3 Systémová léčba psoriázy případy z praxe. 8 Léčba dermatitidy v oblasti očních víček

Transkript

1 v praxi 7/2014 dermatologie, vnitřní lékařství 3 Systémová léčba psoriázy případy z praxe MUDr. Lubomír Drlík 6 Tacrolimus v léčbě akrální formy atopické dermatitidy MUDr. Soňa Bouzková 8 Léčba dermatitidy v oblasti očních víček MUDr. Ivana Prochocká 9 Dlouhodobá bezpečnost při léčbě středně těžké až těžké psoriázy adalimumabem MUDr. Miroslav Nečas, Ph.D.

2 v praxi 7/2014 vydavatel Farmakon Press, spol. s r.o. Václavská Praha 2 tel.: fax: šéfredaktor zástupkyně šéfredaktora obchodní ředitelka redakční rada MUDr. Tomáš Doležal, Ph.D. Mgr. Kateřina Daňhová Bc. Petra Hakavcová MUDr. David Doležil, Ph.D. Prof. MUDr. Robert Hatala, Ph.D., FESC, FACC MUDr. Stanislav Konštacký, CSc. Prof. MUDr. Milan Kvapil, CSc. MUDr. Radek Litvik Prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc. MUDr. Norbert Pauk, Ph.D. Prof. MUDr. Karel Pavelka, DrSc. Prof. MUDr. Hana Rosolová, DrSc., FESC Prof. MUDr. Jaromír Švestka, DrSc. Prof. MUDr. Jan Švihovec, DrSc. Prof. MUDr. Jiří Vorlíček, CSc. Prof. MUDr. Jiří Widimský, jr., CSc. MUDr. Libor Zámečník odborná redakce jazyková redakce Mgr. Kateřina Daňhová, danhova@farmakoterapie.cz MUDr. Jana Fabiánová MUDr. Jiří Slíva, Ph.D. Mgr. Eva Kolenčíková marketing Bc. Petra Hakavcová, hakavcova@farmakoterapie.cz a inzerce mobil: Mgr. Eva Procházková, prochazkova@farmakoterapie.cz grafická úprava Věra Horáčková, verkahor@farmakoterapie.cz Eva Jirková ročník registrace MK ČR E ISSN copyright 2014 Farmakon Press, spol. s r.o. Články publikované v tomto časopise reprezentují názor autora či autorů. Jakákoli část obsahu časopisu nesmí být kopírována nebo rozmnožována s cílem dalšího rozšiřování jakýmkoli způsobem a v jakékoli formě bez souhlasu Farmakon Press, spol. s r.o. Redakce nezodpovídá za obsah inzerce a reklamy.

3 Systémová léčba psoriázy případy z praxe MUDr. Lubomír Drlík Dermatovenerologické oddělení, Nemocnice Šumperk, a. s. Úvod Zkušenosti se systémovou léčbou psoriázy máme od roku 1994, kdy byla na našem oddělení zavedena léčba cyklosporinem. V té době se jednalo o zcela převratný způsob terapie pacientů s těžkými formami lupénky. Léčba se stala ambulantní, bez nutnosti dlouhodobých hospitalizací a obtěžující externí léčby dehtem nebo cignolinem. Novou metodu pacienti vnímali velmi pozitivně, měli jsme jeden z největších souborů takto léčených v České republice. Nicméně hlavním nedostatkem se ukázal rychlý návrat projevů po vysazení cyklosporinu, nebo dokonce i po snížení jeho dávky pod 2,5 mg/kg hmotnosti byl již léčebný účinek slabý a docházelo k relapsům. Navíc je léčba časově omezená, je nutné pečlivě sledovat zejména krevní tlak a hladinu kreatininu. Ve dvou případech z prvních šestnácti léčených pacientů jsme museli žádat o pomoc nefrology a léčbu z důvodu významného vzestupu kreatininu ukončit. Dalším nežádoucím účinkem bylo difuzní padání vlasů. O dlouhodobé bezpečnosti s ohledem na možnost vzniku různých tumorů je diskutováno. Další systémový lék methotrexát je v naší spádové oblasti tradičně doménou revmatologů. Ve spolupráci s nimi léčíme zejména artropatické formy psoriázy, léčba má dobrý účinek i na kožní projevy při obvyklém dávkování mg týdně. Poměrně rozšířené tradiční dávkování 12,5 mg týdně není dostatečně účinné. Nevýhodou je omezená možnost podávání ve fertilním věku, kdy je nutná antikoncepce u obou pohlaví. Kontraindikacemi jsou také polymorbidnost u starších pacientů, vředová choroba gastroduodena, leukopenie, chronické infekce, jaterní či ledvinná nedostatečnost či abúzus alkoholu (ten je u pacientů trpících psoriázou častý). Jedná se o cytostatikum, z čehož vyplývá opatrnost v indikování léčby. Nejoblíbenějším lékem v léčbě psoriázy, palmoplantárních keratodermií a palmoplantární pustulózy tedy zůstal acitretin (Neotigason), letité zkušenosti máme i s jeho předchůdcem etretinátem (Tigason) a v jiných indikacích také s dalším systémovým retinoidem isotretinonem (Roaccutan). Neotigason jsme využívali také v metodě RePUVA u torpidních psoriáz, mycosis fungoides a parapsoriázy. Nevýhody jsou známé zvýšení lipidů, zákaz gravidity po dobu léčby a ještě dva roky po vysazení léku, zákaz darování krve ještě rok po léčbě. Závažné také mohou být interace zejména s antibiotiky tetracyklinové řady. U mladých pacientů hrozí rovněž předčasná osifikace epifýz. Opatrnost je třeba u pacientů, kteří se nevyhýbají alkoholu, vzhledem k hepatotoxicitě léčby. U každého případu je nutné kontrolovat zejména jaterní testy a lipidy. Obvyklé dávkování je mg denně, maximální dávka činí 75 mg denně. Kazuistika č. 1 Muž, narozený Rodinná anamnéza: Matka trpí asthma bronchiale, bratr zemřel v 45 letech na plicní embolii. Farmakologická i alergická anamnéza: Negativní. Pracovní anamnéza: Nezaměstnaný, střídal dělnické profese. Pacient od mládí kouří 30 cigaret denně, alkohol konzumuje v množství 1 3 piva denně, občas lihoviny. Současné onemocnění: Psoriázou trpí od roku 2010, bez kloubního postižení. Na Dermatovenerologické odděle- obrázek 1 Pacient z kazuistiky č. 1 v praxi 3

4 ní nemocnice v Šumperku byl přijat pro přibližně 4 týdny trvající masivní zhoršení stavu. Status localis: Geografické projevy s nánosy stříbřitých šupin, postižení prakticky celého těla včetně capillitia, na dlaních a ploskách hyperkeratózy, nehty rukou i nohou gryphotické s olejovými skvrnami, PASI 24. Status praesens: Hmotnost 75 kg, štíhlý pacient. Laboratorní vyšetření: Krevní obraz + diferenciál, biochemie, ASLO, moč + sediment, HLA-B27, CRP 26 mg/l (norma do 10 mg/l). Rentgen plic bez patologie. Léčba: Celotělová aplikace UVB 311 v kabině Waldmann, snášel jen do 0,5 J/cm 2, při vyšší dávce se objevilo zarudnutí. Lokálně byl aplikován cignolin, keratolytika, emoliencia pro malý účinek léčby a generalizované postižení byl po 10 dnech přidán acitretin (Neotigason) 25 mg 1x 1, po dalším týdnu byla dávka zvýšena na 35 mg denně. Léčbu pacient snáší bez nežádoucích účinků, kontrolní laboratorní parametry jsou v normě. Kazuistika č. 2 Muž, narozený Pacient byl přijat na kožní oddělení pro těžkou geografickou psoriázu předcházely opakované hospitalizace na Dermatovenerologickém oddělení v Šumperku i na Kožní klinice FN Olomouc. Pacient je obézní hmotnost 146 kg, výška 176 cm, BMI 47,13. Rodinná anamnéza: Otec karcinom tlustého střeva, matka karcinom prsu. Farmakologická anamnéza: Negativní. Alergická anamnéza: Penicilin. Pracovní anamnéza: Instalatér ve starobním důchodu. Osobní anamnéza: Klíšťová meningoencefalitida 2006, erysipel levé dolní končetiny 2009, operace cholecystektomie pro lithiázu 2004, hyperplazie prostaty 2006, striktury uretry Pacient kouří 30 roků cigaret denně, alkohol pije příležitostně. Status praesens: Geografická torpidní ložiska psoriázy se stříbřitými šupinami, masivní postižení capillitia, onychodystrofie na rukou i nohou, vstupní PASI 23. Laboratorní vyšetření při přijetí v normě. Léčba: UVB 311, keratolytika, pix pro malý účinek léčby byl přidán acitretin (Neotigason) 50 mg pro die, po týdnu byla dávka zvýšena na 75 mg pro die. Po dvou týdnech systémové i zevní léčby byl zaznamenán pokles na PASI 7,1 a nemocný byl propuštěn do domácí péče. Jaterní testy po 10 dnech léčby acitretinem byly v normě, při kontrole po dalších dvou týdnech byly laboratorně nalezeny zvýšené hodnoty transamináz 5 6krát oproti normě a dvojnásobné zvýšení γ-glutamyltransferázy. Pacient přiznal větší jednorázovou konzumaci alkoholu asi 5 dnů před kontrolou. Acitretin byl vysazen a po dalších dvou týdnech se jaterní testy normalizovaly (při sonografickém vyšetření jater byla nalezena steatóza). Nicméně i po poměrně krátké době podávání acitretinu bylo zaznamenáno významné zlepšení stavu, které zatím při léčbě UVB 311 přetrvává. Kazuistika č. 3 Muž, narozený 1963, sportovní habitus, hmotnost 85 kg. Rodinná anamnéza: Matka trpí psoriázou. Farmakologická anamnéza: Negativní Alergická anamnéza: Propolis. Pracovní anamnéza: Učitel základní školy. Osobní anamnéza: Otřes mozku v dětství, alkohol jen zcela výjimečně, nekuřák. Nynější onemocnění: První návštěva proběhla v březnu 2008, kdy se pacient dostavil pro asi 3 měsíce trvající infiltrovaná zarudlá ložiska na dlaních i dorzech rukou, kde se navíc objevily šupiny. Nehty postiženy nebyly, kloubní obtíže se nevyskytly. Kolem uší a ve zvukovodech bylo pozorováno malé postižení charakteru sebopsoriázy. Laboratorní vyšetření: Krevní obraz + diferenciál, biochemie, moč + sediment, HLA-B27, ASLO negativní. Léčba: Aplikace UVB 311, superpotentních zevních steroidů, keratolytik. Pro velmi malý účinek léčby a neúnosný stav při učitelském povolání byl v listopadu 2008 přidán acitretin (Neotigason) v dávce 25 mg denně, která byla po dvou týdnech zvýšena na 35 mg denně. Při kontrole za měsíc nebyl pozorován žádný účinek léčby, po dvou měsících bylo naopak zaznamenáno výrazné zlepšení stavu. Za pravidelných laboratorních kontrol byl obrázek 2 Pacient z kazuistiky č. 2 4 v praxi

5 obrázek 3 Pacient z kazuistiky č. 3 acitretin podáván do konce června 2009, kdy byl pro praktické zhojení vysazen. Poté byl pacient v relativní remisi při pravidelné aplikaci steroidů a calcipotriolu, případně lokální UVA léčbě, až do dubna 2010, kdy byl pro značný relaps opět nasazen acitretin s dobrým účinkem. Léčba byla ukončena v srpnu K dalšímu výraznému zhoršení stavu došlo v říjnu Opět bylo dosaženo příznivé reakce na systémovou léčbu acitretinem 35 mg pro die. Léčba pokračuje dosud, dávka byla aktuálně snížena na 25 mg (tj. 0,3 mg/kg). v praxi 5

6 Tacrolimus v léčbě akrální formy atopické dermatitidy MUDr. Soňa Bouzková Kožní oddělení, Nemocnice Třebíč Úvod Atopický ekzém na rukou patří mezi tzv. frustní formy atopické dermatitidy. Jedná se o chronické relabující zánětlivé onemocnění s multifaktoriální etiologií, na níž se podílejí polygenní dědičnost, přítomnost abnormit imunologických, lokálně kožních i neurohumorálních, faktory zevního prostředí i porucha kožní bariéry způsobená změněným profilem spektra ceramidů a vedoucí k poruše hydratace a keratinizace. 1 Prevalence atopické dermatitidy u dětí se odhaduje na % a u dospělých na 1 3 %. Incidence onemocnění v rozvinutých zemích stále stoupá. 2 Klinická manifestace akrální formy atopické dermatitidy je velmi variabilní. Může mít projevy charakteru dyshidrotického ekzému s postižením dlaní a laterálních ploch prstů. Dále se obrázek 1 může projevovat přítomností erytematoskvamózních ložisek rovněž v lokalizaci dlaňové nebo i hřbetní spolu s postižením prstů rukou, nebo jako pulpitis sicca se suchostí a pityriasiformním olupováním bříšek prstů. 3 Onemocnění svou lokalizací a chronickým průběhem (i přes adekvátní terapii) představuje významný faktor ovlivňující kvalitu života nemocných. Léčba je dlouhodobá a vyžaduje komplexní přístup, ovlivňující jak faktory podílející se na vzniku onemocnění, tak i činitele vyvolávající exacerbaci dermatitidy. Několik publikovaných studií opakovaně prokázalo účinnost a bezpečnost topických imunomodulátorů v léčbě atopického ekzému, včetně ekzému rukou. 4 6 Jedná se o makrolidová imunomodulancia s vysokým protizánětlivým účinkem srovnatelným s lokálními kortikosteroidy, ale bez jejich nežádoucích účinků. Mechanismus působení u atopické dermatitidy není zcela znám. Vazbou na specifický cytoplazmatický vazebný protein inhibují kalcium-dependentní dráhy transdukce signálu v T-lymfocytech a tím brání transkripci a syntéze prozánětlivých a imunomodulačních cytokinů. 7 V současné době jsou topické imunomodulátory indikovány jako 2. linie léčby u pacientů starších dvou let, kteří nereagují adekvátně na konvenční léčbu lokálními kortikosteroidy nebo kteří tuto léčbu nesnášejí. 8 obrázek 2 obrázek 3 6 v praxi Popis případu Naši zkušenost s topickými imunomodulátory v léčbě ekzému rukou bych chtěla demonstrovat na následujícím případu. Žena ve věku 48 let navštívila naši ambulanci poprvé v roce 2012 s chronickým svědivým ekzémem na rukou trvajícím více než půl roku. Pacientka popisovala zhorwww.farmakoterapie.cz

7 obrázek 4 šení ekzému v zimních měsících a vlivem stresových situací. V rodinné anamnéze udávala výskyt ekzému u sestry, syn se léčí s asthma bronchiale. Sama se však s ekzémem nikdy neléčila. V osobní anamnéze uvedla hypertenzi, v roce 2008 podstoupila appendektomii. Pracuje jako účetní, je nekuřačka. Klinicky se jednalo o projevy hyperkeratotického ekzému s četnými ragádami na dlaních a s erytematoskvamózními poměrně ostře ohraničenými ložisky ekzému v hřbetní lokalizaci, dále objektivně kůže těla je subichtyotická s pityriasiformním olupováním. Na extenzorové ploše horních končetin jsou patrné známky keratosis pilaris. Dermografismus je bílý. V rámci prošetření ekzému bylo doplněno alergologické vyšetření, jež prokázalo pozitivitu kožních prick testů na aeroalergeny (roztoči, prach, zvířecí srst). Po zklidnění ekzému byly nalepeny epikutánní testy, které byly negativní. V terapii byla doporučena lokálně kombinovaná kortikosteroidní externa s postupným snižováním frekvence aplikací, emo liencia, celkově byla předepsána antihistaminika. Pacientka byla poučena o režimových opatřeních. Terapie byla doplněna i o lokální fototerapii širokospektrým UVA zářením 3x týdně. Při kontrolním vyšetření byla klinicky ložiska ekzému v dlaňových partiích prakticky vyhlazena, přetrvávala ložiska na hřbetech rukou a došlo k rozšíření ekzému i na zápěstí, více vlevo. Pacientka pokračovala v lokální léčbě keratolytiky a kombinovanými kortikosteroidními externy v intervalovém režimu. K další kontrole se pacientka dostavila po roce, kdy byla pořízena fotodokumentace. V mezidobí navštěvovala jiného kožního lékaře, kde pokračovala v léčbě lokálními kortikosteroidy, avšak bez výrazného účinku. Pacientka udává zlepšení projevů ekzému v letních měsících, ale k úplnému vyhojení nedošlo. Objektivně byla patrná erytematoskvamózní lichenifikovaná lehce vyvýšená ložiska na hřbetech rukou, prstů a na levém zápěstí, subjektivně intenzivně svědící (obrázek 1 až 3). Byla zahájena lokální léčba tacrolimem (Protopic ung.) 1x denně v kombinaci s indiferentními externy a emoliencii. Při kontrole po měsíci léčby byla pacientka již zcela bez svědění. Klinicky byla ekzémová ložiska na rukou prakticky vyhojena, s přetrvávající lichenifikací na levém zápěstí (obrázek 4 a 5). Pacientka byla s léčbou velmi spokojena. Dále pokračuje v aplikaci tacrolimu v udržovacím proaktivním režimu s frekvencí aplikací 2x týdně spolu s režimovými opatřeními a každodenním promazáváním emoliencii. Během letošního zimního období již k exacerbaci onemocnění nedošlo. obrázek 5 Závěr Topické imunomodulátory představují bezpochyby zásadní pokrok v lokální léčbě atopické dermatitidy. Klinické studie prokázaly, že snižují frekvenci exacerbací atopické dermatitidy, prodlužují období remise, zmírňují svědění a nevyvolávají rebound fenomén ani tachyfylaxi Jejich aplikace vede k signifikantnímu zlepšení kvality života našich pacientů. 12 Určitou nevýhodou může být poměrně častý výskyt pálení a erytému v místě aplikace v prvních dnech léčby, jež obvykle rychle odezní. Tyto nežádoucí účinky mohou být příčinou odmítání léčby, a proto je nutné pacienta o nich předem informovat. 13 Literatura 1 Lam J, Friedlander SF. Atopic dermatitis: a recent advances in the field. Pediatr Health 2008;2: Larsen FS, Hanifin JM. Epidemiology of atopic dermatitis. Immunol Allergy Clin North Am 2002;22: Kulíková Z. Diferenciální diagnostika a léčba alergických projevů na rukou. Dermatol Prax 2007;3 4: Belsito DV, Fowler JF Jr, Marks JG Jr, et al. Pimecrolimus cream 1%: a potential new treatment for chronic hand dermatitis. Cutis 2004;73: Bauer A, Lange N, Matterne U, et al. Efficacy of pimecrolimus 1% cream in the long term management of atopic hand dermatitis. A double- blind RCT. J Dtsch Dermatol Ges 2012;10: Hordinsky M, Fleischer A, Rivers JK, et al. Efficacy and safety of pimecrolimus cream 1% in mild-to-moderate chronic hand dermatitis: a randomized, double-blind trial. Dermatology (Basel). 2010;221: Thesptrup-Pedersen K. Tacrolimus treatment of atopic eczema/dermatitis syndrom. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2003;3: Baloghová J, Jautová J. Takrolimus v liečbe atopickej dermatitídy. Dermatol Prax 2011;5: Wolenberg A, Frank R, Kroth J, et al. Proactive therapy of atopic eczema an evidence-based concept with a behavioral background. J Dtsch Dermatol Ges 2009;7: Singalavanija S, Noppakun N, Limpongsanuruk W, et al. Efficacy and safety of tacrolimus ointment in pediatric patients with moderate to severe atopic dermatitis. J Med Assoc Thai 2006;89: Benáková N. Atopická dermatitida v roce Čes-slov Dermatol 2009;84: Abramovits W, Hung P, Tong KB. Efficacy and economics of topical calcineurin inhibitors for the treatment of atopic dermatitis. Am J Clin Dermatol 2006;7: Reitamo S, Rustin M, Harper J, et al. A 4-year follow-up study of atopic dermatitis therapy with 0,1% tacrolimus ointment in children and adult patients. Br J Dermatol 2008;159: v praxi 7

8 Léčba dermatitidy v oblasti očních víček MUDr. Ivana Prochocká Kožní oddělení nemocnice, Znojmo Pacientka, narozená 1971, byla odeslána z alergologické ambulance k provedení epikutánních testů. První návštěva byla na doporučení alergologa. Z anamnézy Rodinná anamnéza pacientky je bez pozoruhodností. Z osobní anamnézy: Nebyla nikdy vážněji nemocná. V dubnu 2003 byla hospitalizována pro cervikobrachiální syndrom na chirurgickém oddělení (pro nedostatek místa na neurologickém oddělení). Operace, úrazy 0. Trvale neužívá žádnou medikaci, vyjma antikoncepce. Je středoškolačka, v současné době je v domácnosti, má dvě děti; jedna dcera byla v r operována pro kraniofaryngeom a dostává substituční terapii. Alergie pacientka neguje. Pacientka má asi pět let výsevy na víčkách a kolem očí. Byla vyšetřena v oční ambulanci a byly jí naordinovány hydrocortison (Ophthalmo-hydrocortison) a prednisolon (Ultracortenol), od praktického lékaře cetirizin (Zyrtec). V současné době se léčí na alergologii, prick testy jsou negativní. Pacientka má otoky víček a kolem očí, kůže kolem očí je zarudlá a zčervenání se šíří dál do okolí, subjektivně pociťuje svědění a stahování. Objektivně jsou pozorovány barevné změny v okolí očí, erytém, prosáknutí, přesušená ložiska na víčkách a v okolí očí. Vyšetření a terapie Epikutánní testy byly provedeny byly použity rutinní testy European standard. Odečet za 48 hodin: č. 19 Fragrance mix pozitivní, lehký erytém, odečet za 72 hodin negativní, Burckhardtův test po 30 minutách negativní. Při testování byl pacientce podáván jen Dexeryl krém a Sensibio AR krém, po provedení testů jí byl naordinován 0,03% tacrolimus (Protopic) 2x denně po dobu jednoho týdne a jako režimové opatření jí byla doporučena nedráždivá dieta. Kontrolní vyšetření ukázalo objektivně problednutí ložisek, ústup prosáknutí a částečný ústup barevných změn. I subjektivně byla pacientka spokojena, svědění téměř ustoupilo, pociťovala je jen v řasách. Pacientka pokračovala v léčbě přípravkem Protopic 1x denně cca 4 dny, s postupným vysazováním až k aplikaci 2x týdně. K promazání užívala Dexeryl krém dle potřeby. Další kontrolní vyšetření proběhlo Objektivně byly shledány zbytky barevných změn, bez přesušení. Subjektivně se pacientka cítila lépe, svědění zcela vymizelo, takto dobře se už dlouho necítila, naposledy před 5 lety. K dalšímu kontrolnímu vyšetření se pacientka dostavila s recidivou. Zhoršení stavu nastalo v důsledku dietní chyby před 14 dny (kuře se zelím, pak zeleninový salát, ochutnávka vína). Objevil se erytém obočí a kolem očí, pálení; po aplikaci tacrolimu obtíže odezněly. V současné době se pacientka subjektivně cítí dobře, výsev i svědění vymizely. Pacientka si nadále aplikuje mast Protopic 0,03% 2x týdně, k promazání užívá Dexeryl krém. Byla jí doporučena režimová opatření dieta. Od poslední kontroly se pacientka nedostavila. obrázek 1 Stav před léčbou obrázek 2 Stav po léčbě 8 v praxi

9 Dlouhodobá bezpečnost při léčbě středně těžké až těžké psoriázy adalimumabem MUDr. Miroslav Nečas, Ph.D. I. dermatovenerologická klinika FN u sv. Anny, Brno Úvod Zavedení biologické léčby u těžkých forem psoriázy zásadním způsobem obohatilo naše léčebné možnosti. V současné době jsou pro léčbu psoriázy na našem trhu k dispozici čtyři biologické léky, z toho tři jsou namířeny proti tumor nekrotizujícímu faktoru, tzv. anti-tnf léky: infliximab, etanercept a adalimumab. Ustekinumab blokuje aktivaci T-lymfocytů vazbou na interleukin-12 a -23 (IL-12 a IL-23). Na obzoru však jsou již další látky např. protilátky proti interleukinu-17 nebo inhibitory Janusových kináz a další. Psoriáza, resp. její těžší formy, se pojí se značným snížením kvality života a také se zvýšeným kardiovaskulárním rizikem vzhledem ke komorbiditám, což prokazatelně zkracuje délku života takto postižených pacientů. 1,2 Na biologika, která díky své vysoké účinnosti mají velký potenciál zásadním způsobem příznivě ovlivnit průběh psoriázy, je tedy třeba nahlížet i v těchto souvislostech. Je však vždy nutné zvážit přínos a eventuální rizika léčby, především z hlediska možných nežádoucích účinků. V následujícím přehledu bych se proto chtěl zaměřit na bezpečnost jednoho z biologických léků adalimumabu a to především z dlouhodobého pohledu, a také prezentovat naše zkušenosti s dlouhodobou léčbou adalimumabem na případu pacientky s těžkou artropatickou psoriázou. Dosavadní údaje o dlouhodobé bezpečnosti adalimumabu Skupina kolem prof. Leonardiho provedla v roce 2011 rozsáhlou analýzu dlouhodobé bezpečnosti adalimumabu ve všech proběhlých či probíhajících studiích, a to až do dubna V této analýze byla zpracována data ze 13 studií: čtyř studií II. fáze, tří studií II./III. fáze, dvou studií III. fáze, tří studií fáze IIIb a jedné studie IV. fáze. Tyto studie se samozřejmě lišily svým designem a také délkou léčby, a to od 12 týdnů do více než 5 let trvání. Většina pacientů potom pokračovala v léčbě adalimumabem dlouhodobě v odslepené části studií. Pro účely zpracování dat byli pacienti rozděleni do dvou skupin skupinu EOW (Every Other Week Population) tvořili pacienti, kteří byli léčeni klasickým dávkovacím schématem (počáteční dávka 40 nebo 80 mg adalimumabu s. c., poté 40 mg adalimumabu s. c. po týdnu a dále dlouhodobě 40 mg adalimumabu každé 2 týdny s. c.). Tato skupina zahrnovala pacientů. Druhou skupinu, nazvanou AAT (All Adalimumab Treatment Population), tvořili pacienti, kterým byla aplikována tabulka 1 Nežádoucí účinky (incidence 5 %) u pacientů léčených adalimumabem (Podle 3) Populace AAT tj. všichni pacienti léčení adalimumabem (příhody/100 pacientoroků) Nasofaryngitida Infekce hor. cest dýchacích Bolest hlavy Artralgie Hypertenze Sinusitida Bolest zad Chřipka Bronchitida Kašel Průjem Orofaryngeální bolest ,6 13,5 8,4 5,6 4,7 5,7 (n = 1 819) ,0 12,3 7,0 4,7 4,1 4,7 3,4 3,3 3,4 3,1 3,3 3,0 (n = 2 197) ,4 12,4 8,4 5,4 4,8 4,9 4,0 3,7 3,5 (n = 3 010) Populace EOW adalimumab podávaný každý druhý týden (příhody/100 pacientoroků) Nasofaryngitida Infekce hor. Bolest hlavy Artralgie Sinusitida Hypertenze Bronchitida Chřipka Bolest zad cest dýchacích ,8 13,6 7,2 5,7 5,5 4,6 (n = 1 403) 2010 (n = 1 403) 17,1 11,9 5,8 4,7 4,8 4,1 3,5 3,1 2,9 v praxi 9

10 tabulka 2 Závažné nežádoucí účinky (NÚ) v souboru všech pacientů léčených adalimumabem v jakémkoliv léčebném schématu (Podle 3) Duben 2007 Listopad 2008 Listopad 2009 n Expozice (pacientoroky) 2 424, , ,7 Průměrná expozice na 1 pacienta (měsíce) 16,0 23,8 19,3 Nežádoucí účinek Počet příhod Incidence (příhody/100 pacientoroků) Počet příhod Incidence (příhody/100 pacientoroků) Počet příhod Incidence (příhody/100 pacientoroků) Jakýkoliv NÚ , , ,3 Infekce , , ,8 Závažný NÚ 158 6, , ,36 Závažná infekce 32 1, , ,65 Malignity (mimo 14 0, , ,72 nemelanomové kožní nádory) Nemelanomové kožní nádory 19 0, , ,70 Lymfom ,02 Fatální NÚ 3 0,12 5 0,11 9 0,19 Oportunní infekce (mimo 5 0, , ,41 tuberkulózu) Tuberkulóza 3 0,12 6 0,14 7 0,14 Městnavé srdeční selhání 1 0,04 9 0, ,23 Alergická reakce 4 0, , ,05 Demyelinizační onemocnění ,02 1 0,02 Lupus-like syndrom 1 0,04 1 0,02 3 0,06 minimálně jedna dávka adalimumabu v jakémkoli léčebném schématu. Do této skupiny bylo zařazeno 422 pacientů léčených dávkou 40 mg adalimumabu bez iniciální dávky 80 mg s. c., dále 198 pacientů léčených dávkou 40 mg adalimumabu s. c. každý týden a 62 pacientů léčených dávkou 80 mg adalimumabu s. c. každé 2 týdny. Nejčastějšími nežádoucími účinky (> 5 % výskytu) byly nasofaryngitida, infekce horních cest dýchacích a bolesti hlavy (tabulka 1). Z údajů v tabulce je patrné, že incidence těchto nejčastějších nežádoucích účinků měla s prodlužující se léčbou klesající trend (pouze s výjimkou nasofaryngitidy, u jejíhož výskytu byl přechodně mezi lety 2007 a 2008 zaznamenán lehký nárůst ve skupině pacientů AAT). Co se týká výskytu závažných nežádoucích účinků, závažných infekcí a malignit, zde byl zaznamenán setrvale nízký trend výskytu i při dlouhodobém podávání jak ve skupině AAT (tabulka 2), tak ve skupině EOW (tabulka 3). Celkem bylo zaznamenáno 8 úmrtí (v obou skupinách pacientů), z toho 3 na infarkt myokardu (IM), jedno na cévní mozkovou příhodu (CMP), jeden pacient zemřel na kombinaci CMP a IM, jeden na rupturu aneurysmatu aorty, v jednom případě šlo o dokonanou sebevraždu a u jednoho nemocného se příčinu úmrtí nepodařilo zjistit. Co se týče výskytu závažných infekcí, celkem bylo popsáno 80 případů u 67 pacientů ve skupině AAT a 39 případů u 29 pacientů ve skupině EOW. Nejčastější závažnou infekcí byla celulitida (v obou skupinách), druhou nejčastější závažnou infekcí byla pneumonie (ve skupině AAT). Z oportunních infekcí, které se vyskytly u 20 pacientů, byla nejčastější orální kandidóza (9 případů), dále kožní kandidóza (8 případů) a po jednom případu se vyskytly orofaryngeální kandidóza, kokcidiomykóza a cytomegaloviróza. Žádná z těchto oportunních infekcí však nebyla klasifikována jako závažná. Bylo zaznamenáno 7 případů tuberkulózy (tbc), z toho 3 případy plicní tbc, 3 případy reaktivace latentní tbc a 1 případ diseminované tbc (tabulka 4). Byl popsán jeden případ demyelinizačního onemocnění u 45leté ženy bílé rasy, a to roztroušená skleróza, manifestující se jako porucha čití na pravé straně tváře a změny vizu. Onemocnění však nebylo zkoušejícím hodnoceno jako závažný nežádoucí účinek. Obtíže se rozvinuly po 48 týdnech léčby adalimumabem podávaným v dávce 40 mg každé 2 týdny, následně byla léčba adalimumabem ukončena. Dále byly popsány 2 případy kožního lupus erythematodes a jeden případ pozitivity protilátek proti ds-dna (všechny případy ve skupině AAT). Žádný z uvedených případů také nebyl výzkumníkem hodnocen jako závažný nežádoucí účinek. Celkem bylo zaznamenáno 51 případů alergické reakce (ve skupině AAT), z toho 34 případů kopřivky, 11 hypersenzitivních reakcí, 2 případy otoku obličeje a po jednom případu anafylaktoidní reakce, otoku jazyka, angioedému a anafylaktického šoku, ten se však rozvinul u pacienta po bodnutí sršněm. Adalimumab u něj nebyl vysazen a pacient dokončil celou studii bez dalších obtíží. Incidence malignit (mimo nemelanomové kožní nádory NMSC) lehce narůstala (porovnáme-li roky 2007, 2008 a 2009), incidenci NMSC je obtížné interpretovat vzhledem ke skutečnosti, že v běžné populaci trvale stoupá, a to již od konce 70. let. Dále bylo 10 v praxi

11 tabulka 3 Závažné nežádoucí účinky (NÚ) u pacientů léčených adalimumabem každý druhý týden Červen 2007 Duben 2010 n Expozice (pacientoroky) 1 883, ,1 Průměrná expozice na 1 pacienta (měsíce) 16,1 24,4 Nežádoucí účinek Počet příhod Incidence (příhody/100 pacientoroků) Počet příhod Incidence (příhody/100 pacientoroků) Jakýkoliv NÚ , ,5 Infekce , ,7 Závažný NÚ 119 6, ,87 Závažná infekce 25 1, ,37 Malignity (mimo nemelanomové kožní nádory) 10 0, ,60 Nemelanomové kožní nádory 14 0, ,74 Lymfom Fatální NÚ 1 0,05 4 0,14 Oportunní infekce (mimo tuberkulózu) 5 0,27 7 0,25 Tuberkulóza 4 0,21 5 0,18 Městnavé srdeční selhání 1 0,05 6 0,21 Alergická reakce 6 0, ,53 Demyelinizační onemocnění 1 0,05 1 0,04 Lupus-like syndrom popsáno 9 případů maligního melanomu a 1 případ B-lymfomu periferní zóny stadia IV s postižením kostní dřeně. Co se týče závažných kardiovaskulárních nežádoucích účinků a městnavého srdečního selhání, v letech 2007, 2008 a 2009 byla zjištěna incidence ischemické choroby srdeční 0,25, 0,18 a 0,25 případu/100 pacientoroků a infarktu myokardu 0,21, 0,16 a < 0,1 případu/100 pacientoroků ve skupině AAT. Incidence městnavého srdečního selhání byla 0,04, 0,21 a 0,23 případu/100 pacientoroků, rovněž ve skupině AAT. Celá tato integrovaná analýza celkem pacientů s psoriázou léčených adalimumabem (> pacientoroků) byla autory hodnocena z hlediska výskytu závažných nežádoucích účinků (včetně závažných infekcí a malignit) velmi pozitivně, protože celkové počty těchto událostí byly nízké a s dobou léčby měl jejich výskyt spíše klesající tendenci. To potvrzují také data za uplynulé tři roky ( až ) z registru ESPRIT desetiletého postmarketingového observačního registru pacientů léčených adalimumabem. 4 Prozatím byla zpracována data pouze z USA, tabulka 4 Případy onemocnění tuberkulózou zaznamenané do 6. listopadu 2009 v klinických studiích s adalimumabem v léčbě psoriázy (Podle 3) Věk (roky) Rasa Pohlaví Nežádoucí příhoda Výsledky screeningu Dávkování adalimumabu (1x za 2 týdny) 40 A M TBC PPD-pozitivní; normální rtg hrudníku 22 B Ž Diseminovaná TBC PPD-pozitivní; normální rtg hrudníku 57 A M TBC PPD-pozitivní; normální rtg hrudníku 34 A M Plicní TBC PPD-negativní; normální rtg hrudníku 38 Č M Plicní TBC PPD-negativní; normální rtg hrudníku 67 A M Plicní TBC PPD-negativní; normální rtg hrudníku 36 A M TBC PPD-negativní; normální rtg hrudníku Vysvětlivky A asijská; Č černá; B bílá; Ž ženy; M muži; PPD purifikované proteinové deriváty; TBC tuberkulóza Expozice adalimumabu na počátku dnů dnů dnů (61 dnů po podání poslední dávky) dnů dnů dnů dnů v praxi 11