Nová biologika v aktualizovaných doporučeních podávání biologické léčby

Transkript

1 Nová biologika v aktualizovaných doporučeních podávání biologické léčby Luděk Hrdlička Medicon a.s., Poliklinika Budějovická, Praha IBD centrum Nemocnice Hořovice

2 Současný stav BL IBD 16 let klinické praxe Problémy: - primární neúčinnost BL odpovědi - sekundární ztráta terapeutické - problematika imunogenicity používaných molekul - nežádoucí účinky a komplikace podávané medikace

3 Současný stav BL IBD Řešení optimlizace léčby konvečními anti-tnf alfa intenzifikace léčby kombinační terapie switch na jinou biologickou molekulu optimalizace načasování terapie, která vede ve svém důsledku k časnějšímu nasazování této medikace dalšími pokroky v terapii šité na míru je monitorace hladiny léčiv a protilátek proti nim a sledování slizničního hojení v běžné praxi

4 Nová biologika Molekuly anti-tnfα s vylepšenými fyzikálněchemickými a tím i farmakodynamickými a farmakokinetickými vlastnostmi Molekuly se zcela novým, odlišným mechanismem působení Zejména pro pacienty s již vyčerpanými možnostmi léčby anti-tnfα nová naděje na zlepšení kvality životy a ovlivnění průběhu jejich choroby

5

6 Nová biologika Některé biologické molekuly byly již v Evropské unii i v ČR na základě výsledků registračních studií schváleny pro užití v klinické praxi Aktualizovanná Doporučeních pro biologickou léčbu IBD, které vypracovala Pracovní skupina pro IBD České gastroenterologické společnosti ČLS JEP Vedolizumab (Entyvio, Takeda) Golimumab (Simponi, MSD) Biosimilární infliximab (Remsima, EGIS Biologicals, INFLECTRA, Hospira)

7 Vedolizumab - dysfunction of local gut immunity Protective mucosal layer loss is a step on the inflammatory response cascade Disrupted protective mucus layer Dendritic cells sample luminal bacteria Dendritic cells present antigen Proinflammatory cytokine release (e.g. TNF-α, interleukins) Increase in adhesion molecules Increase in vascular permeability TNF-α, tumour necrosis factor alpha 1. Sartor RB. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2006;3(7): ; 2. Shih DQ, et al. Curr Gastroenterol Rep 2009;11(6): ; 3. Sewell GW, et al. Curr Opin Immunol 2009;21(5): ; 4. Koizumi M, et al. Gastroenterol 1992;103(3): ; 5. Bardin N, et al. Inflamm Bowel Dis 2006;12(1):16 21.

8 Tissue injury Tissue injury can lead to disruption of gut physiology and activation of a localised immune response Inappropriate and sustained recruitment of inflammatory T cells Infiltrating lymphocytes Vascular permeability 1. Lee SC, et al. J Immunol 2000;164(6): ; 2. Hanauer SB. Inflamm Bowel Dis 2006;12(Suppl 1):S3 S9; 3. Xavier RJ, et al. Nature 2007;448(7152):

9 Lymphocyte activation Activated lymphocytes in vascular tissue track into the gut mucosa Tethering Rolling Activation Arrest Lymphocyte von Andrian UH, et al. N Engl J Med 2000;343(14):

10 Mechanism of gut inflammation α 4 β 7 integrin/madcam-1 adhesion facilitates local gut inflammation MAdCAM-1 α 4 β 7 -MAdCAM-1 interactions likely mediate selective lymphocyte trafficking to GI mucosa and gut-associated tissues 1 α 4 β 7 integrin MAdCAM-1 Integrins Lymphocyte GI, gastrointestinal; MAdCAM-1, mucosal addressin cell adhesion molecule 1 1. Briskin M, et al. Am J Pathol 1997;151(1):

11 Vedolizumab - receptor antagonism as a potential therapeutic target Selective receptor antagonism of gut-homing lymphocytes is a potential therapeutic strategy Gut submucosa Lymphocyte Blood vessel Soler D, et al. J Pharmacol Exp Ther 2009;330(3):

12 Vedolizumab - selective receptor blockade Vedolizumab prevents transmigration of gut-homing lymphocytes into the gut submucosa Vedolizumab α 4 β 7 Gut submucosa Lymphocyte Blood vessel Soler D, et al. J Pharmacol Exp Ther 2009;330(3):

13 Vedolizumab - potential for targeted therapy α 4 β 7 integrin/madcam-1 is selective for local gut immunity 1 MAdCAM-1, mucosal addressin cell adhesion molecule 1 1. Briskin M, et al. Am J Pathol 1997;151(1):

14 Patients, % GEMINI I: Vedolizumab in Ulcerative Colitis Induction Phase: Prior Anti-TNFα Exposure: Outcomes at week Patients With Prior Anti-TNFα Exposure (n=168) PBO VDZ 38.9 Patients Without Anti-TNFα Exposure (n=206) Mean % (95% CI) VDZ vs PBO Clinical Response Clinical Remission Clinical Response Clinical Remission 14.3 (0.4, 28.2) 4.3 ( 10.9, 19.4) 26.8 (13.7, 39.9) 16.5 (2.4, 30.2) PBO, placebo; TNF, tumor necrosis factor; VDZ, vedolizumab Adapted from: Rutgeerts P et al. UEGW 20 th Annual Meeting Oral presentation GEMINI 1. 14

15 Patients, % GEMINI I: Vedolizumab in Ulcerative Colitis Maintenance Phase: Outcomes at Week 52 Secondary Outcomes: Maintenance ITT Population p<0.001 p< p< , p< , VDZ/PBO (n=126) VDZ Q8W (n=122) VDZ Q4W (n=125) 40 p= ,8 19,8 p= , ,7 0 Mean % (95% CI) VDZ Q8W vs PBO VDZ Q4W vs PBO Durable Clinical Response Mucosal Healing Durable Clinical Remission 32.8 (20.8, 44.7) 28.5 (16.7, 40.3) 32.0 (20.3, 43.8) 36.3 (24.4, 48.3) 11.8 (3.1, 20.5) 15.3 (6.2, 24.4) Derived from: Feagan BG et al. N Engl J Med 2013; 369: GC, glucocorticoid; PBO, placebo; VDZ, vedolizumab. 15

16 GEMINI I: Vedolizumab in Ulcerative Colitis Maintenance Phase: Key Safety Results VDZ Induction responders VDZ Induction non-responders (n=373) PBO/PBO (n=149) Incidence, n (%) VDZ/PBO VDZ Q8W VDZ Q4W (n=126) (n=122) (n=125) Any AE 106 (84) 100 (82) 101 (81) 296 (79) 114 (77) Serious AE 20 (16) 10 (8) 11 (9) 56 (15) 17 (11) Common AEs in 10% Nasopharyngitis 15 (12) 19 (6) 18 (4) 43 (12) 11 (7) Upper respiratory tract 13 (10) 12 (10) 12(10) 28 (8) 8 (5) infection Influenza 3 (2) 8 (7) 2 (2) 20 (5) 3 (2) Bronchitis 7 (6) 7 (6) 6 (5) 11 (3) 5 (3) Gastroenteritis 5 (4) 3 (2) 5 (4) 11 (3) 0 Sinusitis 6 (5) 2 (2) 3 (2) 10 (3) 2 (1) Urinary tract infection 6 (5) 5 (4) 1 (<1) 8 (2) 5 (3) Infections 89 (71) 87 (71) 90 (72) 214 (57) 66 (44) Serious infection 4 (3) 3 (2) 2 (2) 7 (2) 4 (3) Infusion reaction 2 (2) 7 (6) 10 (11) 28 (8) 1 (<1) Malignant neoplasm 2 (2) 1 (<1) (<1) AE, adverse event; PBO, placebo; VDZ, vedolizumab. Adapted from: Feagan BG et al. N Engl J Med 2013; 369: Supplementary appendix, p45: Table S8. 16

17 Patients, % GEMINI II: Vedolizumab in Crohn s Disease Induction Phase: Prior Anti-TNFα Exposure Outcomes week Mean % (95% CI) VDZ vs PBO Patients With Anti-TNFα Exposure (n=183) PBO VDZ Induction ITT Population Patients Without Anti-TNFα Exposure (n=185) Clinical Remission CDAI-100 Response Clinical Remission CDAI-100 Response 7.5 ( 7.3, 22.1) 0.1 ( 12.1, 11.9) 8.2 ( 1.4, 17.9) 11.9 ( 1.9, 25.8) CDAI, Crohn s Disease Activity Index; ITT, intention-to-treat; PBO, placebo; TNF, tumor necrosis factor; VDZ, vedolizumab Adapted from: Sands BE et al. Presentation at: UEGW 20th Annual Meeting

18 Patients, % GEMINI II: Vedolizumab in Crohn s Disease Maintenance Phase: Outcomes at week Primary Outcome p=0.004 p< Maintenance ITT Population 30.1 p=0.005 p= Secondary Outcomes p=0.04 p= VDZ/PBO (n=153) VDZ Q8W (n=154) VDZ Q4W (n=154) Mean % VDZ vs VDZ/PBO Clinical Remission CDAI-100 Response GC-Free Remission Durable Remission CDAI, Crohn s Disease Activity Index; CS, corticosteroid; PBO, placebo; VDZ, vedolizumab. Adapted from: Sandborn WJ et al. N Engl J Med 2013; 369:

19 Golimumab Nová, plně humánní protilátka proti TNFα s vylepšenými fyzikálně-chemickými vlastnostmi Lidská IgG1κ monoklonální protilátka produkovaná linií hybridomových buněk myší technologií rekombinance DNA. In vitro afinita golimumabu pro solubilní i transmembránovou TNF-alfa je vyšší než u infliximabu a adalimumabu včetně schopnosti neutralizovat TNF alfa Vysoká stabilita, nízká imunogenicita

20 Týden 30 Posouzení účinnosti Týden 54 Posouzení účinnosti Indukční fáze (N=1,356) Týden 0 Týden 6 Udržovací fáze aplikovaná každé 4 týdny (N=1,228) / Týden 0 54 a Dlouhodobé FU 228 týdnů Ano n=129 PBO PBO n=407 týden 6: Respondér? n=359 GLM indukční studie R Týden 6: Respondér? n=869 Ne n=230 Ne n=405 GLM b n=949 Ano n=464 R GLM 100 mg PBO n=156 GLM 50 mg n=154 GLM 100 mg n=154 a Udržování v týdnu 54=týden 60 z indukce; b Různé testované dávky. PURSUIT=Program výzkumných studií ulcerózní kolitidy využívající investigativní léčbu; SC=subkutánně; FU=další sledování; PBO=placebo; GLM=golimumab; LOR=ztráta odpovědi. 1. Sandborn WJ et al. Gastroenterology. 2014;146: c Požadováno protokolem v odpověď pacientům. Pacienti posouzení ve 4 týdnu, aby bylo zaručeno, že jejich odpověď byla v průběhu času udržovaná. V případě potvrzené LOR úprava zaslepené dávky. Zužování kortikosteroidů c

21 Podíl pacientů, % Podíl pacientů, % Průměrná změna oproti výchozím hodnotám Indukční dávky v týdnech 0 a 2; pacienti hodnoceni v 6. týdnu Primární end point (výsledný ukazatel) 100 Sekundární end points (výsledné ukazatele) 100 P<0,0001 (76/251) (141/257) (129/253) Klinická odpověď a P<0, ,7 17,8 17,9 6,4 P<0,0001 P=0, ,3 45,1 16/25 45/253 46/257 72/ / /257 Clinical Klinická remission remise b Mucosal Slizniční healing hojení c P<0,0001 P<0, ,0 26,9 14,8 n=250 n=252 n=255 IBDQ PBO GLM 200/100 mg GLM 400/200 mg a Klinická odpověď byla definována jako snížení oproti výchozím hodnotám skóre Mayo o 30 % a 3 body, buď se snížením dílčího skóre krvácení z konečníku oproti výchozím hodnotám o 1 nebo s dílčím skóre krvácení z konečníku 0 či 1; b Klinická remise byla definována jako endoskopické skóre Mayo 2 body, bez individuálního dílčího skóre >1; c Slizniční hojení bylo definováno jako endoskopické skóre Mayo 0 (normální) či 1 (mírné). IBDQ=Dotazník o zánětlivém onemocnění střev; PBO=placebo; GLM=golimumab. 1. Sandborn WJ et al. Gastroenterology. 2014;146:85 95.

22 Průměrná změna oproti výchozím hodnotám v dílčím skóre Mayo Pacienti randomizováni po zvolení dávkování Týden 0 Týden 2 Týden 3 Týden 6 0,5 0,7 1 1,2 1,1 1,5 1,9 2 2,0 2,4 2,3 2,5 2,4 2,4 3 PBO (n=256) GLM 200/100 mg (n=257) GLM 400/200 mg (n=258) a Dílčí skóre Mayo (rozsah 0 9): úplné skóre Mayo, vyjma endoskopie. PBO=placebo; GLM=golimumab. 1. Data on file, Induction CSR C0524T17.

23 Pacienti, % 100 CCR v 54. týdnu 80 P<0, P=0, ,7 31, GLM pouze indukce (PBO) (48/154) GLM 50 mg (71/151) GLM 100 mg (75/151) a Klinická odpověď byla definována jako snížení oproti výchozím hodnotám skóre Mayo o 30 % a 3 body, buď se snížením dílčího skóre krvácení z konečníku oproti výchozím hodnotám o 1 nebo s dílčím skóre krvácení z konečníku 0 či 1; b Pacienti byli v odpovědi na indukci GLM a byli randomizováni buď na PBO, nebo GLM 50 či 100 mg. CCR= nepřetržitá klinická odpověď; GLM=golimumab; PBO=placebo 1. Sandborn WJ et al. Gastroenterology. 2014;146:85 95.

24 Slizniční hojení jak v 30. týdnu, tak i v 54. týdnu P=0,011 c P=0,002 GLM pouze indukce (PBO) (41/154) GLM 50 mg (63/151) GLM 100 mg (64/151) a Slizniční hojení bylo definováno jako endoskopické skóre Mayo 0 (normální) či 1 (mírné); b Pacienti byli v odpovědi na GLM indukci a byli randomizováni buď na PBO nebo GLM 50 či 100 mg; c Nominální P hodnota jako klinická remise ve skupině užívající GLM 50 mg nebyla oproti skupině užívající PBO statisticky významná. GLM=golimumab; PBO=placebo. 1. Sandborn WJ et al. Gastroenterology. 2014;146:

25 Golimumab snižuje nutnost pobytu ve zdravotnickém zařízení k aplikaci infusí a tím snižuje abscenci v zaměstnání (ušetřeno cca 6 dnů oproti podávání infliximabu, vysoká adherence k léčbě), výhodou je s.c. podání Zdá se, že ideální pacient pro golimumabu je ekonomický aktivní nemocný s vysokou compliance k léčbě s vysokou vzájemnou důvěrou mezi lékařem a pacientem. Golimumab má příznivý bezpečnostní profil. Z hlediska nástupu účinku je pomalejší ve vztahu k infliximabu, ale v dlouhodobém horizontu nejsou patrny ve vztahu k infliximabu žádné rozdíly v efektivitě (klinická remise, slizniční hojení) Jedná se o nejmladší molekulu a-tnf alfa a efektivitu v klinické praxi léčby UC (u infliximabu je vyšší ve srovnání s klinickými studiemi) lze zhodnotit až v dlouhodobějším horizontu

26 Biosimilární infliximab na základě platné legislativy registrován v Evropě včetně ČR ve stejných indikacích jako infliximab originální u IBD pacientů se tedy jedná CN i UC, dávkování je shodné s originální molekulou registrace EMA proběhla na základě 2 revmatologických srovnávacích studií PLANETAS (ankylozující spondylitida) a PLANETTA (revmatoidní arthritida) tyto studie prokázaly na základě hodnocení u 248 resp. 606 pacientů s uvedenými diagnózami stejnou efektivitu biosimilárního infliximabu v porovnání s infliximabem originálním

27 Biosimilární infliximab nebyly zjištěny ani statisticky významné rozdíly v bezpečnosti léčby, imunogenicitě a ve farmakokinetickém a farmakodynamickém profilu. zaměnitelnost biosimilárního a originálního infliximabu u pacientů s IBD? head to head srovnávací studie

28 Závěr Nové biologické molekuly v klinické praxi v léčbě IBD = velká naděj pro nemocné s CN a UC Nejperspektivněji - molekuly působící jiným mechanismem než blokádou TNFα (blokátory α4β7 receptorů, anti IL 12/23) Vedolizumab Entivio na prahu klinického užití (UC i CN) Řešení i primární nebo sekundární inefektivity konvenčních biologik Vynikající bezpečnostní profil