Příloha č. 3 k rozhodnutí o převodu registrace sp.zn. sukls180992/2011

Transkript

1 Příloha č. 3 k rozhodnutí o převodu registrace sp.zn. sukls180992/2011 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Leukeran Potahovaná tableta 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Chlorambucilum 2 mg v jedné potahované tabletě. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Potahované tablety. Hnědé kulaté bikonvexní potahované tablety, označené na jedné straně písmenem L a na druhé straně značkou GX EG3. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1. Terapeutické indikace Leukeran je indikován k terapii: Hodgkinovy choroby; některých forem nehodgkinských lymfomů; chronické lymfatické leukemie; Waldenströmovy makroglobulinémie 4.2. Dávkování a způsob podávání O PODROBNOSTECH POUŽÍVANÝCH LÉČEBNÝCH REŽIMŮ JE TŘEBA SE INFORMOVAT V RELEVANTNÍ ODBORNÉ LITERATUŘE. Leukeran je určen k perorální aplikaci. Hodgkinova choroba Při použití přípravku Leukeran v monoterapii je obvyklé dávkování 0,2 mg/kg/den po dobu 4 až 8 týdnů. Leukeran však bývá součástí kombinované farmakoterapie, pro kterou existuje řada dávkovacích režimů. Leukeran byl použit jako náhrada za chlormethin (dusíkatý yperit), s podobnými terapeutickými výsledky, ale s nižší toxicitou. Nehodgkinské lymfomy Stránka 1 z 8

2 Při použití přípravku Leukeran v monoterapii je obvyklé dávkování iniciálně 0,1 až 0,2 mg/kg/den po dobu 4 až 8 týdnů, poté se pokračuje udržovací terapií, a to buď sníženými denními dávkami, nebo intermitentní aplikací. Leukeran bývá prospěšný v léčbě pacientů s pokročilým difuzním lymfocytovým lymfomem a u pacientů s relapsem po radioterapii. U pacientů s pokročilým nehodgkinským lymfocytovým lymfomem není významný rozdíl v celkové míře léčebné odezvy mezi chlorambucilem v monoterapii a v kombinované chemoterapii. Chronická lymfatická leukemie Terapie přípravkem Leukeran se obvykle zahajuje po vzniku subjektivních příznaků nebo existují-li v periferním krevním obraze známky poruchy funkce (ale nikoli selhání) kostní dřeně. Iniciálně se Leukeran podává v dávkách 0,15 mg/kg/den, dokud celkový počet leukocytů neklesne na / l. Za čtyři týdny po skončení prvního léčebného cyklu lze terapii obnovit, a to v dávkování 0,1 mg/kg/den. U části pacientů se - obvykle přibližně po dvou letech léčby - sníží počet leukocytů v krvi na normální úroveň, přestanou být hmatné zvětšené mízní uzliny a slezina a podíl lymfocytů v kostní dřeni klesne pod 20 %. Pacienti se známkami selhání kostní dřeně mají být nejprve léčeni prednisolonem a léčba přípravkem Leukeran se má zahájit teprve když se prokáže regenerace kostní dřeně. Při porovnání každodenní aplikace přípravku Leukeran a jeho intermitentní vysokodávkové aplikace nebyly zjištěny významné rozdíly v léčebné odezvě ani v četnosti výskytu nežádoucích účinků. Waldenströmova makroglobulinémie V této indikaci je Leukeran lékem volby. Doporučují se iniciální dávky 6 až 12 mg denně, dokud se nevyskytnou příznaky leukopenie, a potom dávky 2 až 8 mg denně po neomezenou dobu. Použití u dětí Leukeran lze použít v terapii Hodgkinovy choroby a nehodgkinských lymfomů u dětí od 3 let věku. Dávkovací režimy jsou podobné jako u dospělých Kontraindikace Přecitlivělost na chlorambucil nebo na některou z pomocných látek obsažených v přípravku. Jiné absolutní kontraindikace vzhledem k závažnosti indikací neexistují Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití LEUKERAN JE ÚČINNÉ CYTOTOXICKÉ LÉČIVO URČENÉ K POUŽITÍ POUZE POD DOZOREM LÉKAŘŮ MAJÍCÍCH ZKUŠENOSTI S PODÁVÁNÍM TAKOVÝCHTO LÉČIV. Imunizace živými vakcínami může u imunokomprimovaných pacientů potenciálně způsobit infekci. Imunizace živými vakcínami se proto u pacientů léčených Leukeranem nedoporučuje. Bezpečné zacházení s tabletami Leukeran je popsáno v oddílu 6.6. Návod k použití. Sledování Protože Leukeran může způsobit ireverzibilní myelosupresi, je nutné během léčby tímto přípravkem u pacientů provádět pravidelné kontroly krevního obrazu. Stránka 2 z 8

3 Leukeran v terapeutických dávkách působí pokles počtu lymfocytů. Jeho účinek na počty neutrofilů, trombocytů a na hladiny hemoglobinu je menší. Leukeran se nemusí vysadit hned při prvních známkách poklesu neutrofilů, je však nutné mít na paměti, že tento pokles může pokračovat ještě 10 i více dnů po poslední dávce. Leukeran se nemá podávat pacientům, kteří nedávno podstoupili radioterapii nebo dostávali jiná cytotoxická léčiva. Je-li přítomna lymfocytová infiltrace kostní dřeně nebo je-li kostní dřeň hypoplastická, nemá denní dávka chlorambucilu překročit 0,1 mg/kg tělesné hmotnosti. Zvlášť pečlivě musejí být po podání přípravku Leukeran sledovány děti s nefrotickým syndromem, pacienti, jimž byly předepsány vysokodávkové pulsní léčebné režimy, a pacienti s konvulzivní poruchou v anamnéze, protože u těchto nemocných je zvýšené riziko výskytu konvulzí. Renální dysfunkce Pacienty se známkami renální dysfunkce je nutné obzvlášť pečlivě sledovat, protože jsou náchylní k přídatné myelosupresi související s azotemií. Hepatální dysfunkce Metabolismus chlorambucilu je dosud předmětem zkoumání. U pacientů s masivní hepatální dysfunkcí je třeba zvážit redukci dávkování. Mutagenita a karcinogenita Bylo prokázáno, že chlorambucil u člověka způsobuje chromatidové nebo chromosomální aberace. Zejména při dlouhodobém užívání byly hlášeny akutní sekundární hematologické malignity (především leukémie a myelodysplastický syndrom) (viz Nežádoucí účinky). Při porovnání souboru pacientek s ovariálním karcinomem léčených alkylačními léčivy se souborem pacientek, které při stejné diagnóze nebyly léčeny tímto typem léčiv, bylo zjištěno, že použití alkylačních léčiv (včetně chlorambucilu) významně zvýšilo výskyt akutní leukemie. U malé části nemocných dostávajících chlorambucil jako dlouhodobou adjuvantní terapii karcinomu mammy byl hlášen vznik akutní myeloidní leukemie. Uvažuje-li se o léčebném použití chlorambucilu, je nutné zvážit poměr mezi leukemogenním rizikem a potenciální terapeutickou prospěšností Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Imunizace živými vakcínami se u imunokomprimovaných pacientů nedoporučuje. Fenylbutazon zesiluje toxicitu chlorambucilu a proto je potřebné redukovat standardní dávky chlorambucilu Těhotenství a kojení Vliv na fertilitu Chlorambucil může suprimovat ovariální funkci a po terapii tímto přípravkem byla hlášena amenorea. Byla pozorována azoospermie jako následek terapie chlorambucilem. Odhaduje se však, že k tomuto efektu je nezbytná celková dávka nejméně 400 mg. Teratogenita Stejně jako ostatní cytotoxická léčiva je Leukeran potenciálně teratogenní. Gravidita Stránka 3 z 8

4 V průběhu gravidity, zejména v prvním trimestru, je třeba vyhnout se aplikaci chlorambucilu. V každém jednotlivém případě je nutné zvážit poměr mezi potenciálním ohrožením plodu a očekávaným přínosem pro matku. Jestliže je některý z partnerů léčen přípravkem Leukeran, má se - jako u každé jiné cytotoxické terapie - zajistit účinná antikoncepce. Laktace Matky léčené přípravkem Leukeran nemají kojit Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje O vlivu chlorambucilu na způsobilost k řízení vozidel nebo k obsluze strojů nejsou žádné údaje. Pacient může tyto činnosti vykonávat jen po výslovném souhlasu lékaře Nežádoucí účinky Incidence nežádoucích účinků se může lišit v závislosti na podané dávce a také v závislosti na kombinaci s jinými léčivými přípravky. K určení frekvence nežádoucích účinků se používá následující klasifikace: Velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 a <1/10), méně časté ( 1/1000 a <1/100), vzácné ( 1/ a <1/1000) a velmi vzácné (<1/10 000) Novotvary benigní,maligní a blíže neurčené (zahrnujíci cysty a polypy) Časté: akutní sekundární hematologické malignity (především leukémie a myelodysplastický syndrom) zvláště při dlouhodobém užívání Poruchy krve a lymfatického systému Velmi časté: Časté: Velmi vzácné: leukopenie, neutropenie, trombocytopenie, pancytopenie nebo útlum kostní dřeně anémie ireverzibilní selhání kostní dřeně I když se myelosuprese vyskytuje často, obvykle bývá reverzibilní, pokud se aplikace chlorambucilu zastaví dostatečně včas. Poruchy imunitního systému Méně časté: vyrážka alergické reakce jako kopřivka a angioneurotický edém po zahájení léčby nebo následném dávkování, Stevens-Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza Stránka 4 z 8

5 Velmi vzácně byla hlášena progrese kožních exantémů do závažných stavů, jako je Stevens- Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza. Poruchy nervového systému Časté: Velmi vzácné: konvulze u dětí s nefrotickým syndromem u dětí a dospělých léčených chlorambucilem v terapeutických denních dávkách nebo ve vysokodávkových pulzních režimech byl ve vzácných případech hlášen výskyt fokálních a/nebo generalizovaných konvulzí. Zvlášť citliví mohou být pacienti s konvulzivní poruchou v anamnéze. pohybové poruchy zahrnující třes, svalové záškuby a myoklonie bez přítomnosti konvulzí, periferní neuropatie Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Velmi vzácné: intersticiální plicní fibróza, intersticiální pneumonie U pacientů s chronickou lymfatickou leukemií byla po dlouhodobé terapii chlorambucilem občas hlášena těžká intersticiální plicní fibróza. Po vysazení chlorambucilu může být plicní fibróza reverzibilní. Gastrointestinální poruchy Časté: gastrointestinální poruchy jako nauzea, vomitus, diarea a orální ulcerace Poruchy jater a žlučových cest hepatotoxicita, žloutenka Poruchy kůže a podkožní tkáně Méně časté: vyrážka alergické reakce jako kopřivka a angioneurotický edém po zahájení léčby nebo následném dávkování, Stevens-Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza Velmi vzácně byla hlášena progrese kožních exantémů do závažných stavů, jako je Stevens- Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza. Poruchy ledvin a močových cest Velmi vzácné: sterilní cystitida Stránka 5 z 8

6 Celkové poruchy a reakce v míste aplikace léková horečka 4.9. Předávkování Hlavním nálezem v případech neúmyslnéch předávkování chlorambucilu byla reverzibilní pancytopenie. Kromě toho se vyskytovaly projevy neurotoxicity, od agitovaného chování a ataxie až po opakované křečové záchvaty typu grand mal. Protože neexistuje specifické antidotum, je třeba za častých pravidelných kontrol krevního obrazu zavést všeobecná podpůrná opatření a v případě nutnosti podat vhodnou krevní transfuzi. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1. Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeuticka skupina Cytostatikum, Antineoplastikum ze skupiny alkylačních činidel, podskupiny analogů dusíkatého yperitu. Klasifikace ATC - L01AA02 Mechanismus účinku Chlorambucil je aromatický derivát dusíkatého yperitu, který působí jako bifunkční alkylační činidlo. K alkylaci dochází prostřednictvím tvorby vysoce reaktivního ethylenimoniového radikálu. Pravděpodobný mechanismus účinku zahrnuje vytvoření příčné kovalentní vazby mezi oběma řetězci šroubovicové DNA a následnou interferenci s replikací DNA Farmakokinetické vlastnosti Ve studii zahrnující 12 pacientů, jimž byl perorálně podán chlorambucil v dávce 0,2 mg/kg tělesné hmotnosti, se maximální plazmatické koncentrace přizpůsobené průměrné dávce ( ng/ml) vyskytly mezi 0,25 h a 2 h po podání. Průměrný ( směrodatná odchylka) terminální plazmatický eliminační poločas byl 1,3 0,5 h. Po perorálním podání chlorambucilu značeného izotopem 14 C se maximální radioaktivita plazmy vyskytla za 40 až 70 minut. Farmakokinetické studie prokázaly, že chlorambucil je odstraňován z plazmy s průměrným poločasem terminální fáze 1,5 h a že jeho exkrece do moči je nízká. Porovnání nejvyšší úrovně radioaktivity moči po perorálním podání a po nitrožilním podání chlorambucilu značeného izotopem 14 C svědčí o tom, že se toto léčivo po perorální aplikaci dobře vstřebává. Metabolismus Metabolismus chlorambucilu u člověka se zdá být podobný jako u laboratorních zvířat a spočívá v -oxidaci postranního řetězce kyseliny máselné. Z chlorambucilu, což je chemicky kyselina 4-4-[bis(2-chlorethyl)amino]fenyl máselná, vzniká touto reakcí o dva uhlíky kratší kyselina 4-[bis(2-chlorethyl)amino]fenyloctová, zkráceně označovaná PAAM (podle anglického phenylacetic acid mustard = dusíkatý yperit vázaný na kyselinu fenyloctovou). PAAM je hlavním metabolitem chlorambucilu. Ve studii zahrnující 12 pacientů, jimž byl perorálně podán chlorambucil v dávce 0,2 mg/kg tělesné hmotnosti, byly maximální Stránka 6 z 8

7 plazmatické koncentrace PAAM průměrné dávce přizpůsobené ( ng/ml) dosaženy za 1 až 3 hodiny. Průměrný terminální plasmatický eliminační poločas PAAM byl 1,8 0,4 h. PAAM se významně podílí na alkylační účinnosti chlorambucilu, jak je patrné z porovnání průměrných ploch pod křivkou závislosti plazmatické koncentrace na čase (AUC): zjištěná AUC PAAM byla přibližně 1,33krát větší než AUC chlorambucilu Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Mutagenita a kancerogenita Stejně jako další cytotoxické látky je chlorambucil mutagenní v testech genotoxicity in vitro a in vivo a kancerogenní u zvířat a lidí. Vliv na fertilitu Chlorambucil vyvolával u krys poškození spermatogeneze a atrofii varlat. Teratogenita U myších a potkaních embryí vedly jednotlivé perorální dávky v rozmezí 4 20 mg/kg ke vzniku vývojových poruch (mikrocefalie, exencefalie, poruchy vývoje prstů zahrnující ectro-, brachy-, syn- a polydaktylii, poruchy vývoje dlouhých kostí jako např. nedostatečná délka kostí, chybění jedné nebo více složek, absence osifikačních míst). U potkaních mláďat vyvolávaly jednotlivé intraperitoneální injekce chlorambucilu v rozmezí 3 6 mg/kg vývojové renální poruchy. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1. Seznam pomocných látek Tabletové jádro: Mikrokrystalická celulosa Laktosa Koloidní bezvodý oxid křemičitý Kyselina stearová Filmový potah tablety: Hypromelosa Oxid titaničitý Žlutý oxid železitý Červený oxid železitý Makrogol 6.2. Inkompatibility Inkompatibility nejsou známy Doba použitelnosti 3 roky Zvláštní opatření pro uchovávání Přípravek je třeba uchovávat v suchu, při teplotě od 2 do 8 C. Stránka 7 z 8

8 6.5. Druh obalu a velikost balení Skleněná lékovka z hnědého skla s uzávěrem z plastické hmoty, příbalová informace v jazyce českém, papirová skládačka. Velikost balení: 25 potahovaných tablet Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním K vnitřnímu užití. Bezpečná manipulace s tabletami Leukeran Při manipulaci s tabletami Leukeran je nutné dodržovat směrnice pro zacházení s cytotoxickými léčivy podle platných místních doporučení nebo zákonných ustanovení. Pokud je vnější potahová vrstva tablet neporušená, není zacházení s tabletami Leukeran nebezpečné. Tablety Leukeran se nemají dělit. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Laboratoires Genopharm ZI de l Esplanade, 2 rue Niels Bohr Saint Thibault des Vignes Francie 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 44/191/70-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE červenec 1970/ DATUM POSLEDNÍ REVIZE TEXTU Stránka 8 z 8