Numerick e modelov an ı regulace glyk emie inzul ınem Marek Hilovsk y 17. ledna 2007

Transkript

1 Numerické modelování regulace glykémie inzulínem Marek Hilovský 17. ledna 2007

2 Obsah 1 Úvod 2 2 Fyziologický úvod Glykémie a její regulace Oscilace v sekreci inzulínu Matematické modelování v diabetologii 6 4 Matematický model glykémie Popis modelu Numerická analýza modelu Závěr 18 1

3 Kapitola 1 Úvod Metody matematického modelování jsou dnes využívány v mnoha oblastech pro lepší pochopení zkoumaných problémů. Často není možné provádět pokusy přímo na reálném objektu, např. pacientovi, a je tedy velmi výhodné vytvořit matematický model a s ním provádět numerické experimenty. V této práci se budu zabývat modelováním glykémie, neboli krevní hladiny cukru. V následující kapitole bude popsán problém glykémie z hlediska fyziologie, následuje souhrn využití matematického modelování v oblasti diabetologie. Čtvrtá kapitola se zabývá popisem příslušného matematického modelu a jeho numerickou simulací v Matlabu. 2

4 Kapitola 2 Fyziologický úvod 2.1 Glykémie a její regulace Glukóza (též známá pod názvem hroznový cukr) je pro organismy významným zdrojem energie. Její koncentrace v krvi (glykémie) je u člověka udržována pomocí několika hormonů na relativně stálé hodnotě 4,4 6,7 mmol/l (čemuž odpovídá přibližně mg/l). Vyšší koncentrace se nazývá hyperglykémie, nižší naopak hypoglykémie. Mezi vnější faktory, které ovlivňují glykémii, lze zahrnout příjem potravy, trávení, tělesné cvičení ([3]) a reprodukční stav. Při její stabilizaci mají rozhodující úlohu dva hormony, vyměšované takzvanými Langerhansovými ostrůvky slinivky břišní (pankreatu): glukagon, který vzniká v α buňkách, a inzulín, který se tvoří v β buňkách. Při zvýšené glykémii se začne z β buněk vyplavovat inzulín (tzv. pozitivní zpětnou vazbou), který podporuje ukládání přebytečné glukózy do buněk a zpomaluje transport živin ze zásobních orgánů, např. jater, do krve (viz. obr. 2.1, [4]). Veškeré působení inzulínu se uskutečňuje prostřednictvím jeho interakcí se speciálními receptory v membráně na inzulín citlivých buněk. Glukóza se ukládá ve formě zásobní látky glykogenu ve svalech, játrech a ledvinách, nebo se přemění na zásobní tuk. Jen některé tkáně, třeba mozková, spotřebovávají glukózu nezávisle na inzulínu. Inzulín má tedy hypoglykemizující účinky. Pankreatické buňky ho vylučují do krevní plazmy, kde je bud degradován (odstraňován z organismu) nebo transportován do mezibuněčného prostoru. Produkce glukagonu má naopak za následek zvýšení hladiny glukózy v krvi. Působí především na jaterní buňky, ve kterých stimuluje štěpení glykogenu a tvorbu glukózy, která je vylučována do krve. Glukagon také stimuluje sekreci inzulínu a to jak přímo (působením na β buňky) tak i nepřímo (glukagon snižuje glykémii, což má za následek vyplavování inzulínu). Naproti tomu inzulín má na tvorbu glukagonu pouze nepřímý vliv. Vliv na regulaci glykémie má celá řada dalších faktorů, (např. hyperglykemicky působí adrenalin, glukokortikoidy nebo somatotropní hormon), rozhodující roli ale hraje působení inzulínu a glukagonu. 3

5 Obrázek 2.1: Regulace glykémie. Nejznámější onemocnění, způsobené poruchou regulačního systému, který stabilizuje glykémii, se nazývá diabetes mellitus (cukrovka). Rozeznáváme dvě hlavní kategorie tohoto onemocnění, obě se vyznačují trvalou hyperglykémií. Příčinou diabetu 1. typu je nedostatečná tvorba inzulínu (lehká forma) nebo jeho úplná absence (těžká forma). Při diabetu 2. typu je koncentrace inzulínu v krvi dostatečná, ale je narušené jeho působení v tkáních (špatná reakce cílových buněk). Trvalá hypoglykémie, způsobená přílišnou sekrecí inzulínu, může mít vážné následky především na centrální nervovou soustavu. 2.2 Oscilace v sekreci inzulínu Rozličné experimenty prokázaly, že inzulín není vylučován z β buněk stále ve stejném množství, ale míra jeho sekrece kolísá hned na několika různých časových intervalech, podobně jako to vidíme u produkce jiných hormonů. Nejrychlejší oscilace mají periodu řádu desítek sekund, o něco pomalejší impulsy se objevují každých 5-10 minut. Pomalé (ultradiánní) oscilace s periodou minut úzce souvisí s podobnými výkyvy koncentrace glukózy v krevní plazmě a jsou nejlépe pozorovatelné po přijetí potravy, během plynulého podávání umělé výživy a během nitrožilní infuze glukózy. Amplituda ultradiánních oscilací je maximální bezprostředně po jídle a poté postupně klesá, během spánku se zesiluje ([5], obr. 2.2). Z provedených pokusů vyplývá, že oscilující charakter zásoby inzulínu snižuje glykémii účinněji, než kdyby byl inzulín produkován v konstantní míře o stejném průměrném množství. Periodicky modulované signály totiž zřejmě vyvolávají větší reakci v buňkách, na které působí, a dochází tak k výraznějšímu snížení tvorby glukózy v játrech ([5], [7]). Podle [8] je oscilační 4

6 Obrázek 2.2: Oscilace glykémie (nahoře) a sekrece inzulínu během 24 hodin při podávání umělé výživy. charakter sekrece z β buněk narušen již při mírném diabetu 2. typu. Dosud však není zcela objasněn původ pomalých oscilací. 5

7 Kapitola 3 Matematické modelování v diabetologii Metody matematického modelování se používají v klinickém i fyziologickém výzkumu od 40. let minulého století, často také ke zkoumání patofyziologie diabetu nebo k jeho léčbě. Jedná se zejména o analýzu dynamických a kvantitativních vztahů. Během několika posledních desetiletí byly navrženy různé matematické modely, statistické metody a počítačové algoritmy, za účelem lépe proniknout do problematiky různých aspektů diabetu, jako je např. epidemiologie diabetu a jeho komplikace, dynamika glykémie a inzulínu, účinnost různých strategií boje s diabetem vzhledem k vynaloženým nákladům, citlivost na inzulín. Typickým dynamickým vztahem, vhodným pro použití matematického modelování, je vztah glykémie a dávky inzulínu [9]. Diabetes mellitus je dnes velmi rozšířené onemocnění a to motivuje spoustu vědců ke studiu systému regulace glykémie. K lepšímu pochopení tohoto problému bylo navrženo mnoho matematických modelů ([3], [4], [10]). V literatuře lze nalézt modely ve formě obyčejných diferenciálních rovnic, diferenciálních rovnic se zpožděním, parciálních diferenciálních rovnic, Fredholmových integrálních rovnic, stochastických diferenciálních rovnic a integro-diferenciálních rovnic. Díky těmto modelům je možné zpřesnit různé intuitivní předpoklady, objasnit domněnky pro formální teorii, odhadovat parametry, simulovat jednoduché i složitější jevy. 6

8 Kapitola 4 Matematický model glykémie 4.1 Popis modelu Model zpětné vazby mezi glukózou a inzulínem, kterým se budeme dále zabývat, navrhl J. Sturis a kol. v roce 1991 ([7], [11]). Ačkoliv je relativně snadný, lze s jeho pomocí odhadovat původ pomalých oscilací inzulínové sekrece a za tímto účelem byl také sestaven. V modelu nebudeme explicitně uvažovat působení glukagonu, na kterém ultradiánní oscilace nezávisí ([11]). Uvažujme následující zpětnovazební smyčky: glukóza stimuluje sekreci inzulínu, inzulín stimuluje ukládání glukózy a zpomaluje její produkci v játrech, více glukózy způsobuje její zvýšené ukládání. Systém dále zahrnuje dvě výrazná zpoždění. První zpoždění souvisí se skutečností, že glykémii reguluje inzulín v mezibuněčné tekutině, zatímco glukóza má přímý vliv na koncentraci inzulínu v krevní plazmě (prostřednictvím jeho sekrece z pankreatu). Vyloučený inzulín začíná zpomalovat produkci glukózy v játrech s určitou časovou prodlevou, což představuje další zpoždění. Necht proměnná G označuje množství glukózy v krevní plazmě a mezibuněčném prostoru (v mg), I p množství inzulínu v plazmě a I m množství inzulínu v mezibuněčném prostoru. Množství inzulínu se vyjadřuje v inzulínových jednotkách U (1 U odpovídá přibližně 1/24 mg [11]). Postupně odvodíme rovnice popisující model regulace glykémie: 1. Inzulín je Langerhansovými ostrůvky vylučován do krevní plazmy rychlostí f 1 (G), která závisí na momentální glykémii. Z krve je transportován do mezibuněčného prostoru nebo degradován ledvinami a játry. Do mezibuněčného prostoru je přenášen pasivní difuzí na zakládě koncentračního spádu, takže tento transport je lineární funkcí rozdílu koncentrací inzulínu v krvi a v mezibuněčné tekutině s konstantní rychlostí přenosu E. Dále předpokládáme exponenciální degradaci s časovou konstantou t p. Označíme-li V p objem krevní plazmy a V m objem mezibuněčného prostoru, můžeme napsat rovnici pro množství inzulínu 7

9 v plazmě: di p dt = f 1(G) E( I p V p I m V m ) I p t p. (4.1) Funkce f 1 (G) vychází z výsledků nezávislých pokusů a má následující tvar (Obr. 4.1): R m f 1 (G) =. (4.2) 1 + e (C1 G/V G)/a 1 Obrázek 4.1: Průběh funkce f 1 (G). 2. V mezibuněčném prostoru se inzulín hromadí difuzí z krve a je degradován ve svalech a tukové tkáni (časovou konstantu označíme t m ): di m dt = E( I p V p I m V m ) I m t m. (4.3) 3. Glukóza je z krve odebírána různými tkáněmi. Její spotřebu nervovými buňkami a mozkem (nezávisle na inzulínu) popisuje funkce (Obr. 4.2) f 2 (G) = U b (1 e G/(C2Vg) ), (4.4) jež vyhovuje experimentálně získaným datům. Spotřeba glukózy svalovými a tukovými buňkami závisí na glykémii i na koncentraci inzulínu. Závislost na glykémii vyjadřuje funkce, popisující zužitkování glukózy (Obr. 4.2): f 3 (G) = G. (4.5) C 3 V G Tato funkce rovněž souhlasí s experimentálními výsledky. Člen závislý na inzulínu představuje funkce (Obr. 4.3) f 4 (I m ) = U 0 + U m U exp( β ln(i m /C 4 (1/V m + 1/Et m ))). (4.6) 8

10 Obrázek 4.2: Průběh funkcí f 2 (G), f 3 (G) Z jater je glukóza uvolňována rychlostí f 5, závisející na inzulínu, ale pouze Obrázek 4.3: Průběh funkce f 4 (I m ). nepřímo. Jak již bylo zmíněno, plazmatický inzulín stimuluje produkci glukózy s určitým časovým zpožděním. Budeme předpokládat zpoždění třetího řádu s celkovým časem t d, čemuž odpovídá následující soustava diferenciálních rovnic: dx 1 dt dx 2 dt dx 3 dt = 3 t d (I p x 1 ), (4.7) = 3 t d (x 1 x 2 ), (4.8) = 3 t d (x 2 x 3 ), (4.9) 9

11 x 1, x 2, x 3 jsou proměnné. Vstupem tohoto tzv. tří-stupňového lineárního filtru je množství inzulínu v krevní plazmě a výstupem proměnná x 3, na níž potom závisí funkce f 5 (Obr. 4.4): f 5 (x 3 ) = R g 1 + exp(α(x 3 /V p C 5 )). (4.10) Proměnnou I budeme označovat množství glukózy, která se do krve dostane z Obrázek 4.4: Průběh funkce f 5 (x 3 ). vnějšku systému (např. po jídle nebo nitrožilní infuzi glukózy). Nyní můžeme napsat rovnici pro glukózu v krevní plazmě: dg dt = I f 2(G) f 3 (G)f 4 (I m ) + f 5 (x 3 ). (4.11) Získali jsme soustavu šesti diferenciálních rovnic, popisujících model regulace glykémie: di p dt = f 1(G) E( I p I m ) I p. (4.12) V p V m t p di m dt = E( I p V p I m V m ) I m t m. (4.13) dg dt = I f 2(G) f 3 (G)f 4 (I m ) + f 5 (x 3 ). (4.14) dx 1 dt = 3 t d (I p x 1 ), (4.15) dx 2 dt = 3 t d (x 1 x 2 ), (4.16) 10

12 dx 3 = 3 (x 2 x 3 ). (4.17) dt t d Rovnice jsme sestavili pro celkové množství glukózy a inzulínu, ne pro jejich koncentrace, nebot předpokládáme konstantní objem krevní plazmy i mezibuněčné tekutiny. Jediným vstupem do systému je přijetí glukózy zvnějšku I. Parametry obsažené v tomto modelu jsou založeny na nezávislých experimentech a jejich hodnoty shrnuje následující tabulka ([7]): Parametr Hodnota Parametr Hodnota V p (l) 3 U b (mg/min) 72 V p (m) 11 U 0 (mg/min) 40 V g (l) 10 U m (mg/min) 940 E (l/min) 0,2 C 1 (mg/l) 2000 t p (min) 6 C 2 (mg/l) 144 t m (min) 100 C 3 (mg/l) 1000 t d (min) 36 C 4 (mu/l) 80 R m (mu/min) 210 C 5 (mu/l) 26 R g (mg/min) 180 α (l/mu) 0,29 a 1 (mg/l) 300 β 1,77 Z tohoto modelu vycházejí mnohé další, především modely ve formě diferenciálních rovnic se zpožděním [4]. 4.2 Numerická analýza modelu Získanou soustavu diferenciálních rovnic budeme řešit numericky programem MATLAB pomocí metody ode 45 (metoda Rungova - Kuttova 4, 5). Obrázky ukazují výsledky simulace pro různé hodnoty infuze glukózy I (množství glukózy a inzulínu jsou ve všech následujících grafech převedené na jednotky koncentrace). 11

13 Obrázek 4.5: Koncentrace inzulínu a glukózy v krvi bez infuze glukózy (I = 0). 12

14 Obrázek 4.6: Koncentrace inzulínu a glukózy v krvi při konstantní infuzi glukózy (I = 108 mg/min). 13

15 Obrázek 4.7: Koncentrace inzulínu a glukózy v krvi při konstantní infuzi glukózy (I = 216 mg/min). 14

16 Obrázek 4.8: Koncentrace inzulínu a glukózy v krvi při periodické infuzi glukózy s periodou 480 min (I = 108 cos (2πt/480) mg/min). 15

17 Obrázek 4.9: Koncentrace inzulínu a glukózy v krvi při konstantní infuzi glukózy, se zmenšeným zpožděním (t d = 15 min). 16

18 Obrázek 4.10: Koncentrace inzulínu a glukózy v krvi při konstantní infuzi glukózy, se zvětšeným zpožděním (t d = 120 min). 17

19 Kapitola 5 Závěr Podle výsledků numerické simulace způsobuje konstatní infuze glukózy oscilace v koncentraci inzulínu i glukózy o periodě minut a koncetrace obou látek jsou velice korelované, přičemž glukóza nabývá svého maxima o několik minut dříve než inzulín. Oscilace vyvolané infuzí většího množství glukózy mají větší amplitudu, ale frekvence zůstává prakticky stejná. Model také ukazuje, že periodické vlastnosti oscilací mohou být přizpůsobeny periodické infuzi glukózy (obr. 4.8). Všechny tyto výsledky kvalitativně souhlasí s experimenty (např. [7], [11]). Z modelu také můžeme usoudit, že jsou oscilace závislé na zpoždění v regulaci glukózy, které je v modelu reprezentováno tří-stupňovým filtrem. Oscilace totiž vymizí, pokud bude zpoždění příliš malé nebo příliš velké, přičemž v modelu jsme uvažovali celkové zpoždění t d = 36 min (viz. obr. 4.9, 4.10). Oscilace také vymizí v případě, že z modelu odstraníme složku inzulínu v mezibuněčném prostoru, což vypovídá o nemalém významu rozdělení inzulínu do dvou funkčně oddělených zásobáren. Dále by bylo možné zkoumat např. to, zda oscilující sekrece inzulínu skutečně lépe snižuje glykémii než jeho konstantní produkce a také jaký má vliv frekvence oscilací na snížení produkce glukózy v játrech. 18

20 Literatura [1] J. Kalová: Matematické modely biologických a fyziologických systémů - diplomová práce, KMA. Plzeň, [2] S. Míka: Matematické modelování - texty KMA. Plzeň, [3] M. Derouich, A. Boutayeb: The effect of physical exercise on the dynamics of glucose and insulin. Journal of Biomechanics 35 (2002) , [4] A. Makroglou, J. Li, Y. Kuang: Mathematical models and software tools for the glucose-insulin regulatory system and diabetes: an overview. Applied Numerical Mathematics 56 (2006) , [5] C. Simon, G. Brandenberger: Ultradian Oscillations of Insulin Secretion in Humans. Diabetes, vol.51, Suplement 1, February [6] V. Eck, M. Razím: Biokybernetika. Vydavatelství ČVUT, Praha, [7] I. M. Tolic, E. Mosekilde, J. Sturis: Modeling the Insulin-Glucose Feedback System: The Significance of Pulsatile Insulin Secretion. Journal of Theoretical Biology(2000) 207, , [8] N. M. O Meara, J. Sturis, E. V. Cauter, K. S. Polonsky: Lack of Control by Glucose of Ultradian Insulin Oscillations in Impaired Glucose Tolerance and in Non-isulin-dependent Diabetes Mellitus. Journal of Clinical Investigation, volume 92, July 1993, [9] S. Svačina: Počítače v diabetologii. Teze přednášky ke jmenovacímu řízení profesorem, Praha, [10] A. Boutayeb,A. Chetouani: A critical review of mathematical models and data used in diabetology. BioMedical Engineering OnLine 2006, 5:43, [11] J. Keener, J. Sneyd: Mathematical Physiology. Springer, New York,