Příloha č. 3 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls208243/2010 a příloha k sp. zn. sukls123769/2010 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Transkript

1 Příloha č. 3 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls208243/2010 a příloha k sp. zn. sukls123769/2010 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Madinelle 0,03 mg/2 mg potahované tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna potahovaná tableta obsahuje ethinylestradiolum 0,030 mg a chlormadinoni acetas 2 mg. Pomocná látka: monohydrát laktosy 47,17 mg. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta. Kulaté, růžové potahované tablety. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Hormonální antikoncepce. 4.2 Dávkování a způsob podání Dávkování potahovaných tablet Každý den ve stejnou dobu musí být užita jedna tableta (nejlépe večer) po dobu 21 po sobě následujících dnů, potom nastává sedmidenní přestávka, kdy se tablety neužívají; během 2-4 dnů po užití poslední tablety by se mělo objevit krvácení z vysazení podobné menstruaci. Po sedmidenním období bez užívání tablet by medikace měla pokračovat užíváním dalšího balení přípravku Madinelle, bez ohledu na to, zda krvácení ustalo. Potahovaná tableta by měla být vytlačena z blistru z takového místa, které odpovídá označením danému dni v týdnu, spolknuta celá, v případě potřeby s malým množstvím tekutiny. V každodenním užívání potahovaných tablet se pokračuje ve směru šipky. Začátek užívání potahovaných tablet Nebyla užívána žádná hormonální antikoncepce (v průběhu posledního menstruačního cyklu) První potahovaná tableta by měla být užita v první den přirozeného mestruačního cyklu, t.j. první den krvácení další menstruace. Je-li první tableta užita první den menstruace, antikoncepce začíná první den užívání a trvá také i v sedmidenní přestávce bez medikace. První potahovaná tableta může být užita také den menstruace, bez ohledu na to, zda krvácení skončilo či ne. V takovém případě musí být prvních sedm dnů užívání použita doplňková bariérová metoda antikoncepce. 1

2 Jestliže menstruace začne o více než 5 dnů dřív, měla by být žena instruována, aby počkala se začátkem užívání přípravku Madinelle do začátku další menstruace. Přechod z jiné hormonální antikoncepce na přípravek Madinelle 0,03 mg/2 mg Přechod z jiné kombinované hormonální antikoncepce Žena začne užívat přípravek Madinelle následující den po obvyklé sedmidenní přestávce bez tablet nebo po poslední placebo tabletě předcházející kombinované hormonální antikoncepce. Přechod z tablet obsahujících pouze progesteron ( POP ) První potahovaná tableta přípravku Madinelle by se měla užít následující den po ukončení užívání přípravku obsahujícího pouze progesteron. Během prvních sedmi dnů je nutné používat doplňkové bariérové metody antikoncepce. Přechod z injekční hormonální antikoncepce nebo implantátu Užívání přípravku Madinelle začíná v den odstranění implantátu nebo v den, kdy byla plánována injekce. Během prvních sedmi dnů je nutné používat doplňkové bariérové metody antikoncepce. Po spontánním nebo umělém potratu v prvním trimestru Po samovolném nebo umělém potratu v prvním trimestru je možno začít užívat přípravek Madinelle ihned. V tomto případě žádná další antikoncepční opatření nejsou nutná. Po porodu nebo spontánním potratu nebo umělém potratu v druhém trimestru Po narození dítěte žena, která nekojí, může začít s užíváním dnů po porodu a v tomto případě není vyžadována žádná doplňková antikoncepce. Jestliže užívání začne déle než za 28 dnů po narození dítěte, jsou během prvních sedmi dnů nutné doplňkové antikoncepční prostředky. Jestliže už měla žena pohlavní styk, je nutné vyloučit těhotenství nebo musí žena se začátkem užívání vyčkat do začátku příští menstruace. Kojení (viz bod 4.6) Kojící ženy by neměly užívat přípravek Madinelle. Přerušení užívání přípravku Madinelle Po přerušení užívání přípravku Madinelle se první cyklus může o jeden týden opozdit. Nepravidelné užívání tablet Jestliže žena zapomene užít potahovanou tabletu a učiní tak do 12-ti hodin, žádná další antikoncepční opatření nejsou nutná. Měla by pokračovat v užívání potahovaných tablet jako obvykle. Jestliže obvyklý interval překročí více 12 hodin, spolehlivost antikoncepčního účinku přípravku je snížena. Opatření při zapomenutí užití tablety se řídí následujícími základními pravidly 1. užívání tablet nesmí být nikdy přerušeno na dobu delší než 7 dnů 2. k dosažení adekvátní suprese hypotalamo-hypofyzo-ovariální osy je nezbytné sedmidenní nepřetržité užívání tablet 2

3 Poslední zapomenutá tableta by měla být užita okamžitě, a to i v případě, že to znamená užití dvou tablet najednou. Další potahované tablety se užívají jako obvykle. Navíc je třeba používat další bariérové antikoncepční prostředky, např. kondom, po dobu dalších 7 dnů. Pokud bylo užití tablety zapomenuto v prvním týdnu cyklu a v předcházejících 7 dnech před zapomenutím tablety (včetně přestávky bez tablet) došlo k pohlavnímu styku, je třeba uvážit možnost otěhotnění. Čím více tablet je zapomenuto a čím blíže k pravidelné přestávce intervalu bez tablet, tím vyšší je riziko otěhotnění. Jestliže současné balení obsahuje méně než 7 tablet, užívání dalšího balení přípravku Madinelle musí začít hned po dokončení užívání současného balení., tj. neměla by být žádná přestávka mezi baleními. Normální krvácení z vysazení se pravděpodobně neobjeví dříve, než je spotřebováno druhé balení; avšak často se během užívání tablet objeví špinění nebo krvácení uprostřed cyklu. Jestliže se krvácení z vysazení neobjeví po využívání druhého balení, pak musí být proveden těhotenský test. Doporučení v případě zvracení nebo průjmu Jestliže se během 4 hodin po podání tablet objeví zvracení nebo dojde k rozvoji těžkého průjmu, vstřebávání může být neúplné a není dále zaručena spolehlivá antikoncepce. V takovém případě by měla být dodržena doporučení z odstavce Nepravidelné užívání tablet (viz výše). Užívání přípravku Madinelle by mělo pokračovat. Oddálení krvácení z vysazení Pokud chce žena oddálit krvácení, pokračuje v užívání následujícího balení přípravku Madinelle bez intervalu přerušení užívání tablet. Oddálení může trvat dle potřeby až do konce následujícího balení. Během této doby může dojít ke špinění nebo krvácení. Po 7 denním přestávce bez tablet se pak pokračuje v pravidelném užívání přípravku Madinelle. Pokud chce žena posunout cyklus na jiný den v týdnu, než je podle současného schématu, doporučuje se zkrátit následující interval bez tablet o tolik dní, kolik je potřeba. Čím kratší je interval bez tablet, tím je pravděpodobnější, že nedojde ke krvácení z vysazení a může se vyskytnout špinění nebo krvácení v průběhu užívání následujícího balení (podobně jako v případě oddálení krvácení z vysazení) 4.3 Kontraindikace Kombinovaná orální antikoncepce (KOA) se nesmí užívat v případech níže popsaných onemocnění. Pokud se v průběhu užívání přípravku některé z nich objeví, užívání přípravku Madinelle by mělo být okamžitě přerušeno: dřívější nebo současná arteriální nebo venózní trombóza (např. hluboká žilní trombóza, pulmonární embolizace, infarkt myokardu, mozková příhoda) prodromální nebo první známky trombózy, tromboflebitídy nebo příznaky embolie (např. přechodné záchvaty ischémie, angina pektoris) plánovaná operace (nejméně 4 týdny předem) a v obdobích imobilizace, např. po úrazech (např. fixace po úraze) diabetes melitus s vaskulárními změnami dekompenzovaný diabetes nekompenzovaná hypertenze nebo signifikantní zvýšení krevního tlaku (hodnoty trvale přesahují 140/90 mm Hg) vrozená nebo získaná predispozice k venózní nebo arteriální trombóze, jako je APC rezistence, deficit antitrombinu III, deficit C-proteinu, deficit S-proteinu, hyperhomocysteinémie a antifosfolipidové protilátky (kardiolipinové protilátky, lupus antikoagulant) hepatitida, žloutenka, poruchy jaterních funkcí do doby návratu jaterních testů k normálu generalizovaný pruritus, cholestáza, zejména v průběhu předchozího těhotenství nebo terapie estrogeny Dubin-Johnsonův syndrom, Rotorův syndrom, poruchy průtoku žluče benigní nebo maligní jaterní tumory, i v anamnéze silné bolesti v epigastriu, zvětšení jater, nebo příznaky intraabdominální hemoragie (viz bod 4.8) 3

4 první nebo opětovný výskyt porfyrie (všech tří forem, zejména získané porfyrie) přítomnost maligních nádorů, hormonálně senzitivních nebo jejich výskyt v anamnéze, např. prsu nebo dělohy těžké poruchy lipidového metabolizmu pankreatitida, nebo takové příznaky v anamnéze, jsou-li spojeny s těžkou hypertriglyceridémií první výskyt migrenózních bolestí hlavy nebo častější výskyt neobvykle silných bolestí hlavy migréna s fokálními neurologickými příznaky v anamnéze ( migraine accompagnée ) akutní senzorické poruchy, např. zrakové nebo sluchové poruchy motorické poruchy (zejména paréza) zvýšení četnosti epileptických záchvatů těžké deprese zhoršující se otoskleróza v předchozích graviditách neobjasněná amenorea hyperplazie endometria neobjasněné krvácení z genitálií hypersenzitivita na chlormadinon-acetát, ethinylestradiol nebo na jakoukoli pomocnou látku. Jeden závažný rizikový faktor nebo vícečetné rizikové faktory venózní nebo arteriální trombózy mohou znamenat kontraindikaci ( viz bod 4.4). 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Upozornění Kouření zvyšuje riziko závažných kardiovaskulárních nežádoucích účinků kombinované orální antikoncepce (KOA). Riziko se zvyšuje s věkem a počtem cigaret a je velmi zřetelné u žen nad 35 let. Ženy nad 35 let, které kouří, by měly používat jiné antikoncepční metody. Užívání KOA je spojeno se zvýšeným rizikem různých závažných onemocnění jako je infarkt myokardu, tromboembolizmus, mozková příhoda nebo jaterní nádory. Ostatní rizikové faktory jako je hypertenze, hyperlipidémie, obezita a diabetes zřetelně zvyšují riziko morbidity a mortality. Je-li přítomno jedno z následujících onemocnění/rizikových faktorů je nutné zvážit přínos používání přípravku Madinelle oproti rizikům a před začátkem užívání potahovaných tablet toto se ženou prodiskutovat. Pokud se tyto rizikové faktory nebo onemocnění rozvinou nebo prohloubí v průběhu užívání, žena by se měla poradit se svým lékařem. Lékař by pak měl rozhodnout, zda užívání bude přerušeno. Tromboembolické onemocnění a jiná vaskulární onemocnění Výsledky epidemiologických studií ukazují, že existuje vztah mezi užíváním orální antikoncepce a zvýšeným rizikem venózních nebo arteriálních tromboembolických onemocnění např. infarktu myokardu, apoplexie, hluboké žilní trombózy a plicní embolie. Tyto příhody jsou vzácné. U žen, které užívají kombinovanou orální antikoncepci (KOA) existuje zvýšené riziko venózního tromboembolizmu (VTE) ve srovnání s ženami, které antikoncepci neužívají. Nadměrné riziko VTE je nejvyšší během prvního roku užívání kombinované orální antikoncepce. Toto zvýšené riziko je menší než riziko VTE spojené s těhotenstvím, jehož předpokládaný počet je 60 případů na těhotenství. V 1-2% je VTE fatální. Není známo, jak přípravek Madinelle orálními antikoncepčními přípravky. ovlivňuje riziko VTE ve srovnání s jinými kombinovanými 4

5 Riziko venózního tromboembolizmu zvyšuje užívání KOA spolu s: zvyšujícím se věkem pozitivní rodinnou anamnézou ( venózní tromboembolická choroba u jednoho ze sourozenců nebo rodičů v relativně mladém věku). Při podezření na vrozené dispozice, je vhodné poslat ženu na odborné vyšetření před tím, než je o užívání KOA rozhodnuto dlouhotrvající imobilizací (viz bod 4.3) obezitou ( BMI >30 kg/m 2 ). Riziko arteriálního tromboembolizmu zvyšuje: přibývající věk kouření dyslipoproteinémie obezita (BMI >30 kg/m 2 ) hypertenze onemocnění srdečních chlopní fibrilace síní pozitivní rodinná anamnéza (arteriální tromboembolizmus u jednoho ze sourozenců nebo rodičů v relativně mladém věku). Při podezření na vrozené dispozice, je vhodné poslat ženu na odborné vyšetření před tím, než je o užívání KOA rozhodnuto. Ostatní onemocnění, která ovlivňují krevní oběh, jsou diabetes melitus, systémový lupus erytematosus, hemolyticko-uremický syndrom, chronické zánětlivé onemocnění střev (Crohnova choroba a ulcerózní kolitida) a srpkovitá anémie. Při zvažování poměru přínos/riziko by mělo být pamatováno na to, že přiměřená léčba výše zmíněných onemocnění může snížit riziko trombózy. Je nutné mít na zřeteli zvýšené riziko tromboembolických příhod v šestinedělí. Není shoda v tom, zda existuje souvislost mezi superficiální tromboflebitídou a/nebo varikózními vénami a etiologií žilního tromboembolizmu. Možné příznaky venózní nebo arteriální trombózy jsou: bolest a/nebo otok končetiny náhlá, krutá bolest na hrudi, bez ohledu na to, zda se šíří do levé paže či ne náhlá dušnost, náhlý kašel z neznámého důvodu nevysvětlitelná, dlouhotrvající bolest hlavy částečná nebo úplná ztráta zraku, diplopie/poruchy řeči nebo afázie závratě, kolaps, v některých případech fokální epileptické záchvaty náhlá slabost nebo poruchy citlivosti na jedné polovině těla nebo jeho části motorické poruchy akutní bolest břicha Uživatelky KOA musí být informovány o tom, že musí vyhledat lékaře v případě výskytu možných příznaků trombózy. Při podezření nebo potvrzení trombózy musí být užívání přípravku Madinelle přerušeno. Zvýšení četnosti nebo závažnosti migrény v průběhu užívání KOA (což mohou být prodromy mozkové příhody) může být důvodem k okamžitému přerušení KOA. Nádory 5

6 Některé epidemiologické studie ukazují, že dlouhodobé užívání orální antikoncepce představuje rizikový faktor pro rozvoj karcinomu děložního hrdla u žen, které jsou infikovány lidským papiloma virem (HPV). Ale je vedena diskuze, do jaké míry jsou tyto nálezy ovlivněny dalšími možnými faktory (např. rozdíly v počtu sexuálních partnerů nebo používání bariérových prostředků antikoncepce) (viz také Lékařské vyšetření ). Meta-analýza 54 epidemiologických studií ukázala, že užívání KOA lehce zvyšovalo riziko karcinomu prsu (RR=1,24). Zvýšené riziko se postupně snižuje v průběhu 10-ti let od ukončení užívání na úroveň rizika odpovídajícího danému věku. Vzhledem k tomu, že karcinom prsu je vzácný u žen do 40 let, zvýšení počtu diagnostikovaných karcinomů prsu u současných a dřívějších uživatelek KOA je malé ve vztahu k celkovému riziku karcinomu prsu. V průběhu užívání orální antikoncepce byly zaznamenány vzácné případy vzniku benigních, a ještě vzácněji maligních, jaterních tumorů. V ojedinělých případech vedly tumory k život ohrožujícímu nitrobřišnímu krvácení. V případě krutých bolestí břicha, které spontánně neodeznějí, hepatomegalie nebo při známkách nitrobřišního krvácení musí být možnost jaterního tumoru vzata do úvahy a užívání přípravku Madinelle musí být přerušeno. Ostatní onemocnění Mnoho žen, které užívají orální antikoncepci má lehce zvýšený krevní tlak; avšak klinicky signifikantní zvýšení je vzácné. Souvislost mezi užíváním orální antikoncepce a klinicky manifestní hypertenzí nebylo dosud potvrzeno. Objeví-li se klinicky signifikantní zvýšení krevního tlaku během užívání přípravku Madinelle, jeho užívání má být přerušeno a hypertenze léčena. Užívání přípravku Madinelle může pokračovat, jakmile se po antihypertenzní léčbě vrátí hodnoty krevního tlaku k normálu. U žen s herpes gestationis v anamnéze může dojít v průběhu užívání KOA k jeho opětovnému výskytu. U žen s hypertriglyceridémií v osobní nebo rodinné anamnéze existuje v průběhu užívání KOA zvýšené riziko pankreatitidy. Akutní nebo chronické poruchy jaterních funkcí si mohou vynutit přerušení užívání KOA do doby, kdy se hodnoty jaterních testů vrátí k normálu. Opětovný výskyt cholestatické žloutenky, která se poprvé objevila v průběhu těhotenství, nebo předchozí užívání pohlavních hormonů vyžaduje přerušení podávání KOA. KOA může ovlivňovat periferní inzulinovou rezistenci nebo toleranci glukosy. Proto by diabetičky měly být po dobu užívání orální antikoncepce pečlivě sledovány. Méně často se může objevit chloasma, obzvláště u žen s chloasma gravidarum v anamnéze. Ženy se sklonem k rozvoji chloasma by se během užívání orální antikoncepce neměly vystavovat slunci nebo ultrafialovému záření. U žen s hereditárním angioedémem mohou exogenní estrogeny indukovat nebo exacerbovat příznaky angioedému. Pacientky s vzácnou vrozenou intolerancí galaktosy, vrozeným deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukoso-galaktosového komplexu by tento přípravek neměly užívat. Zvláštní opatření Podávání estrogenu nebo kombinace estrogen/progesteron může mít negativní účinek na určitá onemocnění/potíže. Zvláštní lékařský dohled je nutný, pokud se vyskytuje: epilepsie skleróza multiplex tetanie migréna (viz také bod 4.3) 6

7 astma kardiální nebo renální insuficience chorea minor diabetes mellitus (viz také bod 4.3) jaterní onemocnění (viz také bod 4.3) dyslipoproteinémie (viz také bod 4.3) autoimunitní choroby (včetně lupus erythematosus) obezita hypertenze (viz také bod 4.3) endometrióza varikózní syndrom flebitida (viz také bod 4.3) poruchy srážlivosti krve (viz také bod 4.3) mastopatie děložní myomy herpes gestationis deprese (viz také bod 4.3) chronické onemocnění střev (Crohnova choroba, ulcerózní kolitída; viz také bod 4.8) Lékařské vyšetření Před tím, než je orální antikoncepce předepsána, musí být získána úplná osobní a rodinná anamnéza, aby mohly být zváženy všechny rizikové faktory (viz bod 4.4) a kontraindikace (viz bod 4.3) a musí být provedeno lékařské vyšetření. To by se mělo v průběhu užívání přípravku Madinelle provádět každoročně. Pravidelné lékařské vyšetření je nutné i proto, že kontraindikace (např. přechodné ischemické záchvaty) nebo rizikové faktory (např. venózní nebo arteriální trombóza v rodinné anamnéze) se mohou objevit poprvé až v průběhu užívání orální antikoncepce. Lékařské vyšetření by mělo zahrnovat měření krevního tlaku, vyšetření prsů, břicha, vnitřních i zevních pohlavních orgánů, cervikální stěr a patřičné laboratorní testy. Ženy by měly být informovány o tom, že užívání orální antikoncepce, včetně přípravku Madinelle, nechrání proti infekci HIV (AIDS) nebo jiným pohlavně přenosným chorobám. Oslabení účinku Vynechání potahované tablety (viz Nepravidelné užívání tablet ), zvracení nebo střevní poruchy včetně průjmu, dlouhodobé současné užívání určitých léčivých přípravků (viz bod 4.5) nebo ve velmi vzácných případech metabolické poruchy mohou poškodit antikoncepční účinnost. Dopad na kontrolu cyklu Krvácení mezi cykly a špinění Všechny přípravky orální antikoncepce mohou vyvolat nepravidelné vaginální krvácení (krvácení mezi cykly/špinění) zejména v několika prvních cyklech užívání. Proto by lékařské vyhodnocení nepravidelnosti cyklů mělo být provedeno až po období přizpůsobení, což je okolo tří cyklů. Jestliže během užívání přípravku Madinelle krvácení mezi cykly přetrvává nebo se objeví po předešlých pravidelných cyklech, mělo by být provedeno vyšetření k vyloučení těhotenství nebo organické poruchy. Po vyloučení těhotenství a organických poruch, je možno pokračovat s přípravkem Madinelle nebo převést ženu na jiný přípravek. Krvácení uprostřed cyklu může být známkou selhání antikoncepční účinnosti (viz Nepravidelné užívání tablet, Doporučení v případě zvracení nebo průjmu a bod 4.5). Absence krvácení z vysazení 7

8 Po 21 dnech užívání se obvykle objeví krvácení z vysazení. Příležitostně a zejména v několika prvních měsících užívání může krvácení z vysazení chybět. Není to nezbytně ukazatelem snížení antikoncepčního účinku. Neobjeví-li se krvácení po jednom cyklu užívání, kdy nebylo užití potahované tablety opominuto, interval sedmi dnů bez tablet nebyl prodloužen, nebyly užívány současně žádné jiné léky a nedostavilo se zvracení ani průjem, otěhotnění je nepravděpodobné a je možno pokračovat v užívání přípravku Madinelle. Jestliže se přípravek Madinelle před první absencí krvácení z vysazení neužíval podle návodu nebo krvácení z vysazení se neobjeví ve dvou po sobě jdoucích cyklech, je nutné před dalším užíváním vyloučit těhotenství. Bylinná léčiva obsahující třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum) by neměla být užívána současně s přípravkem Madinelle (viz bod 4.5). 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Interakce ethinylestradiolu, estrogenové složky přípravku Madinelle, mohou s jinými léčivými přípravky zvýšit nebo redukovat sérové koncentrace ethinyestradiolu. Jestliže je nutná dlouhodobá léčba těmito léčivými látkami, měly by být používány nehormonální metody antikoncepce. Snížené sérové koncentrace ethinyestradiolu mohou vést ke zvýšení frekvence krvácení uprostřed cyklu, poruchám cyklu a oslabení antikoncepční účinnosti přípravku Madinelle; zvýšené sérové hladiny ethinyestradiolu mohou vést ke zvýšení frekvence a závažnosti nežádoucích účinků. Následující léčivé přípravky/léčivé látky mohou snižovat sérové koncentrace ethinyestradiolu: všechny léky, které zvyšují gastrointestinální motilitu (např. metoclopramid) nebo narušují vstřebávání (např. aktivní uhlí) léčivé látky, které indukují mikrozomální enzymy v játrech jako je rifampicin, rifabutin, barbituráty, antiepileptika (jako je karbamazepin, fenytoin a topiramát), griseofulvin, barbexaklon, primidon, modafinil, některé inhibitory proteáz (např. ritonavir) a třezalka tečkovaná (viz bod 4.4) určitá antibiotika (např. ampicilin, tetracyklin) u některých žen, pravděpodobně z důvodu snížení enterohepatální cirkulace estrogenů. Při současné krátkodobé léčbě těmito léčivými přípravky/léčivými látkami a přípravkem Madinelle by měly být použity po dobu léčby a prvních sedm dní poté doplňkové bariérové metody antikoncepce. Od skončení léčby léčivými látkami, které snižují sérové koncentrace ethinylestradiolu indukcí jaterních mikrozomálních enzymů, je zapotřebí používat doplňkové bariérové metody antikoncepce až 28 dnů. Pokud současné podávání léčivého přípravku pokračuje do využívání balení tablet KOA, užívání následujícího balení KOA by mělo být započato bez obvyklé sedmidenní přestávky. Následující léčivé přípravky/léčivé látky mohou zvyšovat sérovou koncentraci ethinyestradiolu: léčivé látky, které inhibují sulfathion ethinyestradiolu ve stěně střevní, např. kyselina askorbová nebo paracetamol atorvastatin (zvyšuje AUC ethinyestradiolu o 20%) léčivé látky, které inhibují jaterní mikrozomální enzymy, jako je imidazol, antimykotika (např. flukonazol), indinavir nebo troleandomycin Ethinylestradiol může ovlivňovat metabolizmus jiných látek inhibicí jaterních mikrozomálních enzymů a následným vzestupem sérové koncentrace aktivních látek jako je diazepam (a ostatní benzodiazepiny metabolizované hydroxylací), cyklosporin, teofylin a prednisolon indukcí jaterní glukuronidace a následnou redukcí sérových koncentrací např. klofibrátu, paracetamolu, morfinu, lamotriginu a lorazepamu. 8

9 Z důvodu ovlivnění glukózové tolerance mohou být změněny požadavky na inzulin nebo antidiabetika (viz bod 4.4). Stejně to může platit i pro léky, užívané v poslední době. Je třeba zkontrolovat SPC předepsaných léků kvůli možným interakcím s přípravkem Madinelle. Laboratorní vyšetření V průběhu užívání KOA mohou být ovlivněny výsledky některých laboratorních testů, včetně jaterních testů, funkčních testů nadledvin a štítné žlázy, plazmatické hladiny transportních bílkovin (např. SHBG, lipoproteinů), ukazatelé uhlovodanového metabolizmu, koagulace a fibrinolýzy. Povaha a rozsah jsou částečně závislé na charakteru a dávkování použitých hormonů. 4.6 Těhotenství a kojení Přípravek Madinelle není indikován v průběhu těhotenství. Těhotenství se musí vyloučit před začátkem užívání. Jestliže dojde k otěhotnění v průběhu užívání přípravku Madinelle, je nutné okamžitě jeho užívání přerušit. Rozsáhlé epidemiologické studie dosud neprokázaly klinické známky teratogeního a fetotoxického účinku, při náhodném užívání estrogenů během těhotenství v kombinaci s ostatními progesterony v dávkách podobných těm, co jsou v přípravku Madinelle. Ačkoli se při pokusech na zvířatech vyskytly známky reprodukční toxicity (viz bod 5.3), klinická data z více než 330 těhotenství, která byla vystavena působení chlormadinon-acetátu, neprokázala žádný embryotoxický efekt. Laktace může být estrogeny ovlivněna, protože mohou ovlivnit množství a složení mateřského mléka. Malá množství antikoncepčních steroidů a/nebo jejich metabolitů mohou být vylučována do mateřského mléka a mohou působit na dítě. Proto by se přípravek Madinelle neměl v době kojení užívat. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Nejsou známy žádné vlivy kombinovaných orálních antikoncepčních přípravků na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky a) Klinické studie s tabletami stejného složení ukázaly, že nečastějšími nežádoucími účinky (> 20%) byly krvácení mezi cykly, špinění, bolesti hlavy a bolesti prsů. Nepravidelné krvácení se většinou upravilo po pokračování užívání tablet stejného složení. b) Následující nežádoucí účinky byly popsány po užívání tablet stejného složení v klinické studii s 1629 ženami. Četnost nežádoucích účinků / třídy orgánových sysystémů Poruchy imunitního systému Psychiatrické poruchy Velmi časté ( 1/10) Časté ( 1/100, < 1/10) depresivní stavy, nervozita Méně časté ( 1/1000, < 1/100) Přecitlivělost na léčivý přípravek včetně alergických reakcí kůže Vzácné ( 1/10 000, < 1/1000) Velmi vzácné (< 1/10 000) 9

10 Poruchy nervového systému Poruchy oka Poruchy ucha a labyrintu Cévní poruchy Gastrointestinál ní poruchy Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Poruchy reprodučního systému a prsu Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Vyšetření viz část c) Závratě, migréna (a/nebo zhoršení) Zrakové poruchy její nauzea Zvracení Bolesti břicha, nadýmání, průjem akné Abnormální pigmentace, chloasma, alopecie, suchá kůže Vaginální výtok, dysmenorea, amenorea Pocit tíhy Bolesti podbřišku v Podrážděnost únava,, otoky, zvýšení hmotnosti Zvýšení krevního tlaku Bolesti zad, svalové poruchy galaktorea, fibroadenom prsu, vaginální kandidóza Snížení libida, pocení Změny v krevních lipidech včetně hypertriglyceridémie Konjuktivitida a nesnášenlivost kontaktních čoček Náhlá ztráta sluchu, tinnitus hypertenze, hypotenze, kardiovaskulární kolaps, varikózní syndrom, venózní trombóza kopřivka, ekzém, erytém, pruritus, zhoršení psoriázy, hypertrichóza Zvětšení prsů, vulvovaginitida, menorhagie, premenstruační syndrom Zvýšená chuť k jídlu erythema nodosum c) následující nežádoucí účinky byly též hlášeny po podání kombinované orální antikoncepce včetně těch, které obsahují 0,030 mg ethinylestradiolu and 2 mg chlormadinon-acetátu: Je známo, že užívání kombinovaných přípravků orální antikoncepce je spojeno se zvýšeným rizikem venózního a arteriálního tromboembolizmu (např. venózní trombózy, pulmonární embolie, mrtvice, infarktu myokardu). Toto riziko může být zvýšeno dalšími faktory (viz bod 4.4). V některých studiích bylo popsáno zvýšené riziko onemocnění žlučových cest při dlouhodobém užívání KOA. see section c) 10

11 Ve vzácných případech byly pozorovány benigní, v ještě vzácnějších maligní, tumory jater po užívání hormonální antikoncepce a v izolovaných případech vyústily v život ohrožující nitrobřišní krvácení (viz bod 4.4). Zhoršení chronického zánětlivého onemocnění střev (Crohnova choroba, ulcerativní kolitida; viz také bod 4.4) O dalších závažných nežádoucích účincích jako je karcinom děložního hrdla nebo prsu viz bod Předávkování Nejsou k dispozici jsou žádné informace o vážném toxickém účinku v případě předávkování. Mohou se objevit následující příznaky: nauzea, zvracení a, zejména u mladých dívek, lehké vaginální krvácení. Neexistuje žádné antidotum; léčí se symptomaticky. Ve vzácných případech může být nezbytné sledování elektrolytové a vodní rovnováhy a jaterních funkcí. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: progestogeny a estrogeny, fixní kombinace ATC kód: G03AA Nepřetržité podávání přípravku Madinelle po dobu 21 dnů inhibuje sekreci hypofyzárního FSH a LH, a tím ovulaci. Endometrium proliferuje a dochází ke změnám sekrece. Mění se konzistence cervikálního hlenu. To zabraňuje migraci spermií cervikálním kanálem a mění motilitu spermií. Nejnižší denní dávka chlormadinon-acetátu pro úplnou inhibici ovulace je 1,7 mg. Plná dávka pro endometriální změny jednoho cyklu je 25 mg. Chlormadinon-acetát je antiandrogenní progesteron. Jeho účinek je založen na schopnosti vytěsnit androgeny z jejich receptorů. Klinická účinnost V klinických studiích, ve kterých bylo sledováno u 1655 žen podávání přípravku stejného složení jako Madinelle až po dobu 2 let a více než menstruačních cyklů, bylo 12 těhotenství. U 7 žen byla v období koncepce chyba v užívání, současně probíhající onemocnění způsobující nauzeu a zvracení nebo současné podávání léků, o kterých je známo, že snižují antikoncepční účinek hormonální antikoncepce. Pearl index Počet těhotenství Pearl index 95% interval spolehlivosti Běžné užívání 12 0,698 [0,389; 1,183] Bezchybné užívání 5 0,291 [0,115; 0,650] 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Chlormadinon-acetát (CMA) Absorpce 11

12 Po perorálním podání je CMA rychle a téměř úplně absorbován. Systémová biologická dostupnost CMA je vysoká, protože nepodléhá first-pass metabolizmu. Vrcholu sérové koncentrace je dosaženo po 1-2 hodinách. Distribuce Vazba CMA na proteiny lidské plazmy, zejména albumin, je více než 95 %. CMA nemá žádnou vazebnou afinitu k SHBG nebo CBG. CMA se primárně ukládá do tukové tkáně. Metabolizmus Různé redukční a oxidační procesy a konjugace na glukuronidy a sulfáty vedou k různým metabolitům. Hlavní metabolity v lidské plazmě jsou 3α- a 3β-hydroxy-CMA, jejichž biologický poločas se zásadně neliší od nemetabolizovaného CMA. 3-hydroxymetabolity vykazují podobnou antiandrogenní aktivitu jako CMA samotný. V moči jsou metabolity hlavně v podobě konjugátů. Po enzymatickém štěpení hlavního metabolitu vzniká vedle 3-hydroxymetabolitů a dihydroxymetabolitů 2α-hydroxy-CMA. Eliminace Průměrný poločas eliminace CMA z plazmy je 34 hodin (po jednorázové dávce) a kolem hodin (po opakovaném podání). Po orálním podání jsou CMA a jeho metabolity vylučovány ledvinami a ve stolici v přibližně stejném množství. Ethinylestradiol (EE) Absorpce Po perorálním podání se EE vstřebává rychle a téměř úplně a vrcholu plazmatické koncentrace je dosaženo po 1,5 hodinách. Vzhledem k presystémové konjugaci a first-pass metabolizmu v játrech, absolutní biologická dostupnost je jen 40% a je předmětem velkých interindividuálních rozdílů (20-65%). Distribuce Plazmatické koncentrace EE uváděné v literatuře jsou velmi rozdílné. Přibližně 98% EE je vázáno na plazmatické bílkoviny, téměř výhradně na albumin. Metabolizmus Jako přirozené estrogeny je EE biotransformován hydroxylací aromatického jádra (prostřednictvím cytochromu P-450).Hlavní metabolit je 2-hydroxy-EE, který je metabolizován na další metabolity a konjugáty. EE podléhá presystémové konjugaci v mukóze tenkého střeva a v játrech. V moči jsou nalezeny hlavně glukuronáty, ve žluči a plazmě hlavně sulfáty. Eliminace Průměrný plazmatický poločas EE je přibližně hodin. EE je vylučován ledvinami a stolicí v poměru 2:3. EE sulfát vylučovaný žlučí je po hydrolýze střevními bakteriemi předmětem enterohepatální cirkulace. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Akutní toxicita estrogenů je nízká. Vzhledem k vyloženým rozdílům mezi experimentálními zvířecími druhy a ve vztahu k lidem, výsledky studií s estrogeny na zvířatech mají pouze omezenou vypovídající 12

13 hodnotu u lidí. Ethinylestradiol, syntetický estrogen, často užívaný k orální antikoncepci, má i v relativně malých dávkách embryoletální účinek na laboratorní zvířata; byly pozorovány anomálie urogenitálního traktu a feminizace samčích plodů. Tyto účinky lze pokládat za druhově specifické. Chloramdinon-acetát vykazoval embryoletální účinek u králíků, potkanů a myší. Navíc byla pozorována teratogenita u králíků při embryotoxických dávkách a u myší již při nejnižších testovaných dávkách (1 mg/kg/den). Význam těchto zjištění pro podávání u lidí není jasný. Předklinické údaje získané na základě konvenčních studií chronické toxicity, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka kromě těch již popsaných v ostatních bodech SPC. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Jádro tablety: monohydrát laktosy kukuřičný škrob maltodextrin magnesium-stearát Potah tablety: hypromelosa oxid titaničitý (E 171) makrogol 400 červený oxid železitý (E 172) žlutý oxid železitý (E 172) 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 2 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte v původním obalu (průhledný PVC/PE/PVdC/Al blistr). Uchovávejte při teplotě do 30 C. 6.5 Druh obalu a velikost balení Průhledný PVC/PE/PVdC/Al blistr Velikosti balení: 1 blistr obsahující 21 potahovaných tablet 3 blistry obsahující 3 x 21 potahovaných tablet 4 blistry obsahující 4 x 21 potahovaných tablet 6 blistrů obsahujících 6 x 21 potahovaných tablet Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním 13

14 Žádné zvláštní požadavky. Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI mibe GmbH Arzneimittel Münchener Straße Brehna Německo Tel.: +49/34954/247-0 Fax: +49/34954/ REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 17/124/10-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE DATUM REVIZE TEXTU