Syntetická léčiva Azepiny a jejich benzoderiváty

Transkript

1 Syntetická léčiva Azepiny a jejich benzoderiváty Příprava předmětu byla podpořena projektem PPA č. CZ.2.17/3.1.00/33253

2 azepin 1,2-diazepin 1,3-diazepin 1,4-diazepin 1-benzo[b]azepin 1-benzo[c] [1,2]diazepin 1-benzo[d] [1,3]diazepin 1-benzo[b] [1,4]diazepin 2-benzo[c]azepin 2-benzo[d] [1,2]diazepin 2-benzo[e] [1,3]diazepin (4-benzo[e] [1,4]diazepin 3-benzo[d]azepin dibenzazepin

3 Deriváty azepinu Žádné významné léčivo neobsahuje strukturu azepinu. ěkdy se používá perhydroazepin v medicinální chemii jako sekundární amin (spolu s piperidinem, pyrrolidinem, Jedním z používaných léčiv obsahující uvedený fragment je antidiabetikum tolazamid. S tolazamid

4 Deriváty benzazepinu Z derivátů benzo[b]azepinu je známý pouze benazepril. Žádný z derivátů benzo[c]azepinu není významnějším léčivem. Z derivátů benzo[d]azepinu je pravděpodobně nejvýznamnější lorcaserin.

5 Deriváty benzo[b]azepinu Benazepril je ukázkou modifikace struktury prolinové části prilů. EtC ramipril ALTACE, RAMIL C EtC C perindopril CVERSIL, PRESTARIUM EtC C EtC chinapril ACCUPRIL benazepril LTESI

6 Deriváty benzo[d]azepinu Z derivátů benzo[d]azepinu je pravděpodobně nejvýznamnější lorcaserin. Látka je serotonergním agonistou na 5-T 2C receptorech a omezuje chuť k jídlu. Je schválen na léčbu obezity. lorcaserin

7 Deriváty dibenzazepinu Řada dibenzazepinových derivátů se osvědčila jako významná léčiva. Příkladem je antiepileptikum karbamazapin používané i k léčbě neuralgických bolestí (např. trojklanného nervu). Významnými antidepresivy byla řada dihydroderivátů, například imipramin. ěkteré tetracyklické deriváty patří k moderním antidepresivům, např. mirtazapin. 2 karbamazepin imipramin mianserin mirtazapin

8 Deriváty diazepinu Žádné významné léčivo neobsahuje strukturu diazepinů. Poměrně často se používá perhydro-1,4-diazepin v medicinální chemii k rigidizaci 1,2-diaminového seskupení. Jedním z potenciálně významných léčiv obsahující uvedený fragment je suvorexant (orexin A antagonista vyvíjený jako hypnotikum). suvorexant MK-4305 rck Fáze III

9 Deriváty 1,2-benzodiazepinu Deriváty 1,2-benzodiazepinu nepatří k významným léčivům.

10 Deriváty 1,3-benzodiazepinu Deriváty 1,2-benzodiazepinu nepatří k významným léčivům.

11 Deriváty 1,4-benzodiazepinu jsou jednou z nejvýznamnějších skupin CS aktivních léčiv. Deriváty 1,4-benzodiazepinu

12 Benzodiazepiny Roche + - chlordiazepoxid LIBRIUM anxiolytikum diazepam VALIUM anxiolytikum medazepam BRIUM anxiolytikum Br 2 2 bromazepam LECTPA anxiolytikum nitrazepam MGADA antikonvulsivum hypnotikum clonazepam CLPI antikonvulsivum

13 Benzodiazepiny Roche 2 F F flunitrazepam RYPL hypnotikum flurazepam DALMADRM anxiolytikum, sedativum hypnotikum prodrug prazepam CETRAC anxiolytikum, sedativum hypnotikum prodrug Flurazepam je dlouhodobě působící BZD (50-100h), hlavní aktivní metabolit je desalkylflurazepam. Prazepam prodrug s poločasem h s minimem nežádoucích účinků určený pro krátkodobou léčbu úzkosti. V rck Indexu lze najít téměř 40 dalších derivátů zavedených jinými firmami.

14 Azolamy Br C F midazolam alprazolam VERSED, DRMICUM EURL, XAAX anxiolytikum, sedativum anxiolytikum hypnotikum, antikonvulsivum, má i myorelaxaèní úèinky, v kombinacích jako i.v. anestetikum triazolam ALCI, SMITL hypnotikum remimazolam ve fázi III úvod do anestezie

15 Benzodiazepiny používané jako antikonvulsiva R R 2 diazepam VALIUM anxiolytikum nitrazepam MGADA R 1 = R 2 = antikonvulsivum, hypnotikum flunitrazepam RYPL R 1 =, R 2 = F hypnotikum clonazepam CLPI antikonvulsivum

16 hlavně diazepam - kočky, psi, koně Benzodiazepiny ve veterinární medicině F Py. F 74 % zolazepam Zolazepam Používá se ve veterinární medicině, obvykle v kombinacích s tiletaminem (antagonista MDA receptorů), ke zklidnění divokých zvířat (medvědi, gorily,..). Má méně nežádoucích účinků než ketamin. ketamin S tiletamin

17 becná syntéza benzodiazepinů 2 Et R 1 R 2 2 R 1 R 2 I R 1 R 2 2 se obvykle do polohy 7 zavádí nitrací. K 3, 2 S 4 2 a, DMF I 2 F F F flunitrazepam

18 Syntéza oxazepamu + - a + - Ac 2 Ac a oxazepam

19 LAVÍ TERAPEUTICKÉ VYUŽITÍ BEZDIAZEPIŮ ÚČIEK ypnotický Anxiolytický KLIICKÉ PUŽITÍ Krátkodobá léčba nespavosti Krátkodobá léčba silných úzkostí Krátkodobé léčba odvykání alkoholu Akutní léčba násilných psychických záchvatů Antikonvulsivní Amnesie Relaxace svalstva Sedativní Epileptické a jiné křečovité záchvaty Premedikace před operačním výkonem Svalové křeče, dystonie ení obvykle žádoucí, premedikace před celkovou anestezií

20 tabolismus benzodiazepinů 1. -Demethylace (např. diazepam > nordazepam) 2. xidace v poloze 3 (viz oxazepam, temazepam, lorazepam) 3. Aromatická hydroxylace cytochrom P-450 monooxygenasami (játra) 4. Tvorba glukuronidů, které se snadno vylučují močí nordazepam diazepam temazepam oxazepam C R hydroxydiazepam inaktivní

21 Cíleně vyvíjená proléčiva benzodiazepinů Et F desmethyldiazepam RDAZEPAM clorazepate TRAXEE loflazepate VICTA orazepate byl zaveden ve formě dvojdraselné soli k léčbě úzkostných stavů, nespavosti a epilepsie. Může být také používán pro odvykání alkoholu a k relaxaci svalstva. Je to prodrug desmethyldiazepamu (nordazepamu) s dlouhým poločasem. Loflazepate je používán zřídka (xiko) ve stejných indikacích. xazepam sodium oxalát je prodrug používán v injekčních formách.

22 Cíleně vyvíjená proléčiva benzodiazepinů p < 6 2 p > 6 F F midazolam lipofilní hydrofilní Studiem analogů získány i některé deriváty alprazolamu a triazolamu, které jsou vlastně prodrugs v těle dochází k demethylaci a kondenzaci. V praxi nepoužívány. X X = alprazolam X = triazolam X

23 Cíleně vyvíjená proléčiva benzodiazepinů Do praxe byly zavedeny prodrugs rilmafazone (RYTMY sedativum, hypnotikum) a avizafone (PR-DIAZEPAM i.m. při otravách organofosfáty spolu s reaktivátory acetylcholinesterasy). Jsou aktivovány aminopeptidasami. aminopeptidasa 2 v tenkém střevě rilmafazone RYTMY aminopeptidasa (S) 2 v plasmě avizafone PR-DIAZEPAM 2

24 Parciální agonisté benzodiazepinových receptorů dosud žádný na trhu Br F Br 2 bretazenil imidazenil Bretazenil: Má širší spektrum než benzodiazepiny, funguje i na subtypy α-4 a α6 BZD receptorů. Má všechny nežádoucí účinky benzodiazepinů, ale v menší míře má hlavně toleranci a sklon k závislosti. Byl navrhován jako alternativa alkoholu či rekreačních drog nezpůsobuje agresivitu, amnesii, ztrátu koordinace a poškození jater. Imidazenil: Má antikonvulsivní a anxiolytické účinky, nemá tlumivé účinky, nezpůsobuje závislost a neprohlubuje účinek alkoholu. Je prokázáno, že odstraňuje tlumivý efekt diazepamu bez ovlivnění jeho antikonvulsivní aktivity.

25 Kompetitivní antagonisté benzodiazepinových receptorů Flumazenil po i.v. podání jako účinné antidotum při intoxikacích a k ukončení narkóz. Parciální inversní agonisté benzodiazepinových receptorů Ro byl vyvíjen jako antidotum k otravě alkoholem nebyl zaveden jako léčivo, používá se k mapování mozku. bdobná látka RY 10 má Et místo 3. Ve veterinární medicině se používá sarmazenil (Ro ) k oživení zvířat po uspání benzodiazepiny. C 2 Et C 2 Et C 2 Et F 3 flumazenil AEXATE Ro Sarmazenil Ro

26 Příklady biologické aktivity látek s benzodiazepinovým skeletem

27 Benzodiazepiny jako privilegované struktury Privileged structure je jediná součást skeletu schopná sloužit jako ligand pro různé receptory. Substituenty pak ovlivňují vazbu na jednotlivé receptory. Tento koncept se užívá v kombinatoriální chemii; zavedením takového nepeptidového zbytku se zvyšuje pravděpodobnost objevení hitu jeho dekorováním se odvozují knihovny. lanocortin receptor agonisté potenciální léčba obezity. Byl zjištěn anorexigenní účinek oktadekaneuropeptidu, který vytěsňuje v mozkových membránách z vazby diazepam. 2 benzodiazepine-2,5-dione melanocortin receptor agonista potenciální k léčbě obezity

28 Benzodiazepiny jako privilegované struktury

29 Benzodiazepiny jako peptidomimetika 2 2 "β-turn" "γ-turn"

30 Benzodiazepiny jako peptidomimetika S S S S Cys-Lys-Tyr-Cys loop aspartate transcarbamylase

31 Deriváty dibenzazepinu Řada dibenzo-1,4-diazepinových derivátů se osvědčila jako významná léčiva. Významnými tricyklickými antidepresivy jsou například dibenzepin, klozapin a olanzapin. 2 S dibenzepin klozapin olanzapin

32 SRUTÍ Během této lekce jsme si objasnili následující hlavní okruhy: Deriváty dibenzazepinu Antikonvulsivum karbamazepin Antidepresivně působící deriváty Deriváty benzo-1,4-diazepinu benzodiazepiny azolamy Antidepresiva obsahující dibenzo-1,4-diazepinový skelet

33 DĚKUJI ZA PZRST