užitečné odkazy PROGNOSIS Implementation of the sflt-1/plgf ratio for prediction and diagnosis of preeclampsia in singleton pregnancy: implications for clinical practice NICE guidelines PreOS Klinické využití nových biomarkerů preeklampsie Economic assessment of the sflt-1/plgf test in pre-eclampsia

55 Doing now what patients need next