Farmakoterapie. Souãasná strategie léãby Parkinsonovy nemoci

Transkript

1 Souãasná strategie léãby Parkinsonovy nemoci MUDr. Petr Dušek; doc. MUDr. Jan Roth, CSc. Neurologická klinika 1. LF UK a VFN, Praha Souhrn Dušek P, Roth J.. Remedia 2006; 16: Parkinsonova nemoc (PN) je chronicko-progresivní degenerativní onemocnění mozku způsobené excesivním odumíráním dopaminergních neuronů pars compacta substantiae nigrae, jádra ležícího v mezencefalu, s následným deficitem dopaminu. Příznaky PN se projeví až při minimálně 50% poklesu počtu dopaminergních neuronů, kdy se hladiny dopaminu ve striatu snižují až na % původní úrovně. Projevy bývají nejdříve nespecifické poruchy koncentrace, depresivní ladění, zvýšená únavnost, kloubní a svalové bolesti, které někdy připomínají syndrom ztuhlého ramene. V dalším průběhu se objevují kardinální příznaky, mezi které patří třes, rigidita, hypokineze a posturální poruchy. Základním farmakoterapeutickým příznakem v léčbě PN je levodopa v kombinaci s inhibitory dekarboxylázy (benserazid, karbidopa). V počátečních stadiích onemocnění lze v závislosti na věku a kognitivních funkcích zahájit terapii agonisty dopaminu (pramipexol, ropinirol), amantadinem či selegilinem. Použití anticholinergik je v současnosti omezeno na speciální případy. Klíčová slova: Parkinsonova nemoc L-DOPA agonisté dopaminu selegilin amantadin. Summary Dušek P, Roth J. Current therapeutic strategy in Parkinson's disease. Remedia 2006; 16: Parkinson's disease (PD) is a chronic, progressive degenerative disease of the central nervous system caused by excessive necrosis of dopaminergic neurons of the pars compacta substantiae nigrae, a nucleus located in the midbrain, with subsequent dopamine deficiency. PN symptoms become manifest when the number of dopaminergic neurons decreases by at least 50 %, with a fall of striate dopamine to % of the baseline level. At first, nonspecific symptoms are observed such as impaired concentration, depressive mood, tiredness and joint and muscular pain suggestive of the frozen shoulder syndrome. The cardinal symptoms, i.e. tremor, rigidity, hypokinesis and postural reflex impairment develop later. The major pharmacotherapeutical approach in the management of PD is levodopa in combination with decarboxylase inhibitors (benserazide, carbidopa). At the initial stages of PN, therapy with dopamine agonists (pramipexole, ropinirole), amantadine or selegiline can be instituted, depending on age and cognitive function impairment. Prescription of anticholinergics is currently limited to special cases. Key words: Parkinson's disease L-DOPA dopamine agonists selegiline amantadine. Úvod Parkinsonova nemoc (PN) je chronicko-progresivní degenerativní onemocnûní mozku zpûsobené excesivním odumíráním dopaminergních neuronû pars compacta substantiae nigrae, jádra leïícího v mezencefalu, s následn m deficitem dopaminu. Pro PN je typické, Ïe úbytek dopaminergních neuronû je v poãáteãních stadiích stranovû asymetrick a více vyjádfien na synapsích v putamen, které je zapojeno do motorick ch okruhû bazálních ganglií. S progresí PN poté dochází k úbytku neuronû i v druhé hemisféfie a k úbytku dopaminergních synapsí i v kaudatu. Úbytek dopaminergních bunûk a jejich axonû, které tvofií dopaminergní nigrostriatální dráhu, je moïno zobrazit pomocí radionuklidov ch metod. V na ich podmínkách lze pouïít SPECT vy etfiení 123I-ioflupanem (DaTSCAN), coï je ligand, kter se váïe na presynaptick dopaminov transportér. Pfiíznaky PN se projeví aï pfii minimálnû 50% poklesu poãtu dopaminergních neuronû, kdy se hladiny dopaminu ve striatu sniïují aï na % pûvodní úrovnû. První projevy b vají nespecifické, pacienti si ãasto stûïují napfi. na poruchy koncentrace, depresivní ladûní, zv enou únavnost, kloubní a svalové bolesti, které nûkdy pfiipomínají syndrom ztuhlého ramene. Teprve v dal ím prûbûhu se objevují kardinální pfiíznaky, mezi které patfií tfies, rigidita, hypokineze a posturální poruchy. Pfiíznaky jsou v poãáteãní fázi nemoci v souladu s asymetrick m úbytkem dopaminergních neuronû vyjádfieny pouze na jedné stranû tûla nebo alespoà v raznû asymetricky. Tfies je typicky klidov, akrálnû vyjádfien s frekvencí 4 6 Hz, ustupující pfii volním pohybu. Rigidita se projevuje zv en m svalov m tonem, kter se objevuje v celém rozsahu aktivního i pasivního pohybu. Zv razàuje se pohybem kontralaterální konãetiny a ustupuje ve spánku. Poruchy hybnosti charakteru hypokineze (omezení rozsahu pohybu), akineze (porucha iniciace pohybu) a bradykineze (zpomalení pohybû) jsou pfiíznaky, které pacienty nejvíce obtûïují pfii bûïn ch denních ãinnostech. Mezi hypokinetické pfiíznaky se fiadí i ouravá chûze, zmen ení písma, zti ení hlasu, hypomimie a ztráta synkinezí pfii chûzi. Mezi posturální poruchy typické pro PN patfií anteflekãní drïení trupu a íje, flexe konãetin, pulze, freezing a festinace. Pulze jsou poruchy udrïení tûïi tû, které se pacient snaïí vyrovnat postupnû se zkracujícími se a zrychlujícími se krûãky. Freezing se projevuje náhl mi pohybov mi blokádami pfii chûzi, kdy dojde jakoby k pfiilepení k podlaze. Festinace se projevuje zrychlováním a zkracováním krokû pfii chûzi. V e uvedené posturální poruchy ãasto konãí pády. Zatímco ãasné fáze rozvoje onemocnûní jsou dopaminergní léãbou dobfie ovliv- 382

2 nitelné, hlavní svízelí dlouhodobé dobré prognózy je vznik pozdních hybn ch i psychick ch komplikací. Pozdní hybné i psychické komplikace vznikají jednak progresí nemoci, jednak pod vlivem dlouhodobé antiparkinsonské terapie. Pozdní hybné komplikace se projevují jako fluktuace hybnosti nebo jako dyskineze. Mezi fluktuace hybnosti se fiadí pfiedev ím tzv. wearing-off a on-off fluktuace. Termín wearing-off charakterizuje stav, kdy pûvodnû uspokojiv úãinek jednotlivé dávky L-DOPA, kter vydrïel tfieba 6 hodin, se postupnû zkracuje, nûkdy aï na ménû neï 3 hodiny. Pfii on-off fluktuacích mûïe stav dobré hybnosti pfiejít bûhem nûkolika minut do tûïké parkinsonské ztuhlosti a akineze bez závislosti na aktuálním stavu medikace. Mezi dyskineze se fiadí tzv. monofázické choreatické ãi bifázické dystonické dyskineze, které se objevují na vrcholu, respektive pfii vzestupu a poklesu plazmatické hladiny L-DOPA, dále pak tzv. off-dystonie, které se nejãastûji projevují ranní bolestivou kfieãí prstû dolní konãetiny. Dal ím problémem pozdních stadií PN jsou psychické komplikace, mezi nûï patfií kognitivní dysfunkce a psychotické projevy. Poruchy kognitivních funkcí (zejména exekutivních) jsou dány nejspí e progresí základního onemocnûní a aï u 20 % pacientû mohou pfierûst v globální deficit dosahující stupnû demence. Psychotické komplikace b vají indukovány antiparkinsonskou medikací, av ak kognitivní dysfunkce je velk m rizikov m faktorem jejich rozvoje. Vzhledem k tomu, Ïe vût ina antiparkinsonik je více ãi ménû potenciálnû psychotogenních, kognitivní deficit ãi psychotická epizoda v anamnéze v raznû omezuje arzenál vyuïiteln ch farmak [4]. Cílem správné strategie antiparkinsonské léãby je tedy jednak zmírnûní pfiíznakû onemocnûní, jednak oddálení nástupu pozdních hybn ch a psychick ch komplikací. Farmaka uïívaná v terapii Parkinsonovy nemoci L-DOPA L-DOPA je prvním a stále symptomaticky nejúãinnûj ím pfiípravkem uïívan m v léãbû PN. Její efekt byl poprvé popsán zaãátkem 60. let minulého století, symptomatického efektu bylo ale dosaïeno pouze podáváním velmi vysok ch dávek. Neúãinnost nízk ch dávek byla zpûsobena rychlou konverzí L-DOPA na periferii enzymem dopa-dekarboxylázou na dopamin, kter neprostupuje hematoencefalickou bariérou. Od poãátku 70. let se standardnû podává v kombinaci s karbidopou ãi benserazidem perifernû pûsobícím inhibitorem enzymu dopa-dekarboxylázy, coï umoïnilo v raznû omezit denní dávky L-DOPA a její neïádoucí úãinky. L-DOPA se velmi rychle vstfiebává stûnou jejuna pomocí pfiena eãe pro aromatické kyseliny, se kter mi o tento pfiena eã soupefií. Strava bohatá na bílkoviny tedy omezuje dostupnost L-DOPA, která je jinak kolem 99 %. L-DOPA by tedy mûla b t uïívána nalaãno nebo s minimálnû 30minutov m odstupem od bílkovinného jídla. L-DOPA dosahuje maximálních plazmatick ch hladin za minut a její plazmatick poloãas je 1 3 hodiny. Hlavními neïádoucími úãinky L-DOPA jsou nauzea se zvracením a posturální hypotenze, které je moïné zmírnit (i preventivním) podáním domperidonu pfii zahajování léãby. Jedinou absolutní kontraindikací léãby L-DOPA je glaukom s úzk m úhlem. Kromû základní rychle vstfiebatelné formy je k dispozici i retardovaná forma. Pozn.: PouÏití retardované L-DOPA v denní dobû sice vede ke sníïení monofázick ch dyskinezí, ov em za cenu zv - ení v skytu bifázick ch dyskinezí a off- -dystonie. UÏití retardované L-DOPA je proto dnes vût inou vyhrazeno k pokrytí doby noãního spánku, aby se pfiede lo obtûïující noãní akinezi. Léãbu L-DOPA zahajujeme nízkou celkovou denní dávkou (cca mg/den). Dávku zvy ujeme o 100 mg za 4 7 dnû do dosaïení uspokojivého symptomatického efektu. Obvyklá denní dávka je mg, maximální denní dávka je 2000 mg uïit ch rozdûlenû ve 3 4 dávkách podan ch v cca 5hodinov ch intervalech (v pozdních stadiích aï 6 dávek ve 3hodinov ch intervalech. Klinick efekt by mûl b t jasnû patrn pfii aplikaci dávky mg. Oproti ostatním preparátûm pouïívan m v léãbû Parkinsonovy nemoci má L-DOPA v hodu v borného a rychle nastupujícího symptomatického efektu, bezpeãnosti vzhledem k rozvoji psychotick ch komplikací a relativnû nezávaïn ch neïádoucích úãinkû. Naopak její nev hodou je pfiedev ím riziko indukce pozdních hybn ch komplikací pfii dlouhodobém podávání [3, 4]. Kdy podávat L-DOPA: jako monoterapii u pacientû s hybn mi symptomy vyïadujícími léãbu, ktefií vykazují kognitivní poruchu ãi prodûlali psychotickou epizodu; jako monoterapii pfii nesná enlivosti nebo závaïn ch neïádoucích úãincích agonisty dopaminu; jako adjuvantní terapii pfii nedostateãném symptomatickém efektu agonisty dopaminu. Agonisté dopaminu Dopaminergní agonisté jsou látky, které pûsobí pfiímo na dopaminov ch receptorech typu D 1 id 2 ve striatu. Jedná se o látky, které mají po L-DOPA druh nejsilnûj í symptomatick úãinek v léãbû Parkinsonovy nemoci. Existují dvû skupiny ergotové a non-ergotové preparáty. Do první skupiny patfií bromokriptin, dihydroergokryptin ãi pergolid, do druhé skupiny pramipexol a ropinirol. V leto ním roce by se novû mûl objevit na ãeském trhu i preparát rotigotin aplikovan pomocí náplasti. Oproti L-DOPA mají agonisté v hodu del ího plazmatického poloãasu. Dal í v hodou je prokázané signifikantní oddálení fluktuací hybnosti a dyskinezí pfii jejich dlouhodobém uïívání v monoterapii. Jejich neuroprotektivní efekt, kter by mûl podle pfiedpokladû vznikat sníïením obratu dopaminu, se zatím nepovaïuje za ovûfien [5]. Nev hodou agonistû dopaminu je vy - í riziko neïádoucích úãinkû. Jejich uïívání je zatíïeno rizikem psychotick ch komplikací, mûly by b t proto nasazovány u kognitivnû intaktních pacientû a nemocn ch bez anamnézy psychotické epizody. Pomocn m kritériem pro nasazení je vûk do 65 let. Mezi neïádoucí úãinky patfií nauzea, zvracení a ortostatická hypotenze. Tyto pfiíznaky vznikají stimulací periferních receptorû D 2 a obvykle se v raznû zmíràují po podání domperidonu antagonisty tûchto receptorû. Mezi dal í neïádoucí úãinky patfií otoky dolních konãetin a imperativní usínání. Zejména imperativní usínání b vá velmi nepfiíjemné a obtíïnû fie itelné [3]. Pokud v raznû obtûïuje pacienta, doporuãuje se sníïení dávek nebo zámûna agonisty. Zámûnu agonisty je vhodné provést i pfii neúãinnosti nasazeného preparátu ãi pfii nezvladateln ch periferních neïádoucích úãincích a obvykle se provádí metodou overnight switch, kdy se preparát zamûní ze dne na den. Ergotové preparáty pûsobí navíc vzácné, ale velmi závaïné fibrotické komplikace, které se mohou projevit jako fibróza srdeãních chlopní nebo plicní ãi retroperitoneální fibróza. Pfii zapoãetí léãby nov m agonistou by se proto mûlo volit v hradnû mezi non-ergotov mi preparáty, které mají v raznû niï í riziko fibrotick ch komplikací. Pokud je ergotov preparát pacientovi jiï podáván a je dobfie úãinn, je moïno jej ponechat, pacient ov em musí b t pouãen a musí podepsat informovan souhlas s léãbou. Dále jsou nutné pûlroãní echokardiografické kontroly a kontroly renálních parametrû. Ponûkud v jimeãn m agonistou dopaminov ch receptorû je apomorfin, kter má krátk plazmatick poloãas minut a je dostupn v injekãní formû k subkutánní aplikaci. Lze jej vyuïít v diagnostice dopaminergní odpovídavosti a terapeuticky v kontinuální s.c. infuzi pfii jinak nezvladateln ch fluktuacích hybnosti. Indikace této léãby v ak patfií do kompetence specializovan ch pracovi È zab - 383

3 vajících se extrapyramidovou problematikou [1]. Kdy podávat agonistu dopaminu: jako monoterapii u pacientû bez kognitivního deficitu a bez anamnézy psychotické epizody do 65 let vûku, po dûkladném zváïení i u kognitivnû intaktních star ích pacientû; pfii komplexních zmûnách terapie u rûzn ch typû pozdních hybn ch komplikací u kognitivnû intaktních osob a osob bez anamnézy psychotické epizody. Selegilin Tento inhibitor monoaminooxidázy (MAO) typu B má mírn symptomatick úãinek u pacientû v poãáteãní fázi PN. Mezi jeho metabolity patfií l-amfetamin a l-metamfetamin, které facilitují uvolàování dopaminu. MAO-B mûïe b t také enzymem zhor ujícím oxidativní stres dopaminergních neuronû, kter urychluje jejich degeneraci. Pfiedpokládan neuroprotektivní efekt inhibitoru MAO-B se v ak v klinick ch studiích nepodafiilo jednoznaãnû potvrdit [5]. Jeho nasazení u star ích nemocn ch v kombinaci s dal ími antiparkinsoniky mûïe zvy ovat riziko psychotick ch komplikací. Navíc komplikuje pfiípadnou terapii deprese, jelikoï se nesmí kombinovat s jak mikoliv antidepresivy a pfied jejich podáváním musí b t dodrïen odstup 3 4 t dny od ukonãení léãby selegilinem. Tûchto vedlej ích úãinkû je prost více symptomaticky úãinn pfiíbuzn preparát rasagilin, kter se v souãasnosti zavádí do moderní léãby PN. Kdy podávat selegilin: v ãasn ch fázích rozvoje PN s lehk m hybn m postiïením u osob mlad ích 60 let vûku (i zde je v ak v znam jeho uïití sporn a není zcela opodstatnûn podle zásad medicíny zaloïené na dûkazech). Inhibitory katechol-o-methyl transferázy Entakapon je v souãasné dobû jedin m bûïnû pouïívan m periferním inhibitorem katechol-o-methyl transferázy (COMT). COMT je enzym konvertující L-DOPA na neúãinn metabolit 3-o-methyldopu. COMT inhibitory se uplatàují jako pfiídavek k terapii L-DOPA, uïívají se vût inou s kaïdou dávkou. Zvy ují její plazmatick poloãas, dostupnost pro mozek, a tím prodluïují dobu úãinku. U fluktuujících pacientû navíc nasazení COMT inhibitoru umoïní sníïení celkové denní dávky L-DOPA. Pilotní v sledky ukazují, Ïe sníïení celkové dávky L-DOPA a men í kolísání jejích hladin pfii pouïití COMT inhibitoru vede k oddálení nástupu pozdních hybn ch komplikací. Potvrzení tohoto pfiedpokladu ve velk ch studiích bude souãasnû pádn m dûvodem k zahájení léãby inhibitory COMT zároveà s podáváním L-DOPA v poãátku terapie. Na v sledky tûchto studií je v ak zatím nutno poãkat [6]. Pacienty je tfieba pfied zaãátkem léãby inhibitory COMT upozornit na oranïové zbarvení moãi, které tato skupina léãiv zpûsobuje. Jinak se jedná o bezpeãné preparáty s minimem neïádoucích úãinkû, které jsou tolerovány i nemocn mi s kognitivním deficitem a rizikem rozvoje psychotick ch komplikací. V souãasné dobû je k dispozici preparát kombinující L-DOPA/karbidopa/entakapon v jedné tabletû. Druh vyvinut periferní i centrální COMT inhibitor, tolkapon, byl staïen z obûhu pro v skyt nûkolika fatálních pfiípadû akutní hepatitidy. V souãasné dobû se opût objevil na trhu a je povaïován za rezervní preparát, kter by mûl b t indikován pouze pfii intoleranci ãi selhání entakaponu, pfii jehoï uïívání je nutno kontrolovat jaterní funkce. Kdy zahájit léčbu inhibitorem COMT: u pacientû léãen ch L-DOPA s poãínajícím wearing-off; u pacientû léãen ch kombinací L-DOPA a agonisty dopaminu s nedostateãn m symptomatick m efektem; u pacientû s kognitivní dysfunkcí s nedostateãn m efektem L-DOPA; v rámci komplexních zmûn terapie pfii pozdních hybn ch komplikacích rûzného typu. Amantadin Byl pûvodnû vyvinut jako protichfiipkov preparát. V roce 1969 bylo poprvé pozorováno symptomatické zlep ení pacienta s PN, jemuï byl amantadin podáván jako antivirov preparát. Toto pozorování bylo dále potvrzeno v sledky klinick ch studií. Amantadin má symptomatick efekt na parkinsonské pfiíznaky v ãasné fázi rozvoje nemoci a vykazuje také antidyskinetick efekt v pozdních fázích onemocnûní. Pfii v razn ch fluktuacích hybnosti se velmi dobfie uplatàuje podání série 5 10 infuzí. Úãinek je zfiejmû zpûsoben anticholinergním a navíc antiglutamátergním pûsobením. Amantadin je v monoterapii velmi dobfie sná en, nezávaïn mi neïádoucími úãinky mohou b t sucho v ústech, rozmazané vidûní a edémy konãetin [1]. V monoterapii je povaïován za bezpeãn i vzhledem k riziku rozvoje psychotick ch komplikací, mûïe v ak zvy ovat jejich riziko v kombinaci s L-DOPA a ostatními antiparkinsonsk mi preparáty. Intravenózní podávání amantadinu je v ak rizikové a je rezervováno pouze pro kognitivnû intaktní pacienty bez anamnézy psychotick ch komplikací. Kdy podávat amantadin: v ãasn ch fázích rozvoje PN s lehk m hybn m postiïením; u fluktuujících, kognitivnû intaktních pacientû s dyskinezemi. Anticholinergika Anticholinergika byla vûbec prvními symptomaticky úãinn mi preparáty v léãbû PN. Úãinek je dán pûsobením na muskarinní receptory ve striatu. Mezi pouïívané preparáty patfií biperiden, procyklidin a trihexyfenidyl. Dnes mají v léãbû PN velmi omezen v znam, zejména pro závaïné neïádoucí úãinky, a to jak periferní (tachykardie, retence moãi, rozmazané vidûní, xerostomie), tak centrální (kognitivní deficit, delirium, psychotické projevy). Jejich nasazení je tedy kontraindikováno u osob star ích 65 let a u kognitivnû posti- Ïen ch nemocn ch. Jejich náhlé vysazení, a dokonce ani zámûna za dopaminergní preparáty nejsou pacienty dobfie tolerovány pro prudké zhor ení pfiíznakû dané nejspí e hypersenzitizací receptorû [1]. Vysazování léãby by proto mûlo probíhat velmi pomalu. Na závûr je tfieba pfiipomenout, Ïe jejich pouïití v monoterapii PN po objevu dopaminergních preparátû jiï není povaïováno za správné, lze je uïít pouze jako adjuvantní léãbu. Kdy zahájit léčbu anticholinergiky: u mlad ích, kognitivnû intaktních pacientû s dominantním tfiesem ãi s freezingem nereagujícím na dopaminergní léãbu. Strategie léãby Parkinsonovy nemoci Z v e uvedeného seznamu vypl vá, Ïe moïností terapie a jejich kombinací je celá fiada. Pfii v bûru preparátu bereme v úvahu tíïi a typ klinického postiïení, kognitivní stav a vûk, pfiidruïená onemocnûní a individuální sná enlivost preparátu. Základní strategie léãby je schematicky naznaãena na obr. 1. Zahájení terapie v časné fázi V 90. letech minulého století se symptomatická terapie u pacientû v ech vûkov ch skupin zakládala pfiedev ím na podávání L-DOPA. Léãba agonisty dopaminu se doporuãovala v pfiípadû rozvoje pozdních hybn ch komplikací. RovnûÏ byla velmi naduïívána anticholinergika a selegilin. V 21. století jsou symptomatick m lékem první volby agonisté dopaminu ãi L-DOPA. Agonisté dopaminu se podávají vïdy u kognitivnû intaktního pacienta mlad- ího 65 let bez anamnézy prodûlané psychotické epizody. Terapii agonisty lze zváïit i u star ího pacienta bez známek kognitivní deteriorace, nûkdy v ak volíme 384

4 niï í dávku agonisty v kombinaci s L-DO- PA. Obecnû lze fiíci, Ïe v rozhodování o zapoãetí léãby agonistou dopaminu hraje nejvût í roli kognitivní stav pacienta, kter je nejdûleïitûj ím rizikov m faktorem rozvoje psychotick ch komplikací. U pacientû jakéhokoliv vûku s kognitivní poruchou zahajujeme terapii nasazením L-DOPA. RovnûÏ u tûïkého hybného posti- Ïení pfii potfiebû rychlé kompenzace stavu pouïijeme L-DOPA. Agonistu dopaminu je moïno poté zaãít podávat v druhé vlnû. Amantadin v monoterapii lze vyuïít u lehkého klinického postiïení. Podávání selegilinu bychom se vïdy mûli vyhnout u kognitivnû postiïeného pacienta a vzhledem k jeho slabému symptomatickému efektu (a nedostatku prûkazû pro neuroprotekci in vivo) je jeho pouïití obecnû u PN v souãasnosti sporné. Stejná pravidla platí i pro zahájení léãby anticholinergikem, které je v souãasné dobû vyhrazeno pro speciální pfiípady tremor-dominantní formy onemocnûní u mlad ích, kognitivnû intaktních pacientû s tfiesem nereagujícím dostateãnû na léãbu L-DOPA [4]. Strategie léčby ve stadiu pozdních hybných komplikací Toto stadium pfiichází v rûzné dobû, vût- inou za nûkolik let od poãátku pfiíznakû a jeho nástup lze vhodnû zvolenou terapií (t.ã. pfiedev ím monoterapií agonisty dopaminu u osob bez v e zmínûn ch rizik) v poãátku onemocnûní oddálit [3, 6]. V terapii pozdních hybn ch komplikací ãasto existuje více neï jedno správné fie ení a nûkdy je tfieba empiricky zkusit nûkolik variant léãby, neï se najde ta nejoptimálnûj í. Úplná ztráta dopaminergní odpovídavosti by mûla vést k revizi diagnózy PN a k vyslovení suspekce na komorbiditu, napfi. pfii vaskulárním postiïení mozku. U pacientû s pokroãilou PN mûïe b t pfiíãinou sníïené odpovídavosti zhor ené vyprazdàování Ïaludku ãi kompetice L-DOPA s aromatick mi aminokyselinami ve stfievû. Doporuãuje se pouïít reïimové prostfiedky jako uïívání L-DOPA nalaãno a uïívání rozpu tûné L-DOPA, odloïení konzumace proteinov ch jídel aï na veãer ãi nasazení domperidonu. Fluktuace hybnosti charakteru ãasného odeznívání dávky (tzv. wearing-off) se mohou projevit jak zhor ením hybnosti, tak rûzn mi nemotorick mi symptomy. Je tfieba si uvûdomit, Ïe jak koliv pfiíznak senzorick, autonomní ãi psychiatrick (parestezie, bolest, tachykardie, pocení, dyspnoe, úzkost), objevující se pravidelnû na konci intervalu dávky L-DOPA, je nejspí e projevem hypodopaminergního stavu. MoÏností, jak tento stav fie it, je více a spoãívají ve zv ení celkové dávky dopaminergní léãby pfiidáním agonisty nebo zv ením jeho dávky, zv ením dávek a/nebo zkrácením intervalû L-DOPA, pfiidáním COMT inhibitoru. Noãním a ranním akinezím lze pfiedejít podáním dávky retardované L-DOPA pfied spaním, eventuálnû i v kombinaci s COMT inhibitorem nebo ãasnou ranní dávkou rozpu tûné L-DOPA. On-off fluktuace jsou velmi nepfiíjemnou komplikací a projevují se náhlou zmûnou z dobré hybnosti do v razné ztuhlosti a akineze nezávisle na stavu medikace. e ení tohoto problému b vá velmi svízelné, uplatàuje se kombinace preparátû Obr. 1 Algoritmus léčby Parkinsonovy nemoci 386

5 udrïujících více stabilní dopaminergní stimulaci. Je moïné pokusit se zv it dávky agonisty dopaminu, dal í moïností je pfiidání COMT inhibitoru k léãbû L-DOPA. Mimovolní pohyby se nejãastûji projevují choreou v dobû, kdy plazmatická hladina L-DOPA dosahuje vrcholu, ménû ãasto bifázick mi dystonick mi dyskinezemi na zaãátku a konci úãinku L-DOPA. Strategií fie ení tohoto problému je dosáhnout co nejvyrovnanûj í hladiny dopaminergní stimulace: pokud je nasazena, nahradit léãbu retardovanou L-DOPA podáváním neretardovaného pfiípravku, co moïná nejvy í podíl dopaminergní medikace pokr t agonisty dopaminu, zvolit léãebnou kombinaci L-DOPA + COMT inhibitor s cílem sníïit celkovou denní dávku L-DOPA. Lze vyuïít i antidyskinetického efektu amantadinu podáním perorální formy nebo série infuzí, které mohou na nûjakou dobu sníïit dyskineze a zlep it hybn stav. Dystonii na konci dávky se snaïíme pfiedcházet stejnû jako v pfiípadû wearing- -off. Ranní dystonii lze pak zmírnit pfiidáním retardované L-DOPA k medikaci pfied spaním nebo podáním ãasné ranní dávky rozpu tûné L-DOPA, v krajním pfiípadû aplikací botulotoxinu [1]. Pfii farmakologicky nezvladateln ch fluktuacích hybnosti a/nebo invalidizujících dyskinezích je na místû zváïit moïnost neurochirurgické léãby hluboké mozkové stimulace subthalamick ch jader, která efektem odli n m od farmakoterapie ulevuje od pfiíznakû PN, a umoïàuje tak sní- Ïit dávku dopaminergní medikace. Je v ak rezervována pouze pro kognitivnû intaktní pacienty s dobrou compliance a se specifick m spektrem pfiíznakû. Indikaci hluboké mozkové stimulace je nutno peãlivû zvaïovat v centrech specializovan ch na problematiku PN [4]. Závûr V souãasné dobû neznáme kauzální léãbu Parkinsonovy nemoci. Doposud nebyl spolehlivû prokázán ani neuroprotektivní úãinek Ïádného z pouïívan ch preparátû. Máme v ak k dispozici irokou paletu úãinn ch symptomatick ch prostfiedkû, které pfii správném uïívání umoïàují v znamné zlep ení kvality Ïivota pacientû s Parkinsonovou nemocí. Literatura [1] Treatment of Parkinson's disease. Neurol Sci 2003; 24 (Suppl. 3): S165 S213. [2] Agarwal P, Fahn S, Frucht SJ. Diagnosis and management of pergolide-induced fibrosis. Mov Disord 2004; 19: [3] Miyasaki JM, Martin W, Suchowersky O, et al. Practice parameter: initiation of treatment for Parkinson's disease: an evidence-based review: report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2002; 58: [4] RÛÏiãka E, Roth J, KaÀovsk P. Parkinsonova nemoc a parkinsonské syndromy. Galén, Praha [5] Schapira AH, Olanow CW. Neuroprotection in Parkinson disease: mysteries, myths, and misconceptions. JAMA 2004; 291: [6] Stocchi F. Optimising levodopa therapy for the management of Parkinson's disease. J Neurol 2005; 252 (Suppl. 4): IV43 IV