3. LÉKOVÁ FORMA Tvrdé tobolky. Popis přípravku: ONPRELEN 10 tvrdé želatinové tobolky, vrchní část červená s bílým potiskem 0 a spodní část

Transkript

1 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU ONPRELEN 10 ONPRELEN 20 ONPRELEN KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Léčivá látka: Omeprazolum 10 mg, 20 mg nebo 40 mg v 1 tobolce. Pomocné látky: viz LÉKOVÁ FORMA Tvrdé tobolky. Popis přípravku: ONPRELEN 10 tvrdé želatinové tobolky, vrchní část červená s bílým potiskem 0 a spodní část oranžová s bílým potiskem 10, obsahující bílé až béžové mikropelety ONPRELEN 20 - tvrdé želatinové tobolky, vrchní část modrá s bílým potiskem 0 a spodní část oranžová s bílým potiskem 20, obsahující bílé až béžové mikropelety ONPRELEN 40 - tvrdé želatinové tobolky, vrchní část modrá s bílým potiskem 0 a spodní část oranžová s bílým potiskem 40, obsahující bílé až béžové mikropelety 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace ONPRELEN je indikován k léčbě: duodenálních vředů a žaludečních vředů, k léčbě žaludečních a duodenálních vředů a erozí v souvislosti s podáváním nesteroidních antirevmatik antiflogistik (NSAIDs), refluxní ezofagitidy, symptomatické refluxní choroby jícnu, těžké refluxní ezofagitidy u dětí od 1 roku k eradikaci Helicobacter pylori (Hp) u vředové choroby gastroduodena, k léčbě Zollingerova-Ellisonova syndromu k profylaktické léčbě duodenálních a žaludečních vředů a/nebo gastroduodenálních erozí u pacientů u kterých je nutná léčba NSAID 4.2 Dávkování a způsob podání Duodenální vřed Doporučené dávkování přípravku ONPRELEN je 20 mg jednou denně. U většiny pacientů s duodenálním vředem nastává rychlá úleva a zhojení vředové léze do dvou týdnů. Pacienti, u kterých nenastalo úplné zhojení po počáteční léčbě, dosáhnou zhojení obvykle během dalších dvou týdnů léčby. U nemocných, nereagujících na jiné léčebné režimy, bylo dosaženo zhojení do 4 týdnů při podávání přípravku ONPRELEN 40 mg jednou denně. Jako prevence relapsu vředu se doporučuje podávat ONPRELEN 10 mg jednou denně s možností zvýšení dávky až na mg jednou denně. Žaludeční vřed Doporučené dávkování přípravku ONPRELEN je 20 mg jednou denně. Většina pacientů se žaludečním vředem pocítí rychlou subjektivní úlevu a ke zhojení u nich dochází v průběhu čtyřtýdenní léčby. Pacienti, u nichž nedošlo ke zhojení v průběhu této doby, obvykle dosáhnou zhojení během dalších 4 týdnů léčby. U nemocných se žaludečním vředem, kteří nereagují na jiné léčebné režimy, bylo dosaženo zhojení do 8 týdnů při podávání ONPRELEN 40 mg jednou denně. Pro prevenci relapsu žaludečních vředů u pacientů, 1/8

2 kteří špatně reagují na antiulcerózní léčbu, se doporučuje podávat ONPRELEN 20 mg jednou denně s možností zvýšit dávku na 40 mg jednou denně. Žaludeční a duodenální vředy a eroze v souvislosti s podáváním nesteroidních antirevmatik-antiflogistik (NSAIDs) U pacientů se žaludečními či duodenálními vředy nebo gastroduodenálními erozemi vyvolanými podáváním NSAIDs nebo bez této léčby se doporučuje podávat ONPRELEN 20 mg denně. Ústup symptomů je přitom rychlý a u většiny pacientů dojde ke zhojení během 4 týdnů. Pacienti, u nichž nedošlo ke zhojení v průběhu této doby, se obvykle zhojí během dalších 4 týdnů léčby. Jako prevence vzniku žaludečních vředů, duodenálních vředů, gastroduodenálních erozí a dyspeptických symptomů v souvislosti s podáváním NSAIDs se doporučuje podávat ONPRELEN 20 mg jednou denně. Eradikace Helicobacter pylori (Hp) u vředové choroby gastroduodena Trojkombinační režimy ONPRELEN 20 mg, amoxicilin 1 g a clarithromycin 500 mg, vše dvakrát denně po dobu jednoho týdne, nebo ONPRELEN 20 mg, metronidazol 400 mg (nebo tinidazol 500 mg) a clarithromycin 250 mg, vše dvakrát denně po dobu jednoho týdne, nebo ONPRELEN 40 mg jednou denně, amoxicilin 500 mg a metronidazol 400 mg třikrát denně po dobu jednoho týdne. Dvojkombinační režimy: ONPRELEN mg denně v kombinaci s amoxicilinem 1,5 g denně v rozdělených dávkách po dobu dvou týdnů. V klinických studiích byly použity denní dávky amoxicilinu 1,5-3,0 g. Jinou možností je kombinace ONPRELEN 40 mg jednou denně s clarithromycinem 500 mg třikrát denně po dobu dvou týdnů. Aby bylo zajištěno zhojení vředové léze u aktivního vředu, doporučuje se pokračovat v léčbě podle postupu uvedeného v odstavci "Duodenální vřed" a "Žaludeční vřed". Pokud je pacient po eradikační léčbě i nadále Hp-pozitivní může se eradikační léčba zopakovat. Refluxní ezofagitida Doporučené dávkování je ONPRELEN 20 mg jednou denně. Ústup symptomů je rychlý a ke zhojení u většiny pacientů dochází v průběhu 4 týdnů léčby. Pacienti, u nichž nedošlo ke zhojení v průběhu této doby, se obvykle zhojí během dalších 4 týdnů léčby. U nemocných s těžkou refluxní ezofagitidou se doporučuje podávat ONPRELEN 40 mg jednou denně. Ke zhojení dojde zpravidla do 8 týdnů. Pro dlouhodobou léčbu zhojených pacientů se doporučuje podávat ONPRELEN 10 mg jednou denně. Pokud je potřeba, lze dávku zvýšit na mg jednou denně. Těžká refluxní ezofagitida u dětí od jednoho roku Doporučená dávka u dětí s těžkou refluxní ezofagitidou je 10 mg Onprelenu jednou denně u dětí s tělesnou hmotností 10 až 20 kg a 20 mg Onprelenu jednou denně u dětí s tělesnou hmotností nad 20 kg. Symptomatická refluxní choroba jícnu Doporučené dávkování je ONPRELEN 20 mg denně. Ústup symptomů je rychlý. Pacienti mohou dobře reagovat i na dávku 10 mg denně, a proto je nutné dávku upravit individuálně. Pokud není dosaženo kontroly symptomů po 4 týdnech léčby při dávkování 20 mg denně, doporučuje se provést další vyšetření. Zollingerův-Ellisonův syndrom Dávkování je třeba individuálně přizpůsobit a pokračovat v léčbě, dokud je klinicky indikována. Doporučené počáteční dávkování je ONPRELEN 60 mg denně. Všichni nemocní s těžkou formou nemoci, kteří nedostatečně reagovali na jiné léčebné postupy, byli účinně léčeni a ve více než 90% případů udržováni v remisi dávkami mg denně. Při denní dávce vyšší než 80 mg je vhodné dávku rozdělit na 2 denní dávky. 2/8

3 Přípravek je určen k perorálnímu podání. Obvykle se podává jednou denně, nejlépe ráno před jídlem nebo v průběhu jídla. Tobolky se polykají celé, nesmí se kousat ani drtit a zapíjejí se sklenicí vody. V případě potíží s polykáním celých tobolek je možné obsah tobolky vysypat do sklenice s pitnou vodou, ovocné šťávy, kyselého mléka nebo řídkého jogurtu. Obsah sklenice je nutné vypít nejpozději do 30 minut. Poté je nutné sklenici ještě jednou vypláchnout, tak aby na ní nezůstaly pevné částice obsahující léčivou látku a obsah znovu vypít. 4.3 Kontraindikace Omeprazol je kontraindikován u nemocných s alergií na omeprazol nebo kteroukoliv jeho složku. Kombinační léčba s klaritromycinem by se neměla používat u nemocných s poruchou jaterních funkcí. Omeprazol je rovněž kontraindikován u pacientů užívajících atazanavir (viz bod 4.5). 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití V přítomnosti alarmujících symptomů, jako je např. ztráta tělesné hmotnosti z nejasných příčin, opakované zvracení, dysfagie, hemateméza nebo meléna, při podezření na žaludeční vřed je třeba vyloučit maligní etiologii, neboť léčba přípravkem ONPRELEN může zmírňovat příznaky onemocnění a pozdržet stanovení správné diagnózy. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Atazanavir: Současné podávání omeprazolu v denní dávce 40 mg s 300mg atazanaviru nebo 100mg ritonaviru zdravým dobrovolníkům mělo za následek podstatné snížení účinku atazanaviru (přibližně 75% snížení AUC, C max a C min ). Zvýšení dávky atazanoviru na 400 mg nedokázalo kompenzovat vliv omeprazolu na snížení účinku atazanaviru. Proto by neměly být inhibitory protonové pumpy včetně omeprazolu podávány společně s atazanavirem. Přestože nebyly studovány jiné denní dávky, mohou mít podobné následky. Společné podávání jakékoliv dávky omeprazolu s atazanavirem je proto kontraindikováno (viz bod 4.3). Ketokonazol a itrakonazol: Absorpce ketokonazolu a itrakonazolu ze zažívacího traktu je podporována přítomností kyselých žaludečních šťáv. Podávání omeprazolu může způsobit nedostatečné léčebné koncentrace ketokonazolu a itrakonazolu a proto je jejich společné užívání s omeprazolem nevhodné. Digoxin: Současné podávání digoxinu s omeprazolem vede u zdravých osob ke zvýšení biologické dostupnosti digoxinu o 10%. Léčiva metabolizována enzymy CYP 2C19 a CYP2C9 (včetně warfarinu a fenytoinu): Vzhledem k tomu, že omeprazol je v játrech metabolizován enzymovým systémem cytochromu P450, může inhibovat izoenzymy CYP 2C19 a CYP2C9 což může způsobit zvýšení plazmatické koncentrace jiných léčiv rovněž těmito enzymy metabolizovanými. Tento efekt byl pozorován u diazepamu (ale též u ostatních benzodiazepinů jako jsou trazolam nebo flurazepam), fenytoinu a warfarinu. Doporučuje se pravidelné monitorování pacientů užívajících warfarin nebo fenytoin pokud začnou užívat omeprazol. Může být zapotřebí vysadit omeprazol nebo dávky warfarinu či fenytoinu upravit. Užíváním omeprazolu mohou být rovněž ovlivněna léčiva, jako jsou hexabarbital, citalopram, imipramin, clomipramin a jiné. Disulfiram: Omeprazol může inhibovat jaterní metabolismus disulfiramu. Byly popsány některé případy svalové rigidity možná s touto skutečností související. 3/8

4 Cyklosporin: Údaje o možné interakci cyklosporinu s omeprazolem jsou rozporuplná. Protože plazmatická koncentrace cyklosporinu může být zvýšena, je nutno u těchto pacientů léčených současně omeprazolem plazmatickou hladinu cyklosporinu monitorovat. Takrolimus: Přestože se literární údaje značně liší, může současné podávání omeprazolu zvýšit plazmatickou koncentraci takrolimu. Proto je jejich kombinací třeba užívat s velkou opatrností. Klarithromycin: Plazmatická koncentrace klaritromycinu se při současném užívání omeprazolu zvyšuje. Vitamin B 12 : Omeprazol může snížit orální absorpci vitaminu B 12. Tuto skutečnost je třeba vzít v úvahu u nemocných s nízkou bazální hladinou, kteří dlouhodobě užívají omeprazol. Třezalka tečkovaná: Vzhledem k možné, klinicky významné, interakci by třezalka tečkovaná neměla být užívána společně s omeprazolem. Metotrexát: Omeprazol může snížit vylučování metotrexátu; vzhledem k uvedené interakci by metotrexát neměl být užíván spolu s omeprazolem Ticlopidin: Ticlopidin, při současném podání s omeprazolem, může zvýšit C max a snížit clearance omeprazolu. Karbamazepin (XL formy): Omeprazol, při současném podání s karbamazepinem s prodlouženým uvolněním, může zvýšit C max karbamazepinu a snížit jeho clearance. Při současném podávání obou látek se doporučuje pravidelné sledování hladin karbamazepinu. Ostatní léčiva a alkohol: Interakce omeprazolu s kofeinem, propranololem, teofylinem, metoprololem, lidokainem, chinidinem, fenacetinem, estradiolem, amoxicilinem, budesonidem, diklofenakem, metronidazolem, naproxenem, piroxikamem a antacidy nebyla prokázána. Alkohol nemá vliv na absorpci omeprazolu. 4.6 Těhotenství a kojení Těhotenství Výsledky tří prospektivních epidemiologických studií ukazují, že omeprazol nemá nežádoucí účinky na průběh těhotenství, plod a novorozence. ONPRELEN lze indikovat v průběhu těhotenství. Kojení Omeprazol je vylučován do mateřského mléka, ale je nepravděpodobné, že by ovlivňoval kojence při doporučeném dávkování. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje ONPRELEN neovlivňuje schopnost řídit motorová vozidla ani schopnost obsluhovat stroje Nežádoucí účinky 4/8

5 ONPRELEN je dobře tolerován, nežádoucí účinky jsou mírné a reverzibilní. U následujících nežádoucích účinků, které byly zaznamenány v průběhu klinického hodnocení a v klinické praxi, nebyl ve velkém počtu případů prokázán jednoznačný vztah k léčbě přípravkem ONPRELEN. Dále jsou použity následující definice frekvencí výskytu nežádoucích účinků: Časté: >1/100 Méně časté: > 1/1000 < 1/100 Vzácné: < 1/1000 Poruchy kůže a podkoží: Méně časté rash a/nebo svědění, kopřivka; Vzácné: fotosenzitivita, multiformní erytém, Stevensův-Johnsonův syndrom, toxická nekrolýza epidermis, alopecie. Poruchy pohybového systému a pojivové tkáně: vzácné: bolest kloubů a svalů a svalová slabost. Poruchy nervového systému: méně často: bolest hlavy, závratě, parestézie, ospalost, nespavost a vertigo; vzácné reverzibilní stavy zmatenosti, agitovanosti, deprese, agrese a halucinace (především u těžce nemocných). Gastrointestinální poruchy: časté: průjem, zácpa, abdominální bolest, nauzea a zvracení, plynatost; vzácné sucho v ústech, stomatitida a gastrointestinální kandidóza. Poruchy jater a žlučových cest:: méně časté: zvýšení laboratorních hodnot jaterních enzymů; vzácné: encefalopatie u pacientů s již existující těžkou poruchou jater, hepatitida se žloutenkou nebo bez projevů žloutenky, selhání jater. Endokrinní poruchy: Vzácné: gynekomastie. Poruchy krve a lymfatického systému: vzácné leukopenie, trombocytopenie, agranulocytóza a pancytopenie. Celkové a jinde nezařazené poruchy a lokální reakce po podání:: malátnost; vzácné projevy přecitlivělosti, např. angioedém, horečka, bronchospasmus, intersticiální nefritida, anafylaktický šok; zvýšené pocení, periferní edém, neostré vidění, poruchy chuti a hyponatremie Předávkování Byla zaznamenána jednotlivá hlášení o předávkování omeprazolem. V literatuře je popsána aplikace jednotlivých perorálních dávek až 560 mg a výjimečně až 2400 mg (tj. 120krát vyšší než obvyklá jednotlivá dávka). Předávkování omeprazolem se projevuje nauzeou, zvracením a bolestí hlavy. Ojediněle byla projevem předávkování apatie, deprese a zmatenost. Příznaky předávkování byly přechodné a nebyly hlášeny žádné závažné klinické následky předávkování. Rychlost eliminace přípravku (kinetika prvního řádu) zůstává nezměněna i při podání vysokých dávek a není nutná žádná specifická léčba předávkování. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI Farmakoterapeutická skupina: antiulceróza, inhibitor protonové pumpy; ATC kód: A02 BC Farmakodynamické vlastnosti Omeprazol, racemická směs dvou aktivních optických izomerů, snižuje vysoce selektivním mechanismem sekreci žaludeční kyseliny. Omeprazol je specifickým inhibitorem protonové pumpy v parietální buňce. Zde je rychle aktivován a reverzibilní kontroly žaludeční kyselé sekrece lze dosáhnout při podávání jednou denně. Místo a mechanismus účinku 5/8

6 Omeprazol je slabou bází a je koncentrován a konvertován na aktivní formu ve vysoce kyselém prostředí intracelulárních kanálků parietálních buněk. Zde inhibuje enzym H+, K+ -ATPázu (protonovou pumpu). Tento vliv na konečný stupeň tvorby žaludeční kyseliny je závislý na dávce a umožňuje vysoce účinnou inhibici jak bazální, tak stimulované sekrece žaludeční kyseliny bez ohledu na vyvolávající podnět. Všechny farmakodynamické účinky lze vysvětlit účinkem omeprazolu na žaludeční sekreci. Vliv na žaludeční sekreci Perorální podání přípravku ONPRELEN jednou denně umožňuje rychlou a účinnou inhibici denní i noční sekrece žaludeční kyseliny s maximálním účinkem po 4 dnech léčby. Jednorázovým podáním přípravku ONPRELEN 20 mg je dosaženo průměrně 80% snížení 24hodinové žaludeční acidity u pacientů s duodenálním vředem a průměrného snížení maximální sekrece po stimulaci pentagastrinem asi o 70% (měřeno 24 hodin po aplikaci). Perorální podání přípravku ONPRELEN 20 mg jednou denně pacientům s duodenálním vředem udržuje žaludeční ph >= 3 v průměru po dobu 17 hodin. U pacientů s refluxní chorobou jícnu ONPRELEN snižuje nebo normalizuje expozici jícnu kyselému žaludečnímu obsahu jako následek snížené žaludeční sekrece a žaludeční acidity. Inhibice kyselé žaludeční sekrece je závislá na ploše pod křivkou plazmatických koncentrací omeprazolu v závislosti na čase (AUC) a nikoliv na aktuální plazmatické koncentraci léčiva. V průběhu dlouhodobé léčby omeprazolem nebyl pozorován vznik tachyfylaxe. Vliv na Helicobacter pylori (Hp) Výskyt infekce Hp je v 95%, resp. 70% případů vázán na vředovou chorobu duodena. resp. žaludku. Hp je hlavní příčinou vývoje antrální gastritidy. Hp spolu se žaludeční kyselinou jsou nejdůležitějšími faktory ve vývoji vředové choroby gastroduodena. Hp hraje kauzální roli v patogenezi karcinomu žaludku. Omeprazol má v podmínkách in vitro baktericidní účinek na Hp. Eradikace Hp kombinací omeprazolu a antimikrobiálních látek je spojena s rychlým ústupem symptomů, vysokou rychlostí hojení lézí a dlouhodobou remisí vředové choroby. Tím je sníženo riziko komplikací vředové choroby jako je gastrointestinální krvácení, resp. nutnost dlouhodobé antisekreční léčby. Další účinky mající vztah k inhibici kyselé žaludeční sekrece V průběhu dlouhodobé léčby byl hlášen poněkud vyšší výskyt žaludečních žlázových cyst. Tyto změny jsou fyziologickým důsledkem účinné inhibice kyselé žaludeční sekrece, jsou benigní a zdají se být reverzibilní. Snížená kyselost žaludečního obsahu, vyvolaná jakýmkoliv způsobem včetně inhibice protonové pumpy, má za následek zvýšení počtu mikroorganismů normálně přítomných v gastrointestinálním traktu. Léčba přípravky snižujícími sekreci žaludeční kyseliny může mít za následek mírně zvýšené riziko gastrointestinálních infekcí např. rodem Salmonella nebo Campylobacter. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce a distribuce Omeprazol je acidolabilní, a proto se perorálně podává ve formě enterosolventních mikropelet v tvrdých želatinových tobolkách. Absorpce omeprazolu probíhá v tenkém střevě a je kompletní během 3-6 hodin po podání. Biologická dostupnost omeprazolu po jednorázovém podání přípravku ONPRELEN tobolky je asi 35%. Po opakovaném podání se zvyšuje až na 60%. Distribuční objem (Vd) omeprazolu u zdravých jedinců je 0,3 l/kg a podobná hodnota byla zjištěna u pacientů s renální insuficiencí. U starších pacientů a u pacientů s hepatální insuficiencí je tato hodnota mírně snížena. Současně podaná potrava nemá vliv na biologickou dostupnost omeprazolu. Omeprazol se váže z 95% na plazmatické bílkoviny. Metabolismus a eliminace Plazmatický biologický poločas (t1/2) omeprazolu je obvykle kratší než 1 hodina a nedochází k jeho změnám při dlouhodobé léčbě. Omeprazol je úplně metabolizován enzymovým systémem cytochromu 6/8

7 P450 (CYP), převážně v játrech. Hlavní část metabolismu je vázána na specifickou izoformu CYP2C19 (S-mefenytoin hydroxyláza). Zde je tvořen hlavní metabolit omeprazolu - hydroxyomeprazol. Žádný metabolit omeprazolu není farmakologicky aktivní. Téměř 80% podané perorální dávky je vyloučeno močí ve formě metabolitů a zbytek stolicí, přičemž hlavní podíl je do stolice vylučován se žlučí. U pacientů s renální insuficiencí se nemění biologická dostupnost a rychlost eliminace omeprazolu. U pacientů s hepatální insuficiencí je AUC větší, ale nebyla prokázána tendence ke kumulaci omeprazolu při podávání jednou denně. Během dlouhodobé léčby byla hlášena poněkud vyšší frekvence výskytu žaludečních žlázových cyst. Tento nález je fyziologickým důsledkem významné inhibice žaludeční sekrece, je benigní a zdá se být reverzibilní. Dostupná farmakokinetická data u dětí ve věku od jednoho roku ukazují, že farmakokinetika omeprazolu je v doporučeném dávkovém rozmezí (viz 4.2.) podobná farmakokinetice u dospělých. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti V dlouhodobých studiích u laboratorních potkanů, kterým byl celoživotně podáván omeprazol, byla pozorována hyperplazie ECL buněk a výskyt karcinoidů žaludku. Tyto změny jsou výsledkem navozené hypergastrinémie v důsledku snížení kyselé žaludeční sekrece. Podobné nálezy byly učiněny při podávání blokátorů H 2 -receptorů, inhibitorů protonové pumpy a po částečném vyříznutí žaludečního fundu. Popsané morfologické změny nejsou způsobeny žádným konkrétním léčivem. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1. Seznam pomocných látek Zrněný cukr (obsahuje sacharosu a kukuřičný škrob), sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A), natriumlauryl-sulfát, povidon 40, kalium oleát, kyselina olejová, hypromelosa 2910/6, disperse kopolymeru MA/EA 1:130 % (obsahuje polysorbát 80), trietyl citrát, oxid titaničitý, mastek; Tobolky: želatina, oxid titaničitý (E171), chinolinová žluť (E104), červený oxid železitý (E172) pouze u síly 10 mg, sodná sůl erythrosinu (E127), indigokarmín (E132)- u síly 20 mg a 40 mg, čištěná voda. Potisk: bílý inkoust. 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 3 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Při teplotě do 30 C v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkem. 6.5 Druh obalu a velikost balení Bílá HDPE lahvička, pojistný PP šroubovací uzávěr s vloženým vysoušedlem, krabička. Velikost balení ONPRELEN 10 mg: 14 nebo 28 tobolek v lahvičce ONPRELEN 20 mg: 14 nebo 28 tobolek v lahvičce, 84 tobolek ve dvou lahvičkách po 42 tobolkách ONPRELEN 40 mg : 14 nebo 28 tobolek v lahvičce 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Žádné zvláštní požadavky. 7/8

8 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍO REGISTRACI GENERICON s.r.o., Praha, Česká republika 8. ČÍSLO REGISTRACE ONPRELEN 10 : 09/231/06-C ONPRELEN 20 : 09/232/06-C ONPRELEN 40 : 09/233/06-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / DATUM PRODLOUŽENÍ REGISTRACE DATUM REVIZE TEXTU /8