REFERÁTOVÝ VÝBĚR A AKTUALITY Z REVMATOLOGIE

Transkript

1 REFERÁTOVÝ VÝBĚR A AKTUALITY Z REVMATOLOGIE Odborný redaktor: Prof. MUDr. Robert Bardfeld, CSc. Vydává: Národní lékařská knihovna Sokolská 54, Praha 2 ISSN Svazek 41 Literární a technická redakce: publikační oddělení NLK tel.: Do čísla 3/2001 přispěli: Doc. MUDr. M. Kučera, Csc. RNDr. J. Šťovíčková MUDr. B. Tesárek Seznam excerpovaných časopisů Annals of the Rheumatic Diseases Arthritis and Rheumatism Clinical Rheumatology Drug under Experimental and Clinical Research Internist Journal of Antimicrobial Chemotherapy Journal of Rheumatology Rheumatology Zeitschrift für Rheumatologie Ann.rheum.Dis. Arthr.and Rheum. Clin.Rheum. Drug exp.clin.res. Internist J.antimicrob.Chemother. J.Rheum. Rheumatology Z.Rheum.

2 Systematické roztřídění referátů A. Klinika 1. Revmatoidní artritida 2. Juvenilní chronická artritida 3. Reaktivní artritidy, revmatická horečka 4. Séronegativní spondartritidy, ankylozující spondylitida 5. Infekční a jiné artritidy 6. Dna a jiné krystalické artropatie 7. Osteoartróza kloubů a páteře 8. Difuzní choroby pojiva, systémové vaskulitidy 9. Nemoci svalstva 10. Nemoci kostí, osteoporóza 11. Mimokloubní revmatismus, fibromyalgie B. Etiopatogeneze C. Diagnostika D. Laboratorní výsledky 1. Imunologie, sérologie 2. Hematologie, morfologie 3. Biochemie 4. Rtg a jiné zobrazovací metody 5. Kloubní tekutiny 6. Experimentální studie E. Terapie 1. Analgetika 2. Nesteroidní antirevmatika 3. Léky modifikující chorobu (DMARDs) 4. Kortizonoidy 5. Farmakoterapie dny a hyperurikemie 6. Farmakoterapie osteoporózy 7. Ostatní farmakoterapie (SYSADOA) 8. Imunoterapie 9. Lokální terapie (intraartikulární injekce, masti, gely) 10. Fyzikální terapie a rehabilitace 11. Revmatochirurgie ZPRÁVY ZE SJEZDŮ

3 PŘEHLEDNÉ ČLÁNKY R E F E R Á T Y A. KLINIKA 1. Revmatoidní artritida 69 EARDLEY, K.S., RAZA, K., ADU, D. a ost.: Léčba preparátem zlata, nefrotický syndrom, multiorgánové postižení u nemocné s atakou Stillovy choroby dospělých. /Gold treatment, nephrotic syndrome and multiorgan failure in a patient with adult onset Still s disease./ Ann.rheum.Dis., 60, 2001, č. 1, s Autoři popisují onemocnění u 25leté ženy z Bengálska, které začalo symetrickou zánětlivou polyartritidou s postižením kolen, zápěstí, MCP a PIP. Na dorzální straně rukou, na hrudníku a zádech byl šupinatý pigmentový rash. Pacientka neměla horečku, neubývaly jí vlasy, nebyly ulcerace v ústech, chyběla urogenitální symptomatologie a Raynaudův fenomén. V anamnéze nebylo udáno žádné závažné onemocnění. V této době chybělo zvětšení mízních uzlin a organomegalie. Z laboratorních ukazatelů bylo zjištěno: neutrofilie (18 000), vyšší aminotransferáza, alkalická fosfatáza, ferritin, viskozita plazmy, CRP 230 mg/l-n: < 5 mg/l. Imunologické ukazatele byly negativní, rovněž hemokultura a sérologie hepatitid B a C. Rtg rukou vykázal jen otok měkkých tkání kolem MCP a PIP. Bylo uvažováno o séronegativní revmatoidní artritidě (RF byl negativní) a o Stillově chorobě dospělých. Nemocná byla léčena metotrexátem 7,5 mg týdně, prednisolonem 15 mg denně a diklofenakem 3x 50 mg denně. Došlo rychle ke klinickému zlepšení, ustoupily známky zánětu a normalizovaly se jaterní funkce. Po měsíci byl vynechán prednisolon. Po 6 měsících došlo k relapsu onemocnění. Znovu se dostavila zánětlivá artritida spojená s horečkou 39 o C, slabost, rash makulární, lososové barvy, nesvědivý, lokalizovaný na trupu. Zvýšily se také zánětlivé ukazatele. Došlo ke zhoršení ukazatelů jaterních funkcí, a proto byl MTX vynechán. Byl aplikován prednisolon 15 mg/den. Horečka ustoupila, rash se zklidnil, testy jaterních funkcí se normalizovaly. Přetrvávala zánětlivá polyartritida. Byl nasazen

4 intramuskulární preparát zlata (Myocrisin), první dávka 10 mg, druhá 50 mg. Dva dny nato se objevila kolísavá horečka, zmatenost a recidivoval rash. Opět nebyly zjištěny lymfadenopatie ani zvětšení vnitřních orgánů. Byla neutrofilie (16 000), prodloužený protrombinový čas, parciální tromboplastinový čas, štěpné produkty degradace, nižší fibrinogen, kreatinin 120 µmol/l (na začátku onemocnění byly hodnoty kreatininu a urey normální viz výše), aminotransferáza, alkalické fosfatázy byly zvýšeny, CRP 122 mg/l, viskozita plazmy 2,01 mpa/s; imunologické parametry včetně RF byly negativní. Zjištěna proteinurie 3+. Byla stanovena předběžná diagnóza septikémie a diseminovaná intravaskulární koagulopatie (DIC). Byla aplikována širokospektrá ATB. DIC se zhoršila a vznikla respirační nedostatečnost, která si vyžádala pomocnou ventilaci. Rtg plic odpovídal syndromu respiračního stresu dospělých. Bylo také uvažováno o syndromu aktivace makrofágů (MAS), který je v literatuře uváděn jako komplikace Stillovy choroby dospělých. Biopsie kostní dřeně vykázala hypercelularitu, ale patologická fagocytóza krevních buněk prokázána nebyla. Hemokultura byla opakovaně negativní. Po 7 dnech byly aplikovány 3 pulzy metylprednisolonu ŕ 1 g, pak 30 mg prednisolonu denně per os. Došlo k rychlému klinickému zlepšení. Přetrvávala však hypoalbuminemie (22 g/l), proteinurie 11,5 g/24 hod. po 13 dní. Kreatinin byl normální, rovněž koagulace. 18. den byla provedena biopsie ledvin; výsledek byl hodnocen světelnou mikroskopií, imunofluorescencí a elektronovou mikroskopií; zjištěny minimální změny svědčící pro glomerulopatii. Nemocné byl trvale podáván prednisolon 30 mg/den. Zahájena léčba cyklosporinem A (CyA 50 mg 2x denně, 2 mg/kg/den). Proteinurie poklesla na 0,2 g/24 hod. v průběhu 2 týdnů. Po 6 měsících byly sníženy dávky CyA na 100 mg/den a prednisolonu na 7,5 mg/den. Nedošlo k recidivě synovitidy ani příznaků systémového onemocnění; ledvinné funkce byly rovněž normální (kreatinin 82 µmol/l), proteinurie byla negativní. Stillova choroba dospělých je zřídka se vyskytující onemocnění, postihující mezi lety muže a ženy přibližně stejně často. Poprvé bylo popsáno Bywatersem v r Cush a spol. uvedli v r kritéria pro toto onemocnění. Může jít o multiorgánové postižení, s nedostatečností. Byl popsán akutní syndrom respirační tísně

5 dospělých, DIC nebo syndrom aktivovaných makrofágů (makrofágy fagocytují hemopoetické buňky kostní dřeně). Bylo také popsáno poškození ledvin při aurothioterapii nebo jako důsledek sekundární amyloidózy. Bylo dosaženo remise u referované nemocné po aplikaci CyA. Zatím je málo údajů o užití CyA u Stillovy choroby dospělých. Marchesoni a spol. r o tom referují u 6 nemocných s chronickou nebo relabující chorobou. U 4 nemocných bylo dosaženo úplné, u 2 částečné remise. U 5 z nich mohly být redukovány nebo vynechány dávky kortikoidů. Úspěšně léčili Stillovu chorobu dospělých také Shojani a spol. a Morri a spol. CyA je schopen remisi udržet. To by mohlo svědčit pro potenciální roli T-buněk v patogenezi této choroby. Kučera 70 DÜRR, H.R., STÄBLER, A., MAIER, H.J. a ost.: Pigmentová vilonodulární synovitida. Zpráva o 20 pozorováních. /Pigmented villonodular synovitis. Review of 20 cases./ J.Rheum., 20, 2001, č. 7, s Pigmentovou vilonodulární synovitidu (PVS) popsal poprvé Cassaignac jako benigní, avšak agresivní lézi synoviální membrány. Nejčastěji je postižen kolenní kloub, a to převážně u mladých lidí. Změny jsou hlavní monoartikulární, avšak mohou být i na šlachách a v úponech nebo v bursách. PVS je charakterizována nahnědlým, vilózním nebo nodulárním růstem s obsahem histiocytárních ložisek. Histologicky se jedná o fibrózní vazivovou tkáň s depozity hemosiderinu, s obrovskými a pěnovými buňkami, které někdy postihují přilehlou kost, a to dosti agresivně. Etiologie tohoto onemocnění není známa. Uvažuje se o zánětu od neznámého činitele s opakovanými traumatickými příčinami. Někdy se však uvažuje i o neoplastickém procesu. Při stanovení diagnózy padají v úvahu opakující se kloubní exsudáty, postižení kloubu uzlovitými lézemi, kostními erozemi nebo i natržením menisků. Diagnózu může podpořit vyšetření magnetickou rezonancí (MRI), které může vést i ke včasné diagnóze. Léčení PVS je kontroverzní. Je to chirurgická excize postižené tkáně, totální nebo subtotální synovektomie, radiosynovektomie nebo i zevní radiace. Autoři u svých 20 pozorování doporučovali chirurgickou léčbu: provedli 4x totální synovektomii, 2x subtotální

6 synoveketomii, 8x artroskopickou resekci, 4x resekci extraartikulární tkáně a 2x artroplastiku. Střední věk u sledovaných pacientů byl 46 let, jednalo se o 7 mužů a 13 žen. U 14 z nich byl postižen kolenní kloub, u jednoho hlezenný kloub, u jednoho kyčelní kloub, u jednoho gluteální bursa, u 2 prst na noze a u jednoho prst na ruce. Bolest byla přítomna u 19 pacientů, otok kloubu u 11, opakované kloubní exsudáty opakovaně punktované u 12 pacientů. Průměrná doba trvání symptomů činila 23,8 měsíců. U jedné poloviny pacientů mělo onemocnění nodulární charakter, v druhé polovině difuzní charakter. Před přijetím na oddělení byli pacienti léčeni chirurgicky, aniž by byla stanovena diagnóza. Např. u 2 pacientů byla provedena artroskopie, u 2 pak vysloveno podezření na sarkom. U 3 pacientů byla dg stanovena náhodně za pomoci artroskopie. Radiografie byla provedena u všech pacientů, přičemž byly prokázány kostní léze v 8 pozorováních. 17 pacientů z 20 bylo vyšetřeno MRI, přičemž 3 ještě před přijetím na oddělení, podezření na PVS bylo vysloveno u 17 pacientů vyšetřených MRI. Po chirurgické léčbě se u 17 pacientů neobjevila recidiva, 14 bylo zcela bez potíží. U 2 pacientů se objevila recidiva, u 2 bylo podezření na tumor, u 1 hemangiom. Autoři zdůrazňují, že MRI je nejúčinnějším vyšetřením při stanovení PVS, v nejasných případech i totální synovektomii. Dle údajů v literatuře je možná i léčba nechirurgická, jako je aplikace steroidů, synviorthesa pomocí radioaktivního Yttria nebo i zevní radiace. Tesárek 8. Difuzní choroby pojiva, systémové vaskulitidy 71 KÖTTER, I., AEPINUS, C., GRAEPLER, F. a ost.: Spojení HHV8 s Kaposiho sarkomem během trojí léčby oční komplikace Behçetovy choroby cyklosporinem A, azathioprinem a prednisolonem a úplná remise obou chorob při aplikaci interferonu alfa. /HHV8 associated Kaposi s sarcoma during triple immunosuppressive treatment with cyclosporin A, azathioprine and prednisolone for ocular Behçet s disease and complete remission of both disorders with interferon alfa./ Ann.rheum.Dis., 60, 2001, č. 1, s

7 Behçetova choroba je multisystémová vaskulitida projevující se aftózními ulceracemi v ústech a na genitálu, kožní vaskulitidou, uveitidou a artritidou, jako hlavními symptomy. Oční manifestace onemocnění, především panuveitida, mají špatnou prognózu. U většiny nemocných dochází ke ztrátě zraku bez ohledu na léčbu. Avšak referáty z poslední doby ukazují, že včasná a agresivní imunosuprese může tuto špatnou prognózu slepoty zlepšit. Imunosupresivní léčba však představuje riziko infekčních komplikací, zvl. pak reaktivace herpetických virů, a také vzniku malignity. Kaposiho sarkom je řídké maligní onemocnění (incidence 0,01 %), postihující endotel a hladké svalstvo cév. Jeho výskyt je zřetelně vyšší u nemocných s AIDS (0,9) a při imunosupresivní terapii (0,52 %). V poslední době byl jako kauzální agens identifikován lidský herpesvirus 8 (HHV8). Autoři popisují případ 29letého Turka s Behçetovou chorobou s vážným postižením očí. Zpočátku šlo o bolestivou vyrážku v ústech. V r byla zjištěna panuveitida obou očí s hypopyoniritidou. V červnu 1990 začal dostávat 50 mg prednisolonu denně. Kromě oční afekce nebyly zjištěny další symptomy Behçetovy choroby. Pro retinální okluzivní vaskulitidu byl nasazen cyklosporin A (5 mg/kg/den per os). Došlo k dalším relapsům oboustranné uveitidy a k dalšímu zhoršení zraku. V listopadu 1992 byl přidán azathioprin (150 mg/den) per os. Došlo ke kompletní remisi očního zánětu. V prosinci 1993 si pacient stěžoval na bolest v epigastriu, ztratil 10 kg na váze a byl anemický. Gastroskopie odhalila zarudlou induraci v žaludečním corpu a duodenální mukóze. Histologický obraz angiomatózy z biopsie z obou míst svědčil pro Kaposiho sarkom. V únoru 1994 se objevily mnohočetné tumory na kůži a na tvrdém patře. Histologie z těchto míst rovněž potvrdila Kaposiho sarkom. Na rtg plic byly zjištěny četné oboustranné nodulární infiltráty a lymfangiomatóza. Virologické testy byly opakovaně negativní, jen CMV byl pozitivní. Cyklosporin A a azathioprin byly vysazeny. Avšak po 2 dnech došlo k relapsu panuveitidy. Byl aplikován interferon alfa (IFN-preparát Referon) v maximální dávce 18 milionů jednotek denně. Pro vznik leukopenie byla dávka snížena na 12 mil. j/den. Po 4 týdnech se oční nález zlepšil. Za 5 měsíců tumorózní projevy na kůži a oční zánět kompletně vymizely, stejně tak změny v ústech. Gastrointestinální a plicní léze se zlepšily. Dávka IFN alfa byla snížena na 10 mil. j.

8 denně. Dávky IFN a prednisolonu byly dále snižovány. IFN byl vynechán v lednu 1998 a v červnu 1999 byl nemocný stále v úplné remisi. Prognóza oční formy Behçetovy choroby se zlepšuje, je-li včas aplikována agresivní imunosuprese, např. cyklosporin A, azathioprin a steroidy, jak tomu bylo u popsaného nemocného. Po této kombinaci imunosupresiv byl však již dříve popsán vznik lymfomu u transplantovaných. Kaposiho sarkom vznikl při stejné kombinaci imunosupresiv. Latence od podání azathioprinu, 3. imunosupresiva do objevení se Kaposiho sarkomu byly 14 měsíců, což bylo v souladu s jiným případem, popsaným v literatuře. V poslední době byl u všech případů Kaposiho sarkomu zjištěn HHV8. Je uváděn do souvislosti s touto malignitou. U nemocného popsaného autory byl HHV8 zjištěn v lézích z tvrdého patra, nikoli ze střeva. Popsaný pacient měl také subklinickou systémovou HCMV infekci. Ta mohla být příčinou reaktivace infekce herpetickým virem při silné imunosupresi. Vynechání imunosupresivní léčby vedlo k regresi Kaposiho sarkomu jako důsledku normalizace imunitního systému. Došlo však k recidivě uveitidy. S úspěchem byl nasazen IFN alfa. To vede k úvaze autorů, že Behçetova choroba může mít virový původ. Tuto domněnku vyslovil již Behçet, který popsal jako prvý toto onemocnění, které nese jeho jméno. Kučera 72 VAN DOORNUM, S., McCOLL, G., WALTER, M. a ost.: Prolongovaný prodrom, systémová vasculitis a hluchota u Coganova syndromu. /Prolonged prodrome, systemic vasculitis, and deafness in Cogan s syndrome./ Ann.rheum.Dis., 60, 2001, č. 1, s Coganův syndrom (Cs) je popisován jako spojení audiovizuální dysfunkce a zánětlivého očního onemocnění spolu nebo bez systémového onemocnění, včetně vaskulitidy, audiovestibulární porucha jako onemocnění Méničr-like a senzorineurální ztráta sluchu, která končí v % ireverzibilní hluchotou. Cs se dělí na typickou a atypickou formu. Prvá zahrnuje z očního postižení jen intersticiální keratitidu, atypická forma další postižení

9 očí, iritidu, konjunktivitidu, episkleritidu, přední a zadní skleritidu a retinální vaskulitidu. Patogeneze tohoto syndromu je neznámá. Infekční etiologie je nepravděpodobná. Ojedinělé nálezy protilátek proti antigenům korney a součástem vnitřního oka nejsou z etiopatogenetického hlediska signifikantní. Cs probíhá asi u 50 % nemocných jako systémové onemocnění. Je v těchto případech provázen nejčastěji horečkou, ztrátou tělesné hmotnosti, únavou, bolestmi hlavy, artralgiemi, myalgiemi, bolestmi v břiše. Dalšími možnými symptomy mohou být bolesti varlat, pleuritida, diarea, podkožní uzlíky, lymfadenopatie, spleno- a hepatomegalie, abnormality CNS a periferního nervového systému. Byla popsána také vaskulitida, ale málo referencí je potvrzeno histologicky. Mohou být postiženy cévy všech kalibrů, častěji velké a střední. V diferenciální diagnostice přichází v úvahu různé infekce (např. syfilis, virózy, chlamydiové infekce či lymeská nemoc), sarkoidóza a různá onemocnění očí a sluchového aparátu. Polyarteritis nodosa, Wegenerova granulomatóza, revmatoidní arteritida, gigantocelulární arteritida a relabující polychondritida mohou být komplikovány očními záněty, méně často senzorineurální ztrátou sluchu. Oční záněty u Cs odpovídají na lokální aplikaci kortikoidů. Systémově působící steroidy se aplikují při progresivní ztrátě sluchu nebo při systémových manifestacích. V některých případech je vhodné podat i imunosupresiva. Autoři popisují 2 nemocné Cs. Prvý je 30letý muž, u kterého došlo během 3 týdnů k progresivní ztrátě sluchu oboustranně, ve spojení s tinitem, závratěmi, ataxií. Asi 2 roky předtím se u něho dostavovala epizodicky horečka a bolesti pleurálního charakteru; 4 měsíce měl artralgie, myalgie, poty, slabost, únavnost, vypadávání vlasů, nauzeu, bolesti v břiše, anorexii a ztrátu tělesné hmotnosti. Těsně před sledováním vzniklo bolestivé zarudnutí očí, bolest varlat, bolestivé boule na předloktí. Při vyšetření byla dále zjištěna splenomegalie, bolestivé pravé varle, oboustranná konjunktivitida a iritida. Z laboratorních parametrů byla zvýšená FW a CRP. Ko, elektrolyty, renální funkce, nález v moči, svalové enzymy, Ig, ACE, ANA, RF a komplement byly normální. Jaterní funkce byly mírně zhoršeny. Sérologické testy na

10 virové hepatitidy, chlamydie, syfilis a riketsie byly negativní. Audiometrie vykázala střední až vážnou senzorineurální ztrátu sluchu. MRI mozku a vnitřního ucha byly normální. Rentgenogram a CT hrudníku byly rovněž normální. CT břicha vykázala četné léze s nízkou denzitou ve zvětšené slezině, v játrech lézi s nízkou denzitou velikosti 4 cm a mírné zvětšení retroperitoneálních uzlin. Vyšetření kostní dřeně, arteriografie jaterních, slezinných a mezenterických arterií byly normální. Transkutánní biopsie jaterních lézí vykázala arteritidu a v portálním traktu granulomy. V biopsii kůže byla zjištěna arteritida malých svalových arterií. Byla stanovena prozatímní diagnóza Cs a nemocný byl léčen kortikoidy, 3 pulsy ŕ 1 g metylprednisolonu. Audiometrie vykázala po týdnu signifikantní zlepšení sluchu. Byl podán ještě 1 puls metylprednisolonu, pak pro přetrvávající systémovou symptomatologii cyklofosfamid (150 mg per os denně). Po 3 týdnech aplikace cyklofosfamidu a prednisolonu (60 mg denně) se celková symptomatologie pozvolna lepšila. Nemocný byl za pomoci sluchátka schopen slyšet běžnou konverzaci. Druhý nemocný je 36letý muž. Objevily se u něj rekurentní horečky, noční poty, bolesti hlavy, ztráta tělesné hmotnosti a přechodný nodulární erytém na trupu a nohou. Laboratorní vyšetření vykázala mírnou anémii, trombocytopenii, FW 114 mm/hod., CRP 170, ferritin v séru 4664 µg. Nález v moči, renální funkce, svalové enzymy, thyreoideální funkce, RF, ANA, ANCA, komplement, ACE v séru, sternální punkce byly normální. Jaterní funkce byly středně zhoršené, CT hrudníku bylo normální, CT břicha vykázala mírnou splenomegalii, jaterní biopsie jen tukové změny. Echokardiogram byl normální, hemokultura negativní. Sérologie na bakterie, viry, riketsie, protozoa a tbc byly rovněž negativní. Bylo podáno 100 mg prednisolonu, což mělo zřetelnou klinickou odpověď; také laboratorní parametry zánětu vykázaly normální hodnoty. Během 6 měsíců byl prednisolon snižován až na 25 mg denně. Při této dávce došlo znovu ke vzplanutí onemocnění. Byl podán metotrexát 1x týdně; dávku prednisolonu bylo možno snížit na 5 mg denně. Po 6 měsících vznikla iritida levého oka, která odpověděla na lokální aplikaci kortikoidů. Po 18 měsících se objevily znovu horečky, artralgie a červené uzlíky na dolních končetinách. Nemocný si stěžoval také na tinitus, oboustrannou ztrátu sluchu, což

11 trvalo 2 týdny. CT mozku bylo normální. Audiometricky byla oboustranně zjištěna střední až vážná senzorineurální ztráta sluchu. Byl zvýšen prednisolon na 50 mg denně. Sluch se nezlepšil, ale ani se dále nehoršil. Biopsie kůže vykázala vaskulitidu arterií, vén a kapilár. Byla stanovena diagnóza Coganova syndromu, založená na očních postiženích, senzorineurální ztrátě sluchu, systémové vaskulitidě. Kučera 73 LORENZI, A.R., JOHNSON, A.H., DAVIES, G. a ost.: Cévní ektazie v atriu žaludku u systémové sklerózy: úplné vymizení při léčbě metylprednisolonem a cyklofosfamidem. /Gastric antral vascular ectasia in systemic sclerosis: complete resolution with metylprednisolon and cyklophosphamide./ Ann.Rheum.Dis., 60, 2001, č. 8, s U systémové sklerodermie (SSc) se zjišťují gastrointestinální komplikace (GI), jako poruchy motility střeva (důsledek kolagenních depozit); podle posledních zpráv je nejčastější komplikací porucha motility jícnu, dále snížená laxita ezofageálního sfinkteru, nárůst bakterií, divertikly spojené s malabsorpcí. Také GI hemoragie byly zjištěny u difuzní, ale i limitované SSc. GI komplikace se podle posledních údajů vyskytují až v 80 %. Cévní ektazie v žaludečním atriu (GAVE) nebo žaludek jako vodní meloun byly poprvé popsány v r V r popsal Goustoun skupinu 45 nemocných s rekurentní s ideropenickou anemií a GAVE. 72 % tvořily ženy, průměrný věk byl 72 roků. U 62 % nemocných bylo nutno podat transfuze. U 62 % byly zjištěny difuzní choroby pojiva či jiná autoimunitní onemocnění, z toho sklerodermie u 8 nemocných (18 %). Výskyt GAVE u SSc udávají i další autoři. GAVE postihuje především atrium žaludku. Na sliznici se zjistí oblast dilatovaných kapilár, dávající charakteristický obraz. Mikroskopickým vyšetřením se zjistí dilatace kapilár s chronickými zánětlivými infiltráty, výrazná fibromuskulární hyperplazie lamina propria a muskulární mukózy, často také fibrinové tromby. GAVE možno pokládat za součást cévních abnormalit u SSc. GAVE se obvykle léčí kauterizací nebo laserovou koagulací endoskopickou cestou. Významný počet nemocných se podrobí parciální gastrektomii. K nechirurgickým pokusům o léčbu patří aplikace H2 antagonistů histaminů, tranexamická kyselina a preparáty

12 estrogen-progesteron. Výsledky této léčby jsou uváděny různě. Akesson a spol. referují o zlepšení plicních funkcí a o zpomalení progrese plicní fibrózy při aplikaci cyklofosfamidu spolu s metylprednisolonem. Autoři popisují případ 72leté ženy, u níž byla zjištěna GAVE. V r byla přijata na gastroenterologii pro letargii a dušnost při zátěži; potíže trvaly 8 týdnů. Byla zjištěna mikrocytární hypochromní anemie (Hb 66 %). Gastrointestinální potíže neudávala. V anamnéze byla polymyalgia rheumatica, pro kterou nemocná dostávala prednisolon 5 mg/den. Ve stolici bylo zjištěno okultní krvácení. Endoskopie a biopsie žaludeční sliznice prokázaly gastritidu. Byly aplikovány 3 jednotky transfuze a léčba Fe. Došlo k přechodnému zlepšení, ale po 4 týdnech byla nemocná znovu přijata pro potíže vyvolané anemií. Po aplikaci transfuze byla propuštěna, aby po dalších 4 týdnech byla znovu přijata. Byl zjištěn deficit vitaminu B12 s protilátkami proti žaludeční sliznici a hypotyreóza. Byly aplikovány thyroxin, vit. B12 a další transfuze. Kolonoskopie byla normální. Za další 3 měsíce se znovu zvýraznily potíže působené anemií. Enteroskopie tenkého střeva vyloučila angiodysplazii, ale zaznamenala typický nález GAVE (obraz vodního melounu ; diagnóza byla potvrzena histologickým vyšetřením. V následujících 6 měsících bylo provedeno 19 endoskopických vyšetření spojených se skleroterapií, která měla zabránit chronickým krevním ztrátám. V této době bylo aplikováno 42 jednotek transfuze. V r se u nemocné objevil Raynaudův fenomén, kůže byla napjatá, podkoží edematózní. V předcházejících 6 měsících pacientka zhubla o 20 kg a zůstávala trvale anemická. V tomto stavu byla předána do péče revmatologů. Byla zjištěna rozsáhlá skleroderma na trupu a končetinách. Zjištěna také restrikce plicních funkcí. HRCT vykázala změny odpovídající plicní fibróze. ANF byl slabě pozitivní, ENA byl negativní, včetně Scl 70. Byly aplikovány pulzy metylprednisolonu (10 mg/kg) a cyklofosfamidu (10 mg/kg). Během 3 měsíců se sklerodermická symptomatologie dramaticky zlepšila. Krevní transfuze nebyly nutné. Při opakované endoskopii byl nález normální bez GAVE. Tento stav přetrvával 6 měsíců po skončení léčby.

13 Případ popisované nemocné je také zajímavý nálezem deficitu vit. B12. Perniciozní anémie spolu s atrofií žaludeční sliznice a achlorhydrií se u autoimunitních chorob vyskytuje často. Autoři prokázali, že aplikace prednisolonu může zlepšit stav žaludeční sliznice a odstranit achlorhydrii. To udávají také Jeffries a spol. Zajímavý je případ, popsaný jinými autory, pacient s achlorhydrií, GAVE a s krevními ztrátami. Při aplikaci prednisolonu se krevní ztráty zmenšily, ale nález na žaludeční sliznici zůstal nezměněn. Autoři si pokládají otázku, zda remise byla způsobena imunosupresí. To by znamenalo, že GAVE je alespoň zčásti vyvoláno autoimunitními ději. Současný výskyt GAVE a SSc může ukazovat na to, že uvedené cévní změny na žaludeční sliznici by mohly být součástí vaskulitických změn při SSc. Kučera 74 SVENUNGSSON, E., ANDERSSON, M., BRUNDIN, L. a ost.: Zvýšené hladiny prozánětlivých cytokinů a nitrogenoxidových metabolitů u neuropsychického lupus erythematodes. /Increased levels of proinflammatory cytokines and nitric oxice metabolites in neuropsychiatric lupus erythematosus./ Ann.rheum.Dis., 60, 2001, č. 4, s Neuropsychické postižení u systémového lupus erythematodes (SLE) se mohou vyskytovat až u 2/3 nemocných s tímto onemocněním. Může být postižen centrální i periferní nervový systém. Příznaky mohou být únavnost, bolesti hlavy, porucha rozpoznávání, poruchy nálady (deprese), anxieta, psychóza, křeče, náhlá mozková příhoda a neuropatie. ACR předložila standardizovanou nomenklaturu neuropsychických symptomů u SLE (NPLE). Neurologické manifestace SLE jsou vyvolány autoprotilátkami i imunitními komplexy. Vaskulární léze jsou u SLE spojovány s antifosfolipidovými protilátkami. Řada posledních studií rozděluje pacienty na 2 skupiny NPLE; jedna se skládá z nemocných s fokálními vaskulárními lézemi a antifosfolipidovými protilátkami a druhá z nemocných s difuzní neurologickou symptomatologií bez antifosfolipidových protilátek. Dalším možným mechanismem přímého a nepřímého poškození nervového systému je efekt mediatorů zánětu. Prozánětlivé cytokiny jsou produkovány vně i uvnitř CNS. Nové studie referují o vzestupu

14 hladin IL-1, IL-6, INF-gama v cerebrální tekutině (CSF). Měření cytokinů ve tkáňových tekutinách může dávat klamné výsledky, protože tyto látky mají krátký poločas a často se váží na cirkulující receptory. Studie buněčné produkce cytokinů mohou lépe odrážet jejich aktivitu. Proto je lepší stanovit buňky exprimující jednotlivé cytokiny v krvi a v CSF a hladiny cytokinů v CSF. Nitrogen oxid (NO) je důležitým zánětlivým mediatorem s potenciálním významem u NPLE. Má krátký poločas, a proto se obvykle měří stanovením stabilnějších oxidačních produktů, nitritu a nitrátu. Autoři nedávno publikovali práci, kdy u malé skupiny pacientů s NPLE zjistili vysoké hladiny NO metabolitů v CSF. Cytokiny, jako TNF alfa a IFN gama indukují syntetázu NO syntetázy (inos) v cerebrálních buňkách, včetně lidských astrocytů. Mohou tak spouštět produkci vysoké a toxické hladiny NO v CNS. Autoři provedli následující studii. Bylo do ní zařazeno 30 nemocných s NPLE s mírným, středním a závažným postižením. U 21 byla získána CSF. In situ byly určeny buňky, exprimující mrna cytokinů. Solubilní cytokiny byly stanoveny metodou ELISA. Nitrity a nitráty byly určeny elektroforézou v kapilární krvi. Nemocní s NPLE měli vysoký počet lymfocytů s expresí mrna pro TNF alfa, INF gama, IL-10 zjišťovaných v krvi. Počet TNF mrna pozitivních buněk v periferní krvi koreloval s hladinou metabolitů NO v CSF. Obojí korelovaly se závažností NPLE. Získané výsledky naznačují, že vzestup produkce cytokinů, jako TNF alfa lymfocyty může přispět ke zvýšení produkce NO v CNS a ke vzniku klinické symptomatologie NPLE. Uvedené údaje také naznačují, že měření metabolitů NO v CSF může přispět k diagnóze NPLE. Kučera 75 SPYRIDONIDIS, A., VAITH, P., THÜRL, C. a ost.: 66letá nemocná s anémií, trombocytopenií a změnami krevní srážlivosti po operaci fraktury krčku femoru. /66jährige Patientin mit Anämie, Thrombozytopenie und Veränderungen der plasmatischen Gerinnung nach Operation einer Schenkelhalsfraktur./ Internist, 42, 2001, č. 1, s Antifosfolipidový syndrom (APS) je onemocnění, k jehož symptomatologii patří arteriální a venózní trombózy, spontánní

15 aborty, trombocytopenie a trvale zvýšené hodnoty antifosfolipidových protilátek (APA). Tento syndrom se může vyskytnout samostatně (primární APS) nebo spolu s jiným autoimunitním onemocněním, nejčastěji se systémovým lupus erythematodes (SLE) sekundární APS (SLE může vzniknout později, až v průběhu APS). APA možno prokázat také u infekčních chorob a u neoplazmat, ve vztahu k operacím či užívání různých léků, např. phenothiazinu, hydralazinu, captoprilu, thiazidu. Vznik APS je v těchto případech vzácný. Trombózy mohou vzniknout ve všech cévách v kterémkoli orgánu. Tromby jsou bez zánětlivé reakce. Dochází k plicním emboliím, mozkovým příhodám, infarktům myokardu; ojediněle může dojít ke vzniku Budd-Chiariho syndromu, mezenteriálním ischemiím, livedo reticularis, plicním infarktům a trombóze centrální oční veny. Spontánní aborty jsou vyvolávány cévními uzávěry a infarkty v placentě. Trombotické uzávěry, zejména zpočátku, vzniknou většinou v jednom orgánu. U některých pacientů dochází ke vzniku diseminovaných trombů v řadě orgánů. Tyto stavy mohou skončit smrtí. Označují se jako katastrofický antifosfolipidický syndrom (CAPS). Postiženy jsou 3 nebo více orgánů. Typické jsou také uzávěry malých cév (APS se většinou vyznačuje tromby středních či velkých cév). Klinické manifestace CAPS podle Ashersona u 50 nemocných: renální nedostatečnost, hematurie, proteinurie, maligní hypertenze 78 %, ARDS, intraalveolární hemoragie 66 %, TIA (mikroinfarkty mozkových cév), epileptické záchvaty, chorea, trombóza centrální oční vény 56 %, srdeční infarkty, tromby v srdečních dutinách, postižení chlopní 50 %, bolesti břicha, ischemická kolitida, infarkty sleziny, trombóza venae portae 38 %, mikrotromby jater, jaterní infarkty, nekrotizující cholecystitis 34 %, hemoragie nadledvinek, insuficience nadledvinek 26 %, livedo reticularis, ulcerace kůže, nekrózy prstů 50 %, ischemie varlat - 6 %, trombopenie, krvácení 68 %. CAPS může být spuštěn v řadě případů pooperačním stresem. V literatuře jsou popisovány v rámci CAPS ojediněle nekrózy kostní dřeně a aseptické nekrózy i jiných kostí, vyvolané poruchou cirkulace. V dalším se autoři věnují patogenezi APS.

16 APA (antikardiolipinové protilátky - ACA a lupusové antikoagulans - LA) tvoří heterogenní skupinu. Jsou zaměřeny na plazmatické proteiny, vázané na fosfolipidy s negativním nábojem. (Rozdíl proti testům na syfilis, které jsou specificky zaměřeny na fosfolipidy, které nepůsobí trombózy.) K významným antigenovým proteinům patří β-glykoprotein, protrombin; jako kofaktory působí protein C, annexin V, protein S, faktor aktivující destičky, vysokomolekulární kininogen, faktor X. Není jasné, zda APA hrají v patogenezi APS roli nebo zda jsou jen epifenomény. Pro význam v trombogenezi mluví jednak klinické studie, jednak četná zjištění in vitro. Experimenty ukazují na snížení tvorby prostacyklinu ( příkaznost pro prostacyklin inhibuje agregaci trombocytů), zvýšení exprese tkáňového faktoru, inhibujícího srážení (tissue factor); fibrinolýza může být také snížena inhibicí prekalikreinu. APA mohou působit protromboticky také ovlivňováním systému proteinu C, jednak mohou snižovat jeho aktivitu zábranou regenerace trombinu, jednak mohou jeho aktivitu neutralizovat degradací faktorů Va. V současné době není určen závazný způsob léčby CAPS. Antikoagulační léčba je nedostatečná a vzhledem k trombopenii problematická. Aplikace kortikoidů, IVIg, plazmaferéza, imunosupresiva (např. cyklofosfamid) se jeví jako smysluplné, ale zatím nejsou šířeji ověřené. V literatuře je zatím o tom málo zpráv. Neuwelt a spol. (1997) referují o nemocných s CAPS, kteří byli po 3 roky úspěšně léčeni plazmaferézou; předtím aplikované kortikoidy, imunoglobuliny a cytostatika neovlivnily cerebrální postižení a trombocytopenii. Khamashta a spol. doporučují profylaktickou antikoagulační léčbu phenprocoumonem (Marcumar) při INR méně 3 spolu s kyselinou acetylsalicyolovu (75 mg/den). Autoři uvádějí vlastní pozorování CAPS. Šlo o 66letou nemocnou, které byla instalována TEP kyčle. Při předoperačním vyšetření nebyly zjištěny změny v krevním srážení, ani změny KO. Po operaci vznikla anemie, porucha koagulace s prodloužením PTT a sníženými hodnotami Quickova testu, dále trombocytopenie ( µl/l) a leukopenie (1800 µl/l). Nemocná opustila proti radě lékaře kliniku.

17 3 týdny po operaci byla přijata na chirurgickou kliniku pro bolesti v pravém podžebří. Ty se postupně zvyšovaly, přetrvávala pancytopenie, snížené hodnoty Quicka a prodloužení PTT. Při tlaku na pravé podžebří nemocná udávala bolest (posit. Murphyho znamení); bolestivý byl také poklep nad pravou ledvinou. Nebyly žádné známky trombózy ani jiné patologické nálezy v klinickém obraze. Z laboratorních ukazatelů byla zjištěna pancytopenie (leu 2000, trombocyty µ/l, Hb 8,9 g/l; dif. KO byl normální, retikulocyty zvýšené ( ), CRP 30 mg/dl, haptoglobin byl normální. V průběhu vyšetřování vznikla hyponatremie (126 mg/l); ostatní elektrolyty, krevní bílkovina, ELFO a clearance kreatininu byly normální. GOT, GPT, GMT, bilirubin přímý byly mírně zvýšeny. Zvýšená byla také LDH (555 j/l). Opakované hemokultury byly negativní, infekce tbc byla vyloučena polymerázovou reakcí (kostní dřeň, moč) a hemokulturou. Test na treponema pallidum (TPHA test) byl negativní. PTT byl prodloužen (70 s), Quick 36 %; AT III, D-dimer, fibrinmonomer a štěpné produkty fibrinogenu nebyly patologicky změněny. Fibrinogen, faktor VIII C, faktor VIII ristocetin kofaktor, von Willebrandův antigen byly normální. Komplexy trombin antitrombin (TAT komplexy) a protrombinové fragmenty I + II byly v referenčním rozsahu. Měření aktivity srážecích faktorů chromogenním substrátem vykázalo snížení faktoru XII. Poměr protein C (APC) byl snížen. Polymerázová reakce na mutaci faktoru V byla negativní. APA byl stanoven pomocí ELISA. Byly zvýšené, jak IgG, tak IgM. Hodnoty IgG APA po 6 týdnech ještě výrazně stouply. Lupusové antikoagulans (LA) bylo rovněž pozitivní. Ostatní imunologické parametry byly negativní, rovněž Coombsův test. Sonografie horní části břicha neprokázala kameny ve žlučníku, CT jen mírně ztluštělou jeho stěnu s edémem. V jaterním parenchymu byly zjištěny četné fokální hypodenzity neostře ohraničené. Ve slezině normální velikosti byla zjištěna diskrétní nehomogenní místa. Velké cévy byly volně průchodné. Po 3 týdnech byla zopakována CT, která prokázala zvětšené nadledvinky s oboustrannými nekrózami. ERCP, gastro- a kolonoskopie nevykázaly žádný patologický nález.

18 Biopsie kostní dřeně, provedená při převzetí do péče, vykázala střední třílineární hyperplazii bez známek hematologického systémového onemocnění. Scintigrafie se značkovanými protilátkami proti granulocytům vykázala v kostní dřeni, zejména v obratlích, defekty. Jaderná spintomografie prokázala ve všech obratlích mnohočetné nehomogenní skvrnité změny v kostní dřeni; kontrastní látka se zde nehromadila. Odpovídaly sníženě perfundované kostní dřeni s omezenou vitalitou. Po 8 týdnech byla 1/3 bioptického vzorku nekrotická a v kostní dřeni byly nalezeny osteocyty. Známky vaskulitidy nebyly zjištěny. Bolesti v pravém podžebří byly velmi silné a vyžadovaly aplikaci velkých dávek morfia. Byla výrazná trombocytopenie a poruchy koagulace. Podrobným vyšetřením koagulačních parametrů byla vyloučena DIC/norm. TAZ III, norm. markery aktivace srážení (komplexy TAT, fragmenty protrombinu I + II, monomery fibrinu, nezvýšené parametry fibrinolýzy, D-dimery, štěpné produkty fibrinogenu). Mikroangiopatické poruchy (m. Moschcowitz nebo HUS) hemolytický uremický syndrom byly při chybění fragmentocytů, při normálním haptoglobinu a při normálních renálních funkcích nepravděpodobné. Na základě konstantního zvýšení APA, multiorgánového postižení (kostní dřeň, nadledvinky, žlučník, játra, slezina, trombocytopenie) byl diagnostikován katastrofický antifosfolipidický syndrom s cholecystitidou nekalkulózní, nekrózami v kostní dřeni, nadledvinkovou nedostatečností, nekrózy v nadledvinkách, nekrózy v játrech, infarkty ve slezině. Nemocná byla léčena plazmaferézou a kortikoidy (2 mg/kg/den). Vzhledem ke špatnému celkovému stavu byla plazmaferéza aplikována jen 2x. Protože se celkový stav výrazně nelepšil, byl nasazen cyklofosfamid (750 mg i.v.). Již za 2 dny po nasazení imunosupresivní léčby a týden po poslední plazmaferéze došlo k významnému klinickému zlepšení včetně vymizení bolesti v pravém podžebří. Hodnoty Quickova testu a PTT se rychle normalizovaly. CRP a LDH se normalizovaly postupně. Hodnoty trombocytů se výrazně zvýšily. Během 2 týdnů byla nemocná v relativně dobrém stavu propuštěna domů. Při další hospitalizaci, při níž mělo být pokračováno v aplikaci cyklofosfamidu, byl zjištěn počet trombocytů µ/l, srážlivost

19 byla normální, stejně tak CRP a LDH. Další CT vykázala plné vymizení nekrózy nadledvinek a jaderná spin-ct tendenci k normalizaci kostní dřeně. 2 týdny po 3. infuzi cyklofosfamidu došlo k akutnímu zhoršení celkového stavu. Vznikly znovu bolesti hlavy a břicha, trombocytopenie a zvýšil se kreatinin a objevila se makrohematurie. Nemocná zemřela krátce po přijetí do nemocnice. Příbuzní odmítli pitvu. Kučera B. ETIOPATOGENEZE 76 SODIN-SMERL, S., TADDEO, B., TSENG, D. a ost.: Lipoxin A 4 inhibuje produkci IL-6, IL-8 a matrix metaloproteinázy-3 indukovanou IL-1β a zvyšuje produkci tkáňových inhibitorů metaloproteináz v lidských synoviálních fibroblastech. /Lipoxin A 4 inhibits IL-1β induced IL-6, IL-8 and matrix metalloproteinase-3 production in human synovial fibroblasts and enhances synthesis of tissue inhibitors of metalloproteinases./ J.Immunol., 164, 2000, s Zvýšená produkce zánětlivých cytokinů se zdá být kritickou alterací při patogenezi revmatoidní artritidy. Např. TNF-α a IL-1 jsou silnými agonisty aktivace lidských synoviálních fibroblastů (SF), což je ústřední mechanizmus tkáňového poškození při zánětu kloubu. Aktivní role SF při vzniku a formování revmatoidního panu byla nedávno zdůrazněna doložením vztahu mezi SF syntézou metaloproteináz a IL-6, cytokinu, který hraje klíčovou patogenetickou úlohu u zvířecích modelů RA. Existence vzájemných imunomodulačních interakcí mezi sítí cytokinů a lipidů vedla autory ke studiu nové skupiny protizánětlivých eikosanoidů, tzv. lipoxinů. Lipoxiny jsou deriváty kyseliny trihydroxytetraenové, které modulují funkci leukocytů a spolupůsobí při hojení ran a při zánětu. Lipoxin A 4 (LXA 4 ), který je nejúčinnějším izomerem produkovaným savčími buňkami, inhibuje aktivaci savčích buněk, je antagonistou peptido-leukotrienů a snižuje zánětlivou infiltraci a vznik edému in vivo. Tyto protizánětlivé účinky jsou důsledkem specifické vysokoafinitní vazby na příslušné receptory a G

20 protein a do buněk jsou přenášeny transdukčním mechanismem citlivým k pertussis toxinu. Autoři předkládané studie jako první identifikovali pomocí RT-PCR receptory LXA 4 na lidských SF. Prokázali, že u normálních, tj. nezánětlivých lidských SF, je produkce těchto receptorů zvýšena působením IL-1β. Sledovali, zda exogenní LXA 4 sníží stimulaci SF IL-1β in vitro. IL-1β indukuje u SF syntézu IL-6, IL-8, kolagenázy-1 (MMP-1) a stromelyzinu-1 (MMP-3). V nanomolárních koncentracích LXA 4 redukoval stimulaci IL-6 o 45 ± 7 % a stimulaci IL-8 o 75 ± 11 % a zabraňoval produkci MMP-3. Naproti tomu neměl vliv na produkci MMP-1. Kromě toho dvojnásobně zvyšoval produkci TIMP-1 a trojnásobně produkci TIMP-2 proteinu. Účinek LXA 4 byl závislý na koncentraci a byl snížen předběžnou inkubací s antisérem proti receptoru LXA 4. Změny hladin IL-6 a TIMP indukované LXA 4 byly provázeny odpovídajícími změnami v hladinách mrna. To ukazuje, že LXA 4 inhibuje v aktivovaných SF syntézu prozánětlivých cytokinů a stromelyzinu a stimuluje tvorbu TIMP. Z uvedených údajů vyplývá, že LXA 4 je pravděpodobně součástí negativní zpětné vazby proti cytokinové aktivaci SF. Šťovíčková E. TERAPIE 3. Léky modifikující chorobu (DMARDs) 77 MARZANO, A., TRAPANI, A., LEONE, N. a ost.: Léčba idiopatické retroperitoneální fibrózy cyklosporinem. /Treatment of idiopathic retroperitoneal fibrosis using cyklosporin./ Ann.rheum.Dis., 60, 2001, č. 4, s Idiopatická retroperitoneální fibróza (IRF) se tradičně léčí odstraněním fibrózních mas chirurgem; na základě empirie se aplikují kortikoidy a v ojedinělých případech imunosupresiva. Předpokládá se, že vznik IRF je vyvolán alergickou reakcí na lipidové komponenty aortální stěny. Autoři léčili nemocného s plně vyvinutou IRF a dosáhli dramatického zlepšení při aplikaci cyklosporinu. Šlo o 65letého muže, který byl přijat pro anorexii a ztrátu na váze 10 kg. FW byla 80 mm