sp.zn. sukls111325/2014, /2014, /2014, /2014, /2014 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Transkript

1 sp.zn. sukls111325/2014, /2014, /2014, /2014, /2014 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Quetiapin PMCS 25 mg Quetiapin PMCS 100 mg Quetiapin PMCS 200 mg Quetiapin PMCS 300 mg Quetiapin PMCS 400 mg potahované tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Quetiapin PMCS 25 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje quetiapinum 25 mg (ve formě quetiapini fumaras 28,78 mg). Quetiapin PMCS 100 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje quetiapinum 100 mg (ve formě quetiapini fumaras 115,13 mg). Quetiapin PMCS 200 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje quetiapinum 200 mg (ve formě quetiapini fumaras 230,26 mg). Quetiapin PMCS 300 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje quetiapinum 300 mg (ve formě quetiapini fumaras 345,39 mg). Quetiapin PMCS 400 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje quetiapinum 400 mg (ve formě quetiapini fumaras 460,52 mg). Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta Popis: Quetiapin PMCS 25 mg: Růžové, kulaté, bikonvexní potahované tablety, o průměru 6 mm. Quetiapin PMCS 100 mg: Žluté, kulaté, bikonvexní potahované tablety, o průměru 9 mm. Quetiapin PMCS 200 mg: Bílé, kulaté, bikonvexní potahované tablety, o průměru 12 mm. Quetiapin PMCS 300 mg: Bílé, podlouhlé potahované tablety, dlouhé 16 mm. Quetiapin PMCS 400 mg: Bílé, podlouhlé potahované tablety, dlouhé 20 mm. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Quetiapin PMCS je indikován k léčbě: Schizofrenie. Bipolární poruchy zahrnující: - manické epizody spojené s bipolární poruchou - těžké depresivní epizody při bipolární poruše - prevence opětovného výskytu u pacientů s bipolární poruchou, u nichž manická nebo depresivní epizoda odpovídala na léčbu quetiapinem. 1/15

2 4.2 Dávkování a způsob podání Quetiapin PMCS se podává s jídlem nebo bez jídla. Dospělí K léčbě schizofrenie: Quetiapin PMCS se podává dvakrát denně. Celková denní dávka pro první čtyři dny léčby je 50 mg (1. den), 100 mg (2. den), 200 mg (3. den) a 300 mg (4. den). Od čtvrtého dne by měla být dávka titrována, až je dosaženo účinné dávky, obvykle v rozmezí 300 až 450 mg/den. Dávku je možno u jednotlivých pacientů upravit podle jejich klinické odpovědi a snášenlivosti v rozmezí mg/den. K léčbě manických epizod spojených s bipolární poruchou: Quetiapin PMCS se podává dvakrát denně. Je-li použit jako monoterapie nebo jako doplňková léčba ke stabilizátorům nálady, celková denní dávka v prvních čtyřech dnech léčby je 100 mg (1. den), 200 mg (2. den), 300 mg (3. den) a 400 mg (4. den). Dávku je možno dále zvýšit až na 800 mg/den (6. den), ale denní přírůstek nesmí být větší než 200 mg. Dávku je možno u jednotlivých pacientů upravit v závislosti na klinické odpovědi a snášenlivosti v rozmezí mg/den. Obvyklá účinná dávka se pohybuje v rozmezí mg/den. K léčbě depresivních epizod spojených s bipolární poruchou: Quetiapin PMCS se podává jednou denně na noc, tím se sníží riziko sedace přes den. Celková denní dávka pro první čtyři dny léčby je 50 mg (1. den), 100 mg (2. den), 200 mg (3. den) a 300 mg (4. den). Doporučená denní dávka je 300 mg. V klinických hodnoceních nebyl pozorován další přínos dávky 600 mg/den oproti dávce 300 mg/den. Jednotliví pacienti mohou mít prospěch z dávky 600 mg. V případě horší snášenlivosti přípravku v individuálních případech ukázala klinická hodnocení, že by mělo být zváženo snížení dávky na minimální dávku 200 mg. Pokud je přípravek Quetiapin PMCS indikován k léčbě depresivní epizody bipolární poruchy, léčba by měla být vedena lékařem zkušeným v léčbě bipolární poruchy. K prevenci opětovného výskytu u bipolární poruchy: Při prevenci opětovného výskytu manické, depresivní nebo smíšené epizody bipolární poruchy by pacienti, kteří odpovídali na léčbu quetiapinem v akutní léčbě bipolární poruchy, měli pokračovat v léčbě se stejnou dávkou. Dávka by pak měla být upravena podle klinické odezvy a snášenlivosti u jednotlivých pacientů v rozmezí 300 až 800 mg za den, podávané 2x denně. Je důležité, aby při udržovací léčbě byla užívána nejnižší účinná dávka. Starší pacienti Při podávání přípravku Quetiapin PMCS i ostatních antipsychotik starším lidem je třeba zvýšené opatrnosti, zejména při úvodní titraci dávky. Úvodní dávka quetiapinu u starších pacientů by měla činit 25 mg/den. Dávka by měla být zvyšována denně, v přírůstcích 25 až 50 mg, až do účinné dávky, která bude pravděpodobně nižší, než u mladších pacientů. Účinnost a bezpečnost nebyla hodnocena u pacientů s depresivní epizodou v rámci bipolární poruchy, starších než 65 let. Děti a dospívající Nedoporučuje se podávat Quetiapin PMCS dětem a dospívajícím do 18 let, protože chybí data podporující použití přípravku u této věkové kategorie. Dostupné údaje z placebem kontrolovaných klinických hodnocení jsou uvedeny v oddílech 4.4, 4.8, 5.1 a 5.2. Poškození ledvin U pacientů s poškozením ledvin není úprava dávky nutná. Poškození jater Quetiapin se intenzivně metabolizuje v játrech, a proto je třeba věnovat zvýšenou pozornost pacientům s poškozenou funkcí jater, zejména při úvodní titraci dávky. 2/15

3 Pacienti s poškozenou funkcí jater by měli začínat na dávce 25 mg/den. Dávku je třeba zvyšovat o mg/den, až je dosaženo účinné terapeutické dávky, v závislosti na klinické odpovědi a snášenlivosti jednotlivých pacientů. 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku. Současné podávání inhibitorů cytochromu P450 (CYP) 3A4, např. inhibitorů HIV-proteáz, azolových antimykotik, erytromycinu, klarithromycinu a nefazodonu, je kontraindikováno (viz také oddíl 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce). 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Děti a dospívající (10 až 17 let věku) Nedoporučuje se podávat Quetiapin PMCS dětem a dospívajícím do 18 let, protože chybí data podporující použití přípravku u této věkové kategorie. Klinická hodnocení prokázala, že vedle známého bezpečnostního profilu přípravku, stanoveného u dospělých (viz oddíl 4.8 Nežádoucí účinky), existují některé nežádoucí účinky, které se vyskytují s vyšší frekvencí u dětí a dospívajících než u dospělých (zvýšená chuť k jídlu, zvýšené sérové hladiny prolaktinu a extrapyramidové symptomy) a jeden nežádoucí účinek nebyl dříve pozorován u dospělých (zvýšený krevní tlak). U dětí a dospívajících byly též pozorovány změny funkce štítné žlázy. Nebyla studována dlouhodobá bezpečnost podávání, tj. delší než 26týdenní vliv léčby na růst a dospívání. Dlouhodobý vliv na kognitivní a behaviorální vývoj není znám. Podávání quetiapinu dětem a dospívajícím pacientům se schizofrenií a bipolární poruchou bylo v placebem kontrolovaných klinických hodnoceních spojeno s vyšším výskytem extrapyramidových symptomů (EPS) ve srovnání s placebem (viz oddíl 4.8 Nežádoucí účinky). Sebevražda / sebevražedné myšlenky nebo klinické zhoršení Deprese u bipolární poruchy je spojena se zvýšeným rizikem sebevražedných myšlenek, sebepoškozování a sebevraždy (příhod spojených se sebevraždami). Riziko přetrvává až do doby, dokud nedojde k významnému ústupu nemoci. Protože zlepšení nemusí nastat v prvních několika či více týdnech léčby, měli by pacienti být pečlivě sledováni až do té doby, dokud k takovému zlepšení nedojde. Všeobecnou klinickou zkušeností je, že se riziko sebevraždy může v časných stadiích uzdravování zvýšit. V klinických hodnoceních u pacientů s depresivní epizodou v rámci bipolární poruchy bylo pozorováno zvýšení rizika příhod spojených se sebevraždami u pacientů mladších 25 let, kteří byli léčení quetiapinem, ve srovnání s pacienty, kterým bylo podáváno placebo (3,0 % vs. 0 %). Ospalost Léčba quetiapinem byla spojena s ospalostí a podobnými příznaky, např. sedací (viz oddíl 4.8 Nežádoucí účinky). V klinických hodnoceních u pacientů s bipolární depresí byl nástup těchto příznaků pozorován během prvních 3 dnů léčby a byly většinou mírné až střední intenzity. Pacienti s bipolární depresí s významnými projevy ospalosti vyžadují častější kontakt alespoň po dobu 2 týdnů od nástupu ospalosti, nebo až do zlepšení projevů; situace může vyžadovat zvážení případného ukončení léčby. Kardiovaskulární onemocnění Zvýšené opatrnosti je třeba při podávání přípravku Quetiapin PMCS pacientům s kardiovaskulárními a cerebrovaskulárními chorobami, nebo jinými stavy spojenými s rizikem rozvoje hypotenze. Quetiapin PMCS může vyvolat ortostatickou hypotenzi, zejména během úvodní titrace dávky; což nastává častěji u starších pacientů než u pacientů mladších. V takovém případě je třeba titrovat dávku pomaleji nebo dávku snížit. Prodloužení intervalu QT 3/15

4 V klinických hodnoceních a při použití v souladu s SPC nedocházelo v souvislosti s podáváním quetiapinu k trvalému prodloužení absolutní hodnoty intervalu QT. Při předávkování (viz Oddíl 4.9 Předávkování) však bylo zjištěno prodloužení QT intervalu. Podobně jako u jiných antipsychotik je potřebná opatrnost při předepisování quetiapinu pacientům s kardiovaskulárním onemocněním nebo s rodinnou anamnézou prodloužení intervalu QT. Stejná opatrnost je potřebná při předpisu quetiapinu spolu s léčivy, která prodlužují QTc interval, dále spolu s neuroleptiky, zvláště u starších lidí, při předpisu pacientům s vrozeným syndromem dlouhého QT intervalu, městnavým srdečním selháním, hypertrofií myokardu, hypokalémií a hypomagnesemií (viz Oddíl 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce). Záchvaty V kontrolovaných klinických hodnoceních nebyl zjištěn rozdíl v incidenci záchvatů mezi pacienty léčenými quetiapinem a placebem. Stejně jako u jiných antipsychotik se doporučuje věnovat zvýšenou pozornost léčbě pacientů, kteří udávají výskyt křečí v anamnéze. Extrapyramidové symptomy (EPS) V placebem kontrolovaných klinických hodnoceních byl výskyt EPS vyšší při podávání quetiapinu ve srovnání s placebem u pacientů léčených pro těžkou depresivní epizodu v rámci bipolární poruchy (viz též oddíl 4.8 Nežádoucí účinky). Tardivní dyskineze Tardivní dyskineze je syndrom potenciálně ireverzibilních, mimovolních dyskinetických pohybů, které se mohou vyvinout u pacientů léčených antipsychotiky včetně quetiapinu. Pokud se objeví příznaky tardivní dyskineze, je třeba zvážit snížení dávky quetiapinu nebo ukončení léčby. Příznaky tardivní dyskineze se mohou zhoršit nebo dokonce objevit až po přerušení léčby (viz oddíl 4.8 Nežádoucí účinky). Neuroleptický maligní syndrom Neuroleptický maligní syndrom je dáván do souvislosti s antipsychotickou léčbou, včetně léčby quetiapinem (viz oddíl 4.8 Nežádoucí účinky). Klinické projevy zahrnují hypertermii, alteraci psychiky, svalovou ztuhlost, nestabilitu autonomního nervového systému a zvýšení hodnot kreatinfosfokinázy. V takovém případě je třeba léčbu quetiapinem ukončit a zahájit odpovídající léčbu. Těžká neutropenie V klinických hodnoceních s quetiapinem byl méně často hlášen výskyt těžké neutropenie (počet neutrofilů <0,5 x 10 9 /l). Většina případů těžké neutropenie se objevila v průběhu několika prvních měsíců léčby quetiapinem. Souvislost s dávkou léčiva nebyla potvrzena. Na základě poregistračních zkušeností se leukopenie a/nebo neutropenie upravila po ukončení léčby quetiapinem. Možnými rizikovými faktory pro vznik neutropenie jsou: dřívější nízký počet bílých krvinek a poléková neutropenie v anamnéze. Léčbu quetiapinem je třeba přerušit u pacientů s počtem neutrofilů <1,0 x 10 9 /l. Je třeba sledovat pacienty na příznaky a známky infekce a kontrolovat počet neutrofilů (dokud nepřesáhne hodnotu 1,5 x 10 9 /l). (Viz oddíl 5.1 Farmakodynamické vlastnosti). Reakce při náhlém vysazení Při náhlém ukončení léčby quetiapinem byly velmi vzácně pozorovány příznaky jako nevolnost, zvracení, bolesti hlavy, průjem, závratě, podrážděnost a nespavost. Může též dojít k recidivě psychotických symptomů a objevení se poruch projevujících se jako mimovolní pohyby (jako je akatize, dystonie a dyskineze). Z tohoto důvodu se doporučuje postupné vysazování přípravku po dobu nejméně 1 až 2 týdnů (viz oddíl 4.8 Nežádoucí účinky). Interakce Viz též oddíl 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce. Současné užívání quetiapinu a silných induktorů jaterních enzymů, jako jsou např. karbamazepin nebo fenytoin, může významně snížit plazmatické koncentrace quetiapinu a tím nepříznivě ovlivnit účinnost léčby quetiapinem. O zahájení léčby quetiapinem u pacientů, kteří užívají induktory jaterních enzymů, lze uvažovat pouze tehdy, pokud je lékař přesvědčen, že prospěch z léčby quetiapinem převáží nad 4/15

5 riziky, která vyplývají z přerušení léčby induktory jaterních enzymů. Vysazování léčby induktory jaterních enzymů musí být vždy postupné, a pokud je třeba, je možné je nahradit léčivy bez indukčního potenciálu (např. valproát sodný). Hyperglykémie Během léčby quetiapinem byla hlášena hyperglykémie nebo exacerbace diabetes mellitus. Pacienty s diabetes mellitus a pacienty s rizikem výskytu tohoto onemocnění je třeba vhodným způsobem klinicky sledovat (viz též oddíl 4.8 Nežádoucí účinky). Lipidy V klinických hodnoceních s quetiapinem bylo pozorováno zvýšení hladin triglyceridů a celkového cholesterolu a snížení HDL cholesterolu (viz oddíl 4.8 Nežádoucí účinky). Změny hladin lipidů je třeba léčit podle klinické potřeby. Starší pacienti s psychózou spojenou s demencí Quetiapine není schválen k léčbě psychózy spojené s demencí u starších pacientů. V randomizovaných, placebem kontrolovaných klinických hodnoceních u pacientů s demencí bylo pozorováno přibližně trojnásobně zvýšené riziko kardiovaskulárních nežádoucích účinků u některých atypických antipsychotik. Mechanismus tohoto zvýšení rizika není znám. Zvýšené riziko nelze vyloučit ani u jiných antipsychotik a jiných populací pacientů. Quetiapin PMCS je třeba používat opatrně u pacientů s rizikovými faktory pro mozkovou cévní příhodu. Metaanalýzou u atypických antipsychotik bylo zjištěno, že starší pacienti s psychózou spojenou s demencí mají zvýšené riziko úmrtí ve srovnání pacienty, kterým bylo podáváno placebo. Nicméně ve dvou 10týdenních placebem kontrolovaných klinických hodnoceních s quetiapinem a se stejnou populací subjektů hodnocení (n = 710, průměrný věk: 83 let; rozpětí: let) byla incidence mortality ve skupině léčené quetiapinem 5,5 % oproti 3,2 % ve skupině s placebem. Pacienti v těchto studiích umírali z různých důvodů obvyklých v této populaci. Tyto údaje nezakládají příčinný vztah mezi léčbou quetiapinem a úmrtím u starších pacientů s demencí. Žilní tromboembolismus V souvislosti s užíváním antipsychotik se vyskytly případy žilního tromboembolismu (VTE). Vzhledem k tomu, že u pacientů léčených antipsychotiky jsou často přítomny získané rizikové faktory pro VTE, měly by být před i během léčby quetiapinem tyto rizikové faktory rozpoznány a následně by měla být uplatněna preventivní opatření. Vliv na játra Pokud se vyskytne žloutenka, quetiapin by měl být vysazen. Doprovodná onemocnění Dysfagie (viz oddíl 4.8 Nežádoucí účinky) a aspirace byly hlášeny v souvislosti s quetiapinem. Ačkoliv nebyl prokázán příčinný vztah mezi aspirační pneumonií a přípravkem Quetiapin PMCS, je třeba u pacientů s rizikem aspirační pneumonie postupovat opatrně. Další informace Existují pouze omezené údaje o současném použití quetiapinu a divalproexu nebo lithia v průběhu akutních středně těžkých až těžkých manických epizod; kombinovaná léčba je však dobře snášena (viz oddíl 4.8 Nežádoucí účinky a 5.1 Farmakodynamické vlastnosti). Údaje ukazují na aditivní účinek ve 3. týdnu léčby. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Vzhledem k primárnímu účinku quetiapinu na centrální nervový systém, je třeba věnovat zvýšenou pozornost podávání přípravku Quetiapin PMCS v kombinaci s jinými centrálně působícími léky nebo alkoholem. Cytochrom P450 (CYP) 3A4 je enzym, který je převážně zodpovědný za metabolismus quetiapinu zprostředkovaný cytochromem P450. V interakční studii se zdravými dobrovolníky vedlo současné 5/15

6 podávání quetiapinu (dávka 25 mg) a ketokonazolu (inhibitor CYP3A4) k 5 až 8násobnému zvýšení AUC pro quetiapin. Na podkladě tohoto zjištění je současné použití quetiapinu a inhibitorů CYP3A4 (inhibitory HIV-proteáz, azolová antimykotika, erytromycin, klarithromycin a nefazodon) kontraindikováno. Nedoporučuje se také užívat quetiapin spolu s grapefruitovou šťávou. Quetiapin neindukoval jaterní enzymatické systémy podílející se na metabolismu antipyrinu. V klinickém hodnocení s opakovanými dávkami, určeném k vyhodnocení farmakokinetiky quetiapinu podaného před a v průběhu léčby karbamazepinem (což je známý induktor jaterních enzymů), vedlo současné podávání karbamazepinu k významnému zvýšení clearance quetiapinu. Takto zvýšená clearance snížila systémovou dostupnost quetiapinu (měřenou jako plocha pod křivkou AUC) průměrně až na 13 % ve srovnání s quetiapinem samotným; u některých pacientů bylo snížení ještě větší. V důsledku této interakce může dojít ke snížení plazmatických koncentrací quetiapinu a tím i snížení účinnosti léčby quetiapinem. Současné podávání quetiapinu a fenytoinu (induktor mikrosomálních jaterních enzymů) vedlo ke značnému zvýšení clearance quetiapinu o přibližně 450 %. O zahájení léčby quetiapinem u pacientů, kteří užívají induktory jaterních enzymů, lze uvažovat pouze tehdy, pokud je lékař přesvědčen, že prospěch z léčby quetiapinem převáží nad riziky, která vyplývají z přerušení léčby induktory jaterních enzymů. Jakákoliv změna dávkování induktorů jaterních enzymů musí být vždy postupná, a pokud je třeba, je možné je nahradit léčivy bez indukčního potenciálu (např. valproát sodný) (viz oddíl 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití). Farmakokinetika quetiapinu nebyla významně ovlivněna při současném podávání antidepresiv imipraminu (známý inhibitor CYP2D6) nebo fluoxetinu (známý inhibitor CYP3A4 a CYP2D6). Farmakokinetika quetiapinu nebyla významně ovlivněna při současném podávání antipsychotik risperidonu a haloperidolu. Současné podávání quetiapinu a thioridazinu vedlo ke zvýšení clearance quetiapinu o asi 70 %. Farmakokinetika quetiapinu se nemění při současném podávání cimetidinu, což je známý inhibitor enzymu P450. Farmakokinetika lithia se nemění při současném podávání quetiapinu. Farmakokinetika kyseliny valproové (ve formě valproátu semi-sodného) ani quetiapinu nebyla při jejich současném podávání změněna natolik, aby to bylo klinicky významné. Valproát semi-sodný je stabilní komplexní sloučenina, skládající se z valproátu sodného a kyseliny valproové v molárním poměru 1:1. Interakční studie s běžně používanými kardiovaskulárními léčivy nebyly provedeny. Opatrnosti je třeba v případech, kdy se quetiapin podává současně s léčivy, která způsobují elektrolytovou nerovnováhu nebo prodlužují QTc interval. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Bezpečnost a účinnost podávání quetiapinu těhotným ženám nebyla zatím stanovena. Dosud nejsou žádné poznatky o nežádoucích účincích z testů na zvířatech, možný vliv na vývoj očí u plodu ale nebyl dosud zkoumán. Quetiapin lze proto podávat v těhotenství pouze tehdy, když očekávaný efekt léčby ospravedlní možná rizika. U novorozenců, kteří byli během třetího trimestru těhotenství vystaveni vlivu antipsychotik (včetně přípravku Quetiapin PMCS), existuje riziko nežádoucích účinků včetně extrapyramidových příznaků a/nebo příznaků z vysazení. Tyto příznaky se mohou lišit v délce trvání i v závažnosti. Byly hlášeny případy agitovanosti, hypertonie, hypotonie, tremoru, somnolence, respirační tísně nebo poruch příjmu potravy. Proto by novorozenci měli být pečlivě monitorováni. Není známo, do jaké míry se quetiapin vylučuje do mateřského mléka. Kojícím ženám by tedy mělo být doporučeno, aby po dobu užívání přípravku Quetiapin PMCS nekojily. 6/15

7 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Vzhledem ke svému účinku na centrální nervový systém může quetiapin ovlivňovat činnosti vyžadující zvýšenou pozornost a může způsobovat ospalost. Pacientům je třeba proto doporučit, aby neřídili motorová vozidla, ani neobsluhovali stroje do doby, než bude známa jejich individuální vnímavost. 4.8 Nežádoucí účinky Nejčastějšími nežádoucími účinky, hlášenými při léčbě quetiapinem, jsou: ospalost, závrať, sucho v ústech, mírná slabost, zácpa, tachykardie, ortostatická hypotenze a dyspepsie. Podobně jako u jiných antipsychotik se může při léčbě quetiapinem vyskytnout nárůst tělesné hmotnosti, synkopa, maligní neuroleptický syndrom, leukopenie, neutropenie a periferní edémy. Nežádoucí účinky jsou seřazeny pod názvy odpovídajícími frekvenci výskytu, podle následujících pravidel: Velmi časté ( 1/10); časté ( 1/100 až < 1/10); méně časté ( 1/1000 až < 1/100); vzácné ( 1/10000 až < 1/1000); velmi vzácné (< 1/10000); není známo (z dostupných údajů nelze určit). Poruchy krve a lymfatického systému Časté:Leukopenie 1 Méně časté: Eosinofilie, trombocytopenie Není známo: Neutropenie 1 Poruchy imunitního systému Méně časté: Přecitlivělost Velmi vzácné: Anafylaktická reakce 6 Endokrinní poruchy Časté: Hyperprolaktinémie 16 Poruchy metabolismu a výživy Časté: Zvýšená chuť k jídlu Velmi vzácné: Diabetes mellitus Psychiatrické poruchy Časté: Neobvyklé sny a noční můry Poruchy nervového systému Velmi časté: Závratě 4, 17, ospalost 2, 17, bolesti hlavy Časté: Synkopa 4, 17, extrapyramidové symptomy 1, 13, dysartrie Méně časté: Epileptické záchvaty 1, syndrom neklidných nohou, tardivní dyskineze 1 Srdeční poruchy Časté: Tachykardie 4 Oční poruchy Časté: Rozmazané vidění Cévní poruchy 4, 17 Časté: Ortostatická hypotenze Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Časté: Rýma 7/15

8 Gastrointestinální poruchy Velmi časté: Sucho v ústech Časté: Zácpa, dyspepsie Méně časté: Dysfagie 8 Poruchy jater a žlučových cest Vzácné: Žloutenka 6 Velmi vzácné: Hepatitida 6 Poruchy kůže a podkoží Velmi vzácné: Angioedém 6, Stevens-Johnsonův syndrom 6 Poruchy reprodukčního systému a choroby prsů Vzácné: Priapismus, galaktorea Stavy spojené s těhotenstvím, šestinedělím a perinatálním obdobím Není známo: Syndrom z vysazení léku u novorozenců (viz oddíl 4.6) Celkové a jinde nezařazené poruchy a lokální reakce po podání Velmi časté: Symptomy z vysazení léčby 1,10 Časté: Mírná slabost, periferní edém, podrážděnost Vzácné: Maligní neuroleptický syndrom 1 Vyšetření Velmi časté: Zvýšené sérové hladiny triglyceridů 11, zvýšené hladiny celkového cholesterolu (především LDL cholesterolu) 12, snížené hladiny HDL cholesterolu 18, nárůst tělesné hmotnosti 9 Časté: Zvýšené hladiny sérových transamináz (ALT, AST) 3, snížení počtu neutrofilů, zvýšení glukosy v krvi až na hodnoty hyperglykémie 7 Méně časté: Zvýšené hladiny gama-glutamyltransferázy 3, snížení počtu trombocytů 14 Vzácné: Zvýšení hladiny kreatinfosfokinázy v krvi 15, žilní tromboembolismus 1 (1) Viz oddíl 4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití (2) Může se objevit ospalost, zejména během prvních dvou týdnů léčby, která obvykle vymizí při dalším užívání quetiapinu. (3) U některých pacientů léčených quetiapinem docházelo k asymptomatickému zvýšení hladin sérových transamináz (ALT, AST) nebo GGT. (4) Quetiapin může, stejně jako další antipsychotika vyvolávající blokádu alfa 1 adrenergních receptorů, vyvolat ortostatickou hypotenzi se závratěmi a tachykardií a, u některých pacientů, se synkopou; zejména v průběhu úvodní titrace dávky (Viz oddíl 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití). (5) Během léčby byla ve velmi vzácných případech hlášena manifestace latentní formy diabetes mellitus. (6) Výpočet frekvence uvedených nežádoucích účinků byl prováděn pouze na základě údajů z poregistračního sledování. (7) Hladina glukosy v krvi nalačno 7.0 mmol/l nebo hladina glukosy v krvi po jídle 11.1 mmol/l naměřená alespoň jednou. (8) Zvýšený výskyt dysfagie při podávání quetiapinu ve srovnání s placebem byl pozorován pouze v klinických hodnoceních u bipolární deprese. (9) Zvýšení tělesné hmotnosti o >7 % ve srovnání s výchozí hodnotou. Vyskytuje se zejména v prvních týdnech léčby u dospělých. 8/15

9 (10) Následující příznaky z vysazení léku byly nejčastěji pozorovány v krátkodobých, placebem kontrolovaných klinických hodnoceních, která vyhodnocovala příznaky z vysazení, v monoterapii: nespavost, nevolnost, bolest hlavy, průjem, zvracení, závratě a podrážděnost. Příznaky z vysazení obvykle výrazně ustoupily do 1 týdne po vysazení léku. (11) Triglyceridy 200 mg/dl ( 2,258 mmol/l) (pacienti 18 let věku) nebo 150 mg/dl ( 1,694 mmol/l) (pacienti <18 let věku) naměřené alespoň jednou. (12) Cholesterol 240 mg/dl ( 6,2064 mmol/l) (pacienti 18 let věku) nebo 200 mg/dl ( 5,172 mmol/l) (pacienti <18 let věku) naměřeno alespoň jednou. Zvýšení hladin LDL cholesterolu o 30 mg/dl ( 0,769 mmol/l) bylo pozorováno velmi často. Střední změna u pacientů, u kterých nastalo toto zvýšení, byla 41.7 mg/dl ( 1,07 mmol/l). (13) Viz text níže. (14) Krevní destičky 100 x 10 9 /l naměřeno alespoň jednou. (15) Na základě hlášení nežádoucí příhody zvýšení hladiny kreatinfosfokinázy v krvi z klinických hodnocení, pokud nesouviselo s neuroleptickým maligním syndromem. (16) Hladiny prolaktinu (pacienti >18 let věku): >20 μg/l (>869,56 pmol/l) u mužů; >30 μg/l (>1304,34 pmol/l) u žen, naměřené kdykoliv. (17) Může vést k pádům. (18) HDL cholesterol: <40 mg/dl (1,025 mmol/l) u mužů; <50 mg/dl (1,282 mmol/l) u žen, naměřené kdykoliv. Při použití neuroleptik byly velmi vzácně hlášeny případy prodloužení intervalu QT, komorových arytmií, náhlého nevysvětlitelného úmrtí, srdeční zástavy a torsades de pointes; tyto nežádoucí účinky jsou pokládány za skupinový účinek (Viz oddíl 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití). V krátkodobých, placebem kontrolovaných klinických hodnoceních u bipolární deprese byl celkový výskyt extrapyramidových symptomů 8,9 % u quetiapinu a 3,8 % u placeba, ačkoli četnost jednotlivých nežádoucích účinků byla celkově nízká a nepřekročila 4 % v žádné léčebné skupině. V krátkodobých, placebem kontrolovaných klinických hodnoceních u schizofrenie a bipolární mánie byl celkový výskyt extrapyramidových symptomů podobný jako u placeba (schizofrenie: 7,8 % u quetiapinu a 8,0 % u placeba; bipolární mánie: 11,2 % u quetiapinu a 11,4 % u placeba). Léčba quetiapinem byla spojena s malým, na dávce závislým poklesem hladin hormonů štítné žlázy, zejména celkového T 4 a volného T 4. Pokles celkového a volného T 4 byl nejvyšší během prvních dvou až čtyř týdnů léčby quetiapinem, při dlouhodobé léčbě nedošlo k dalšímu snížení. Téměř ve všech případech, nezávisle na délce léčby, došlo po vysazení quetiapinu k úpravě hladin celkového i volného T 4. Menší poklesy hladin celkového T 3 a reverzního T 3 byly pozorovány pouze po vyšších dávkách. Hladiny TBG se obecně neměnily, reciproční zvýšení TSH nebylo pozorováno, nebyly známky toho, že by quetiapin způsoboval klinicky relevantní hypotyreózu. Děti a dospívající (10 až 17 let věku) U dětí a dospívajících je třeba předpokládat stejné nežádoucí účinky, jako výše uvedené u dospělých. Následující tabulka shrnuje nežádoucí účinky, které se vyskytují s vyšší frekvencí u dětí a dospívajících (10 17 let věku) než u dospělých, nebo nežádoucí účinky, které nebyly identifikovány u dospělých. Frekvence nežádoucích účinků jsou řazeny následovně: Velmi časté (>1/10), časté (>1/100 a <1/10), méně časté (>1/1000 a <1/100), vzácné (>1/ a <1/1000) a velmi vzácné (<1/10 000). Poruchy metabolismu a výživy Velmi časté: Zvýšená chuť k jídlu Vyšetření Velmi časté: Zvýšené hladiny prolaktinu 1, zvýšený krevní tlak 2 Poruchy nervového systému Velmi časté: Extrapyramidové symptomy 3 9/15

10 Celkové a jinde nezařazené poruchy a lokální reakce po podání Časté: Podrážděnost 4 (1) Hladiny prolaktinu (pacienti <18 let věku): >20 μg/l (>869,56 pmol/l) u mužů; >26 μg/l (>1 130,428 pmol/l) u žen, naměřené kdykoliv. Méně než 1 % pacientů mělo vzestup hladin prolaktinu >100 μg/l. (2) Na základě posunů nad klinicky významné koncentrace (upraveno podle kritérií "National Institute of Health") nebo zvýšení >20 mmhg pro systolický tlak nebo >10 mmhg pro diastolický tlak kdykoliv v průběhu dvou akutních (3 6 týdnů) placebem kontrolovaných klinických hodnocení u dětí a dospívajících. (3) Viz oddíl 5.1 Farmakodynamické vlastnosti (4) Poznámka: Frekvence odpovídá frekvenci pozorované u dospělých, ale podrážděnost může být u dětí a dospívajících spojena s jinými klinickými důsledky ve srovnání s dospělými. 4.9 Předávkování V klinických hodnoceních bylo hlášeno přežití po akutním předávkování až 30 g quetiapinu. Většina předávkovaných pacientů neudávala žádné nežádoucí příhody nebo se z udávaných příhod zcela zotavili. Bylo hlášeno úmrtí pacienta v klinickém hodnocení po akutním předávkování 13,6 g quetiapinu a v poregistračním sledování už při dávce 6 gramů samotného quetiapinu. V poregistračním období byly velmi vzácně hlášeny případy předávkování samotným quetiapinem s následkem smrti, komatu, nebo prodloužení intervalu QT. Pacienti se závažným kardiovaskulárním onemocněním mají vyšší riziko nežádoucích projevů po předávkování. Hlášené příznaky předávkování odpovídají vystupňovanému známému farmakologickému účinku léčivé látky, tj. ospalost a útlum, tachykardie a hypotenze. Neexistuje specifické antidotum pro quetiapin. V případě těžké intoxikace je třeba zvážit možnost současné intoxikace několika látkami a doporučuje se léčba na jednotce intenzivní péče, včetně zajištění průchodnosti dýchacích cest, zabezpečení dostatečné ventilace a přísunu kyslíku, a dále pravidelné sledování a podpora kardiovaskulárního systému. Vzhledem k tomu, že nebyla zkoumána prevence absorpce při předávkování, lze zvážit výplach žaludku (po intubaci, pokud je pacient v bezvědomí) a podat aktivní uhlí spolu s laxativem. Lékařský dohled a sledování životních funkcí musí pokračovat až do úplného zotavení. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Antipsychotikum ATC klasifikace: N05A H04 Mechanismus účinku Quetiapin je atypické antipsychotikum. Quetiapin a norquetiapin, aktivní metabolit quetiapinu v lidské plazmě, interagují s celou řadou receptorů pro neurotransmitery. Quetiapin a norquetiapin mají afinitu k serotoninovým (5HT 2 ) a dopaminovým D 1 a D 2 receptorům. Této kombinaci receptorového antagonismu s vyšší selektivitou pro 5HT 2 oproti dopaminovým D 2 receptorům jsou připisovány jak klinické antipsychotické vlastnosti, tak slabé extrapyramidové nežádoucí účinky (EPS) quetiapinu ve srovnání s typickými antipsychotiky. Norquetiapin má též vysokou afinitu k adrenalinovému přenašeči ( norepinephrine transporter NET). Quetiapin a norquetiapin mají také vysokou afinitu k histaminovým a adrenergním α 1 receptorům a nízkou afinitu k adrenergním α 2 a serotoninovým 5HT 1 A receptorům. Quetiapin nemá zjevnou afinitu k cholinergním muskarinovým ani benzodiazepinovým receptorům. Farmakodynamické účinky 10/15

11 Quetiapin prokázal účinek v testech antipsychotického účinku, jako jsou např. podmíněná vyhýbavá reakce. Quetiapin také blokuje účinky dopaminových agonistů na základě behaviorálních hodnocení i elektrofyziologických měření, a zvyšuje koncentraci metabolitů dopaminu, což je neurochemický ukazatel blokády D 2 -receptorů. V preklinických testech zaměřených na predikci EPS se quetiapin liší od typických antipsychotik a má atypický profil. Po dlouhodobém podávání quetiapinu nevzniká supersenzitivita dopaminových D 2 receptorů. Při užití dávek dostatečně blokujících dopaminové D 2 receptory dochází jen k málo vyjádřené katalepsii. Quetiapin vykazuje selektivitu pro limbický systém tím, že při dlouhodobém podávání vyvolává depolarizační blokádu mesolimbických A10, ale nikoliv nigrostriatálních A9 neuronů obsahujících dopamin. Při akutním a chronickém podávání opicím rodu Cebus po předchozí senzibilizaci haloperidolem nebo bez senzibilizace vykazuje quetiapin minimální pohotovost k dystonickým reakcím. Není známo, v jakém rozsahu se aktivní metabolit norquetiapin podílí na farmakologické aktivitě quetiapinu u lidí. Klinická účinnost Ve třech placebem kontrolovaných klinických hodnoceních u pacientů se schizofrenií, z nichž v jednom bylo použito dávkování quetiapinu 75 až 750 mg/den, nebyl zjištěn rozdíl mezi quetiapinem a placebem v incidenci EPS nebo současného užívání anticholinergik. Ve čtyřech placebem kontrolovaných klinických hodnoceních byl quetiapin podáván k léčbě akutní středně těžké až těžké bipolární mánie v dávkách až 800 mg/den ve dvou z těchto hodnocení byl quetiapin podáván v monoterapii a ve dvou v kombinaci s lithiem nebo valproátem semi-sodným, nebyly zjištěny rozdíly v incidenci EPS či nutnosti současně podávat anticholinergika. V klinických hodnoceních bylo prokázáno, že quetiapin je účinný v léčbě jak pozitivních tak negativních příznaků schizofrenie. V jednom klinickém hodnocení srovnávajícím s chlorpromazinem a dvou s haloperidolem měl quetiapin obdobnou krátkodobou účinnost. V klinických hodnoceních byl quetiapin účinný jak v monoterapii tak jako přídatná léčba, při zvládání manických symptomů u pacientů s bipolární mánií. Průměrná střední dávka quetiapinu u reagujících pacientů poslední týden léčby byla přibližně 600 mg a u přibližně 85 % reagujících pacientů byla dávka v rozmezí mg/den. Ve 4 dalších klinických hodnoceních u pacientů s depresivní epizodou (bipolární porucha I a II) s nebo bez rychlých cyklických atak, 51 % pacientů léčených quetiapinem vykazovalo alespoň 50% zlepšení celkového skóre MADRS po 8 týdnech, ve srovnání s 37 % pacientů, kterým bylo podáváno placebo. Antidepresivní účinek byl významný 8. den (1. týden). V průběhu léčby quetiapinem se objevilo méně manických epizod, než při podávání placeba. Při pokračovací léčbě antidepresivní účinek přetrvával u pacientů na quetiapinu (střední doba léčby 30 týdnů). Quetiapin snižoval riziko recidiv změn nálad (manických i depresivních) o 49 %. Quetiapin byl účinnější než placebo v léčbě úzkostných příznaků spojených s bipolární depresí, při hodnocení střední změny od výchozí hodnoty po 8 týdnech v celkovém skóre HAM-A. V jednom dlouhodobém klinickém hodnocení (až 2 roky trvající léčba, střední expozice quetiapinu 191 dnů), vyhodnocujícím prevenci recidiv u pacientů s manickou, depresivní nebo smíšenou epizodou, byl quetiapin účinnější než placebo v prodloužení doby do objevení se jakékoliv epizody (manické, smíšené nebo depresivní), u pacientů s bipolární poruchou typu I. Počet pacientů s výskytem epizody byl ve skupině s quetiapinem 91 (22,5 %), ve skupině s placebem 208 (51,5 %) a ve skupině s lithiem 95 (26,1 %). Při srovnávání nepřetržité léčby quetiapinem s přechodem z quetiapinu na lithium, výsledky u pacientů reagujících na léčbu quetiapinem ukazují, že přechod na lithium není spojen se zvýšením doby do recidivy epizody změny nálady. Ve dvou klinických hodnoceních hodnotících prevenci recidiv byl při léčbě quetiapinem v kombinaci se stabilizátorem nálady u pacientů s manickou, smíšenou nebo depresivní epizodou, byla kombinační léčba s quetiapinem lepší než léčba samotnými stabilizátory nálady v monoterapii, měřeno dobou do relapsu jakékoliv epizody (manické, smíšené nebo depresivní). Riziko recidivy epizod bylo sníženo 11/15

12 o 70 %. Quetiapin byl podáván dvakrát denně v dávkách 400 až 800 mg/den v kombinaci s lithiem nebo valproátem. V placebem kontrolovaných klinických hodnoceních v monoterapii u pacientů s výchozí hodnotou počtu neutrofilů 1,5 x 10 9 /l, byl výskyt alespoň jedné hodnotou počtu neutrofilů <1,5 x 10 9 /l, 1,72 % u pacientů na quetiapinu a 0,73 % u pacientů na placebu. Ve všech klinických hodnoceních (placebem kontrolovaných, otevřených, s aktivním komparátorem; u pacientů s výchozí hodnotou počtu neutrofilů 1,5 x 10 9 /l), byl výskyt alespoň jednoho měření <0,5 x 10 9 /l 0,21 % u pacientů na quetiapinu a 0 % u pacientů na placebu a výskyt měření v mezích 0,5 <1,0 x 10 9 /l byl 0,75 % u pacientů na quetiapinu a 0,11 % u pacientů na placebu. Děti a dospívající (10 až 17 let věku) Účinnost a bezpečnost quetiapinu byla studována ve 3týdenní placebem kontrolované studii při léčbě mánie (n = 284 pacientů z USA ve věku 10 až 17 let). Asi 45 % populace pacientů mělo jako další diagnózu ADHD. Dále byla provedena 6týdenní placebem kontrolovaná studie u pacientů se schizofrenií (n = 222, věk 13 až 17 let). V obou studiích byli vyřazeni pacienti, kteří neodpovídali na quetiapin. Léčba quetiapinem byla zahájena dávkou 50 mg/den, druhý den zvýšena na 100 mg/den a dále byla dávka titrována na cílovou dávku (mánie mg/den; schizofrenie mg/den) vzestupně po 100 mg/den a podávána ve dvou nebo třech rozdělených denních dávkách. Ve studii s mánií byl rozdíl průměrné změny LS od bazální hodnoty v celkovém skóre YMRS (aktivní léčba minus placebo) -5,21 pro quetiapin 400 mg/den a -6,56 pro quetiapin 600 mg/den. Podíl pacientů odpovídajících na léčbu (zlepšení YMRS 50 %) byl 64 % pro quetiapin 400 mg/den, 58 % pro 600 mg/den a 37 % v placebové větvi. Ve studii se schizofrenií byl rozdíl průměrné změny LS od bazální hodnoty v celkovém skóre PANSS (aktivní léčba minus placebo) -8,16 pro quetiapin 400 mg/den a -9,29 pro quetiapin 800 mg/den. Ani režim s nízkou dávkou (400 mg/den), ani vysokou dávkou quetiapinu nebyl lepší než placebo s ohledem na podíl pacientů, kteří dosáhli odpovědi definované jako pokles o 30 % oproti bazální hodnotě v celkovém skóre PANNS. Vyšší dávky měly za následek číselně nižší podíl pacientů odpovídajících na léčbu jak u mánie, tak u schizofrenie. Nejsou k dispozici data o udržovací léčbě či o prevenci recidiv v této věkové kategorii. 26týdenní otevřené pokračování akutních klinických hodnocení (n = 380 pacientů) s quetiapinem dávkovaným flexibilně v rozmezí mg/den poskytlo další bezpečnostní informace. U dětí a dospívajících byl hlášen vzestup krevního tlaku. Zvýšená chuť k jídlu, extrapyramidové symptomy a zvýšení sérových hladin prolaktinu bylo hlášeno s vyšší frekvencí u dětí a dospívajících než u dospělých (viz oddíl 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití a oddíl 4.8). Extrapyramidové symptomy V krátkodobém placebem kontrolovaném klinickém hodnocení v monoterapii u dospívajících (13 17 let věku) se schizofrenií byl kumulovaný výskyt extrapyramidových příznaků 12,9 % pro quetiapin a 5,3 % pro placebo, ačkoliv výskyt jednotlivých nežádoucích účinků (tj. akatizie, třes, extrapyramidová porucha, hypokineze, neklid, psychomotorická hyperaktivita, svalová ztuhlost a dyskineze) nepřesáhl 4,1 % v žádné z léčebných skupin. V krátkodobém placebem kontrolovaném klinickém hodnocení monoterapie u dětí a dospívajících (10 17 let věku) s bipolární mánií byl kumulovaný výskyt extrapyramidových příznaků 3,6 % pro quetiapin a 1,1 % pro placebo. V dlouhodobém otevřeném klinickém hodnocení u schizofrenie a bipolární mánie byl kumulovaný výskyt EPS závislých na léčbě 10 %. Nárůst tělesné hmotnosti V krátkodobém klinickém hodnocení u pediatrické populace (10 17 let věku) přibralo 17 % pacientů užívajících quetiapin a 2,5 % pacientů užívajících placebo 7 % své tělesné hmotnosti. Po korekci na normální růst v průběhu delší doby, byl vzestup alespoň 0,5 standardní odchylky od výchozí hodnoty Body Mass Index (BMI) pokládán za měřítko klinicky významné změny; 18,3 % pacientů léčených quetiapinem po dobu alespoň 26 týdnů splnilo toto kritérium. Sebevraždy/sebevražedné myšlenky nebo klinické zhoršení stavu 12/15

13 V krátkodobých placebem kontrolovaných klinických hodnoceních u pediatrických pacientů se schizofrenií byl výskyt sebevražedných příhod 1,4 % (2/147) pro quetiapin a 1,3 % (1/75) pro placebo, u pacientů <18 let věku. V krátkodobých placebem kontrolovaných klinických hodnoceních u pediatrických pacientů s bipolární mánií byl výskyt sebevražedných příhod 1,0 % (2/193) pro quetiapin a 0 % pro placebo (1/90) u pacientů <18 let věku. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Quetiapin se po perorálním podání dobře vstřebává a intenzivně se metabolizuje. Biologická dostupnost quetiapinu není významně ovlivněna podáním spolu s jídlem. Quetiapin se asi z 83 % váže na plazmatické bílkoviny. Maximální molární koncentrace aktivního metabolitu N-desalkyl-quetiapinu v ustáleném stavu dosahují 35 % pozorovaných koncentrací quetiapinu. Poločas eliminace je asi 7 hodin u quetiapinu a asi 12 hodin u norquetiapinu. Klinická hodnocení prokázala, že quetiapin je účinný při podávání dvakrát denně. Tento fakt podpořily i výsledky klinického hodnocení využívajícího pozitronovou emisní tomografii (PET), které prokázalo, že obsazení receptorů 5HT 2 a D 2 trvá až 12 hodin po podání quetiapinu. Quetiapin a norquetiapin mají v celém schváleném dávkovacím rozmezí lineární farmakokinetiku. Kinetika quetiapinu se u mužů a u žen neliší. Střední hodnota clearance quetiapinu u starších pacientů je asi o % nižší než u pacientů ve věku let. U osob s těžkým poškozením ledvin (clearance kreatininu <30 ml/min/1,73 m 2 ) je průměrná clearance quetiapinu asi o 25 % nižší, ale individuální hodnoty clearance mohou být v rozmezí hodnot zdravých jedinců. Průměrně je <5 % molární frakce dávky vylučováno do moči jako volný quetiapin a aktivní metabolit norquetiapin. Quetiapin se intenzivně metabolizuje; po podání radioaktivně značeného quetiapinu je možno v moči nebo stolici nalézt < 5 % původní sloučeniny v nezměněné formě. Přibližně 73 % radioaktivity se vyloučí močí a 21 % stolicí. Průměrná plazmatická clearance quetiapinu se snižuje o asi 25 % u pacientů se známým poškozením funkce jater (stabilizovaná alkoholická cirhóza jater). Protože se quetiapin intenzivně metabolizuje v játrech, lze u pacientů s poškozením jaterních funkcí očekávat zvýšení plazmatických hladin léčiva. Proto může být nutné upravit u těchto pacientů dávku (viz Oddíl 4.2. Dávkování a způsob podání). Testy in vitro prokázaly, že hlavním enzymem, který se podílí na metabolismu quetiapinu zprostředkovaném cytochromem P450, je CYP3A4. Norquetiapin je primárně tvořen a eliminován cestou CYP3A4. V klinickém hodnocení s více dávkami u zdravých dobrovolníků, zaměřeném na zhodnocení farmakokinetiky quetiapinu před a během podávání ketokonazolu, vedlo současné podávání ketokonazolu ke zvýšení střední C max quetiapinu o 235 % a zvýšení AUC quetiapinu o 522 %, při odpovídajícím snížení střední orální clearance o 84 %. Střední poločas quetiapinu byl zvýšen z 2,6 na 6,8 hodin, ale střední t max zůstal nezměněn. Quetiapin a několik metabolitů quetiapinu (včetně norquetiapinu) jsou slabými inhibitory aktivity lidského cytochromu P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 a 3A4 v podmínkách in vitro. In vitro inhibice CYP byla pozorována pouze v koncentracích asi 5 až 50 krát vyšších, než jsou koncentrace naměřené po podání 300 až 800 mg/den člověku. Na základě těchto výsledků in vitro je nepravděpodobné, že by současné podávání quetiapinu a jiných léčiv vedlo ke klinicky významné inhibici metabolické kapacity cytochromu P450 pro jiná léčiva. Ze studií na zvířatech je zřejmé, že quetiapin může indukovat enzymy cytochromu P450. Ve specificky zaměřené interakční studii u psychotických pacientů však nebyla pozorována zvýšená aktivita cytochromu P450 po podání quetiapinu. Děti a dospívající (10 až 17 let věku) Farmakokinetická data byla získána u 9 dětí ve věku let, a 12 dospívajících, kteří byli na udržovací léčbě 400 mg quetiapinu dvakrát denně. V rovnovážném stavu byly dávkově normalizované 13/15

14 plazmatické koncentrace mateřské látky quetiapinu u dětí a dospívajících (10 17 let věku) všeobecně podobné jako u dospělých, ačkoliv C max byla u dětí při horní hranici rozmezí pozorovaného u dospělých. AUC a C max aktivního metabolitu, norquetiapinu, byly vyšší asi o 62 %, resp. 49 % u dětí (10 12 let) a o 28 %, resp. 14 % u dospívajících (13 17 let) ve srovnání s dospělými. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti V sérii studií na genotoxicitu v podmínkách in vitro a in vivo nebyly zjištěny genotoxické vlastnosti. U laboratorních zvířat byly zjištěny následující odchylky v dávkách, které jsou klinicky relevantní. Tyto odchylky nebyly dosud potvrzeny v dlouhodobých klinických hodnoceních: U laboratorních potkanů bylo zjištěno ukládání pigmentu do štítné žlázy, u opic rodu Cynomolgus byla pozorována hypertrofie folikulárních buněk štítné žlázy, snížení koncentrace T 3 v plazmě, snížená koncentrace hemoglobinu a snížení počtu bílých a červených krvinek. U psů byla pozorována změna opacity oční čočky a katarakta. Vzhledem k těmto nálezům je třeba vážit prospěch z léčby quetiapinem ve vztahu k riziku pro pacienta. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Jádro tablety: mikrokrystalická celulosa povidon 25 krospovidon typ A koloidní bezvodý oxid křemičitý magnesium-stearát Potahová vrstva: Quetiapin PMCS 25 mg: hypromelosa 6 cp hypromelosa 5 cp oxid titaničitý (E171) makrogol 400 makrogol žlutý oxid železitý (E172) červený oxid železitý (E172) Quetiapin PMCS 100 mg: hypromelosa 6 cp oxid titaničitý (E171) makrogol 400 žlutý oxid železitý (E172) červený oxid železitý (E172) Quetiapin PMCS 200 mg, 300 mg, 400 mg: hypromelosa 6 cp oxid titaničitý (E171) makrogol /15

15 6.2 Inkompatibility Neuplatňují se. 6.3 Doba použitelnosti Quetiapin PMCS 25 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg: 4 roky Quetiapin PMCS 400 mg: 3 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5 Druh obalu a velikost balení Quetiapin PMCS 25 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg: Blistr: průhledný, rigidní PVC/PVdC /Al a nebo průhledný, rigidní PVC/Al; krabička Velikost balení: 30, 60, 100 nebo 500 potahovaných tablet Quetiapin PMCS 400 mg: Bílá lahvička z HPDE s polyetylenovým šroubovacím uzávěrem s jistící páskou; krabička Velikost balení: 30, 60 nebo 100 potahovaných tablet Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Saneca Pharmaceuticals a.s., Nitrianská 100, Hlohovec, Slovenská republika 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) Quetiapin PMCS 25 mg: Quetiapin PMCS 100 mg: Quetiapin PMCS 200 mg: Quetiapin PMCS 300 mg: Quetiapin PMCS 400 mg: 68/216/11-C 68/217/11-C 68/218/11-C 68/219/11-C 68/220/11-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE DATUM REVIZE TEXTU /15