Příloha č. 3 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp. zn.:sukls34727/2007

Transkript

1 Příloha č. 3 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp. zn.:sukls34727/2007 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU - SPC 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU DIVINA Tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Bílé tablety : Estradioli valeras 2 mg Modré tablety: Estradioli valeras 2 mg Medroxyprogesteroni acetas 10 mg Přípravek obsahuje monohydrát laktosy. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Tablety Bílé tablety: bílé tablety kulaté ploché konvexní, na jedné straně vyražený kód D Modré tablety: modré kulaté ploché tablety se zkosenými hranami 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1. Terapeutické indikace Hormonální substituční terapie (HRT) při symptomech z nedostatku estrogenů u postmenopauzálních žen. Pro preventivní léčbu osteoporózy u postmenopauzálních žen s vysokým rizikem budoucích fraktur, které netolerují, nebo mají kontraindikovánu jinou preventivní léčbu osteoporózy, a u kterých jiná léčba prokazatelně nevykazuje léčebnou odezvu (viz bod 4.4) 4.2. Dávkování a způsob podání DIVINA je dvoufázový, kombinovaný, estrogen-progesteronový přípravek, obsahující 21 tablet. Dávkování se řídí kalendářními dny, vyznačenými na obalu, dávka je jedna tableta denně perorálně v 28-denních cyklech včetně 7-denní pauzy bez užívání tablet na konci cyklu. Jedna bílá tableta obsahující 2 mg estradiol valerátu se užívá prvních 11 dnů cyklu. Dalších 10 dnů cyklu se denně užívá jedna modrá tableta obsahující 2 mg estradiol valerátu a 10 mg medroxyprogesteron acetátu. Poté následuje 7-denní pauza bez užívání tablet, ve které obvykle dochází ke krvácení. Postmenopauzální pacientky mohou zahájit užívání přípravku okamžitě. Perimenopauzální pacientky, u kterých se krvácení dosud vyskytuje, začnou užívat první tabletu 5. den cyklu. U žen, které neužívají HRT anebo přecházejí z jiné kombinované HRT, se může začít s užíváním Diviny v libovolný den. Pacientky přecházející z cyklické nebo sekvenční HRT by měly začít s užíváním Diviny následující den po ukončení předchozího cyklu, sestávajícího z 28 dnů. Jestliže si pacientka zapomněla vzít tabletu, doporučuje se zapomenutou tabletu znehodnotit. Opakované vynechání dávky může zvýšit pravděpodobnost nepravidelného krvácení a špinění. 1/9

2 Pro zahájení a pokračování léčby postmenopauzálních symptomů by měla být použita nejnižší účinná dávka po co nejkratší dobu (viz bod 4.4) Kontraindikace Existující, prodělaný nádor prsu nebo podezření na něj Existující estrogen dependentní maligní tumor (např. nádor endometria) nebo podezření na něj Nediagnostikované děložní krvácení Neléčená hyperplazie endometria Předchozí idiopatická nebo současná žilní tromboembolie [hluboká žilní trombóza, plicní embolie] Současné nebo nedávné arteriální tromboembolické onemocnění (např. angina pectoris, infarkt myokardu) Akutní onemocnění jater nebo probíhající onemocnění jater až do doby, než se jaterní testy normalizují Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku Porfýre 4.4. Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití Pro léčbu postmenopauzálních symptomů by HRT měla být použita pouze v případě, kdy symptomy nepříznivě ovlivňují kvalitu života. Ve všech případech by se měla alespoň jednou ročně důkladně zhodnotit rizika a prospěch léčby a v užívání HRT by se mělo pokračovat pouze dokud její prospěch převažuje nad riziky. Zdravotní prohlídka/sledování Před zahájením nebo opětovným zavedením léčby HRT by měla být probrána celková osobní a rodinná anamnéza. Mělo by být provedeno kompletní vyšetření zdravotního stavu (včetně gynekologické prohlídky a vyšetření prsů), vysvětlení nepříznivých účinků a upozornění o způsobu užívání. V průběhu léčby by měla následovat další pravidelná kontrolní vyšetření, jejichž frekvence a povaha se přizpůsobí individuálním potřebám pacientek.. Ženy by měly vědět o jakých změnách v prsou by měly informovat své lékaře nebo zdravotní sestry (viz níže Nádorové onemocnění prsu). Na základě individuálních klinických potřeb by se mělo provést vyšetření, včetně mamografie, v souladu se současnou monitorovací praxí. Stavy, vyžadující kontrolu Pacientky, u nichž se následující onemocnění vyskytují, objevila se dříve anebo se zhoršila v době těhotenství nebo předchozí hormonální léčby, musí být pečlivě monitorovány. V průběhu léčby Divinou se mohou zhoršit nebo recidivovat tyto stavy: Leiomyom (děložní fibroid) nebo endometriosa Anamnéza nebo rizikové faktory tromboembolického onemocnění (viz níže) Rizikové faktory estrogen dependentních tumorů např. 1. stupeň dědičnosti karcinomu prsu Hypertenze Poškozené jaterní funkce (např. jaterní adenom) Diabetes mellitus s nebo bez zasažení cév Cholelitiáza Migréna nebo (závažná) bolest hlavy Systémový lupus erythematodes Anamnéza hyperplazie endometria (viz níže) Epilepsie Astma Otosklerosa 2/9

3 Důvody pro okamžité přerušení léčby Léčba by měla být přerušena v případě zjištění kontraindikace a také v následujících případech: Žloutenka nebo zhoršení jaterních funkcí Závažné zvýšení krevního tlaku Nově propuklá migréna, silné bolesti hlavy Těhotenství Hyperplazie endometria Riziko hyperplazie a karcinomu endometria se zvyšuje, pokud je samotný estrogen podáván dlouhodobě (viz bod 4.8). Toto riziko lze u nehysterektomovaných pacientek značně redukovat přidáním progesteronu alespoň po dobu 12 dnů v každém cyklu. V průběhu počátečních měsíců léčby se může vyskytnout nepravidelné krvácení a špinění. Případy jakéhokoliv neočekávaného děložního krvácení nebo špinění, které se objeví po určité době od zahájení terapie, nebo pokračuje po přerušení léčby, by měly být objasněny gynekologickým vyšetřením, zahrnujícím vaginální ultrasonografii a v případě potřeby endometriální biopsii z důvodu vyloučení endometriální malignity. Nádorové onemocnění prsu Randomizovaná, placebem kontrolovaná studie Women s Health Initiative (WHI) a epidemiologické studie včetně studie Milion Women Study (MWS) zaznamenaly zvýšené riziko nádorového onemocnění prsu diagnostikované u žen, užívajících několik let estrogen, estrogen/progesteronovou kombinaci nebo tibolon jako HRT (viz bod 4.8). Pro všechny přípravky HRT je zvýšené riziko zjevné během několika let užívání a zvyšuje se s délkou užívání, ale během několika (nanejvýš pěti) let po ukončení léčby se vrací k výchozímu stavu. Ve studii MWS bylo relativní riziko rakoviny prsu u konjugovaných koňských estrogenů (CEE) nebo estradiolu (E2) vyšší po přidání progesteronu a to buď sekvenčně nebo kontinuálně, bez ohledu na typ progesteronu. Rozdíl v riziku mezi různými způsoby podání nebyl dokázán. Ve studii WHI bylo kontinuální užívání konjugovaného koňského estrogenu kombinovaného s medroxyprogesteron acetátem (CEE + MPA) spojováno s nádory prsu, které byly ve srovnání s placebem poněkud rozsáhlejší co do velikosti a častěji měly místní metastázy do lymfatických uzlin. HRT, zejména její estrogen-progesteronová kombinace, zvyšuje densitu mamografických obrazů, které mohou nepříznivě ovlivnit radiologickou detekci rakoviny prsu. Venózní tromboembolismus HRT je spojena s mírným zvýšením rizika vzniku venózního tromboembolismu (VTE), např. hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie. Provedený randomizovaný řízený výzkum a epidemiologické studie zjistily dvoj- až trojnásobně vyšší riziko u žen s HRT, než u těch, které HRT nikdy neužívaly. Množství případů VTE, které se vyskytne v 5-letém období u žen, které HRT neužívaly, postihne asi 3 ženy z 1000 ve věku let a 8 z 1000 ve věku let. Odhaduje se, že u zdravých žen, které užívají HRT po dobu 5 let, bude množství případů VTE navíc po 5 letech mezi 2 a 6 (nejlepší odhad je 4) z 1000 žen ve věku let a mezi 5 a 15 (nejlepší odhad je 9) z 1000 žen ve věku let. Výskyt takových případů je více pravděpodobný v prvním roce užívání HRT než později. Celkově rozpoznané rizikové faktory VTE zahrnují osobní nebo rodinnou anamnézu předešlé VTE, obezitu (Body Mass Index 30 kg/m 2 ) a systémový lupus erythematodes (SLE). Není konsensus týkající se možné úlohy varikózních žil a VTE. Pacientky s anamnézou VTE nebo se známými trombofilními stavy mají zvýšené riziko VTE. HRT může toto riziko zvýšit. Osobní nebo rodinná anamnéza předešlého tromboembolismu nebo recidivující spontánní potrat by měly být vyšetřeny z důvodu vyloučení trombofilických predispozic. Pro pacientky, u nichž nebylo provedeno důkladné posouzení trombofilických faktorů, nebo byla zahájena antikoagulační léčba, se HRT považuje za kontraindikaci. U žen s antikoagulační léčbou se vyžaduje pečlivé zvážení poměru mezi prospěchem HRT a možnými riziky. 3/9

4 Riziko VTE může být přechodně zvýšeno delší imobilizací, závažnějším traumatem či větším chirurgickým zásahem. U žen s HRT by po chirurgickém zákroku měla být provedena profylaktická opatření k prevenci VTE. Při prodloužené imobilizaci spojené s následujícím chirurgickým zásahem, zejména v abdominální oblasti či ortopedickým zásahem na dolních končetinách, by měla být HRT léčba 4-6 týdnů předem dočasně zastavena, je-li to možné. V léčbě by se nemělo pokračovat, dokud pacientka není plně mobilní. Jestliže k VTE dojde po zahájení HRT léčby, lék by měl být vysazen. Pacientky by měly okamžitě kontaktovat svého lékaře v případě, že jsou si vědomy možných tromboembolických symptomů (například bolestivých otoků nohou, náhlá bolest hrudníku, dušnost). Koronární cévní onemocnění (CAD) Randomizované řízené studie neprokázaly přínos kontinuálního podávání kombinace estrogenů a medroxyprogesteron acetátu (MPA) na kardiovaskulární systém. Dvě rozsáhlé klinické studie (WHI a HERS t.j Heart and Estrogen/progestin Replacement Study) poukázaly na možné rostoucí riziko kardiovaskulární morbidity v prvním roce léčby a žádný celkový prospěch léčby. Pro ostatní HRT produkty jsou k dispozici pouze omezené údaje z randomizovaných řízených výzkumů zkoumajících jejich účinky na kardiovaskulární nemocnost a úmrtnost. Tudíž není jisté, zda lze tato zjištění rozšířit i na ostatní HRT produkty. Ictus Rozsáhlý randomizovaný řízený výzkum (WHI výzkum) zjistil jako sekundární jev zvýšené riziko ischemických příhod zdravých žen v době léčby kontinuální kombinací estrogenů a MPA. Množství případů záchvatu mrtvice, které se vyskytne v 5-letém období u žen, které HRT neužívají, postihuje asi 3 ženy z 1000 ve věku let a 11 z 1000 ve věku let. Odhaduje se, že u žen, které užívají spojení estrogenů a MPA po dobu 5 let, bude množství dalších případů mezi 0 a 3 (nejlepší odhad je 1) z 1000 užívajících žen ve věku let a mezi 1 a 9 (nejlepší odhad jsou 4) z 1000 užívajících žen ve věku let. Není známo, zda lze zvýšené riziko rozšířit i na ostatní HRT produkty. Nádorové onemocnění vaječníků V některých epidemiologických studiích bylo dlouhodobé užívání (nejméně 5-10 let) pouze estrogenových HRT produktů u pacientek s hysterektomií spojováno se zvýšeným rizikem vzniku nádorového onemocnění vaječníků. Není jisté, zda dlouhodobé užívání kombinovaných HRT produktů vyvolává jiná rizika, než mají pouze estrogenové produkty. Jiné stavy Estrogeny mohou způsobit zadržování tekutin a tudíž pacientky se srdeční vadou nebo s dysfunkcí ledvin by měly být pravidelně monitorovány. Také pacientky s pokročilým selháváním ledvin by měly být důkladně monitorovány, protože se očekává zvýšená hladina cirkulujících účinných látek. Ženy s předchozí hypertriglyceridémií by měly být důkladně monitorovány v průběhu léčby HRT, protože v souvislosti s estrogenovou terapií byly za těchto podmínek zaznamenány ojedinělé případy rozsáhlého nárůstu plasma triglyceridů, vedoucí k pankreatitidě. Estrogeny zvyšují koncentraci TBG (thyroid binding globulin) vedoucí ke zvýšené cirkulaci celého thyreoidového hormonu, změřeného PBI (protein-bound iodin), úrovně T4 (podle sloupce nebo podle radioimunitní zkoušky) nebo úrovně T3 (podle radioimunitní zkoušky). Absorpce T3 enzymu je snížená a odráží zvýšený TBG. Volné T4 a T3 koncentrace jsou nezměněné. Jiné vázané proteiny mohou být zvýšeny v séru, např. CBG (corticoid binding globulin), SHBG (sex-hormone-binding globulin), vedoucí k zvýšené cirkulaci kortikosteroidů resp. sexuálních steroidů. Koncentrace volných nebo biologicky aktivních hormonů jsou nezměněny. Zvýšeny mohou být i jiné plazmatické proteiny (angiotensinogen/renin substrát, alpha-1-antitrypsin, ceruloplasmin). Není znám žádný přesvědčivý důkaz o zlepšení kognitivních funkcí. Studie WHI podala určitý důkaz o zvýšeném riziku možné demence u žen, které začaly užívat kontinuální kombinovaný CEE a MPA 4/9

5 později než v 65 letech. Není známo, zda lze tato zjištění aplikovat na mladší ženy postmenopauzálního věku nebo na jiné HRT produkty. Přípravek obsahuje monohydrát laktosy. Pacientky se vzácnou dědičnou nesnášenlivostí galaktosy, nedostatkem laktázy (Lapp lactase deficiency) nebo glukoso-galaktosovou malabsorpcí by neměly tento lék užívat 4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Metabolismus estrogenů a progesteronů se může zvyšovat současným užíváním látek známých jako induktory jaterních mikrozomálních enzymů, zvláště cytochromu P450, jimiž jsou antikonvulsiva (např. fenobarbital, fenytoin, carbamazepin) a antiinfektiva (např. rifampicin, rifabutin, nevirapin, efavirenz). Ritonavir a nelfinavir, ačkoliv jsou známy jako silné inhibitory, naopak projevují své indukční schopnosti, pokud jsou užívány současně se steroidy. Bylinné preparáty obsahující třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum) mohou indukovat metabolismus estrogenů a progesteronů. Klinicky může zvýšený metabolismus estrogenů a progesteronů vést ke sníženému účinku a ke změnám v profilu děložního krvácení Těhotenství a kojení Těhotenství Divina se neindikuje v průběhu těhotenství. Pokud v průběhu léčby Divinou dojde k otěhotnění, musí být léčba okamžitě přerušena. Pro Divinu nejsou k dispozici žádná klinická data o rizikovém těhotenství. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu. Potenciální rizika pro lidi nejsou známa. Z výsledků většiny epidemiologických studií zahrnujících neúmyslné vystavení plodu kombinaci estrogenu a progesteronu nevyplývají teratogenní, ani fetotoxické účinky. Kojení Divina se neindikuje v průběhu kojení Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Divina nemá žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje Nežádoucí účinky Nežádoucí účinky se nejčastěji vyskytují v průběhu prvních měsíců léčby. Celkové procento léčených pacientek, u kterých se předpokládá výskyt nežádoucích účinků je 15-20%. Tyto nežádoucí účinky jsou obvykle mírné a upraví se během pokračování léčby. U více než 10% pacientek zahrnutých do klinických studií se vyskytují bolesti hlavy a citlivost prsou. Nežádoucí účinky spojené s léčbou přípravkem Divina jsou dle vlivu na jednotlivé orgány uvedeny v tabulce: Méně časté (>1/1 000; Vzácné (>1/10 000; Orgány Časté (>1/100) <1/100) <1/1 000) Novotvary benigní, maligní a nespecifikované (včetně cyst a polypů) Poruchy krve a lymfatického systému Změny antikoagulačních faktorů 5/9

6 Poruchy metabolismu a výživy Psychiatrické poruchy Poruchy nervového systému Oční poruchy Přírůstek hmotnosti Bolest hlavy Změny nálady Změny libida Migréna Poruchy vidění Cévní poruchy Žilní tromboembolismus Gastriontestinální poruchy Poruchy jater a žlučových cest Poruchy reprodukčního systému a choroby prsů Celkové a jinde nezařazené poruchy a lokální reakce po podání Nauzea Citlivost prsou Intermenstruální krvácení Otoky Pocity únavy Změny sérové koncentrace jaterních enzymů Rakovina prsu Na základě důkazů z velkého množství epidemiologických studií a jedné randomizované placebem kontrolované studie (WHI) se celkové riziko rakoviny prsu zvyšuje s délkou užívání HRT a to u žen, které užívají nebo nedávno ukončily užívání HRT. U pouze estrogenové HRT jsou odhady relativního rizika (RR) z re-analýzy původních údajů z 51 epidemiologických studií (v nichž > 80 % HRT byla pouze estrogenová HRT) a z epidemiologické studie Million Women Study (MWS) podobné, a to 1,35 (95% CI: 1,21 1,49) a 1,30 (95% CI: 1,21 1,40) u MWS. Několik epidemiologických studií při použití kombinované estrogen progesteronové HRT zaznamenalo celkově vyšší riziko rakoviny prsu než u estrogenů samotných. Studie MWS udává, že v porovnání se ženami, které HRT nikdy neužívaly, je užívání různých typů kombinované estrogen progesteronové HRT spojováno s vyšším rizikem rakoviny prsu (RR = 2.00, 95%CI: ) než užívání samotných estrogenů (RR = 1.30, 95%CI: ) nebo užívání tibolonu (RR=1.45; 95%CI ). Studie WHI udává odhad rizika 1.24 (95%CI ) po 5,6 letech užívání kombinované estrogen progesteronové HRT (CEE+MPA) u všech uživatelek ve srovnání s placebem. Absolutní rizika vypočítaná ze studií MWS a WHI jsou uvedena níže: MWS odhadla na základě známého průměrného výskytu rakoviny prsu v rozvinutých zemích, že: U žen ve věku let, které neužívají HRT se předpokládá diagnóza rakoviny prsu u asi 32 z Z 1000 žen, které užívají nebo užívaly HRT bude množství dalších případů vzávislosti na období následující: Pro ženy s kombinovanou estrogen progesteronovou HRT mezi 5 7 (nejlepší odhad 6) v 5-letém období užívání mezi (nejlepší odhad 19) v 10-letém období užívání. Studie WHI odhaduje, že po 5,6 letech sledování žen ve věku let, by dalších 8 případů invazivní rakoviny prsu bylo způsobeno vlivem kombinované estrogen progesteronové HRT (CEE+MPA) na pacientoroků.. Podle výpočtů z údajů studie se odhaduje, že: 6/9

7 U 1000 žen, které užívaly placebo by v období 5 let byla invazivní rakovina prsu diagnostikovaná asi u 16 případů. U 1000 žen, které užívaly kombinovanou estrogen progesteronovou HRT (CEE+MPA), by byl počet dalších případů mezi 0 9 (nejlepší odhad 4) v 5-letém období užívání Množství dalších případů nádorového onemocnění prsu u žen, které užívají HRT je zhruba stejné pro ženy, které začaly s HRT bez ohledu na věk, kdy zahájily HRT (platí pouze ve věku mezi lety) (viz bod 4.4). Nádor endometria U žen s neporušenou dělohou se riziko hyperplazie endometria a nádoru endometria zvyšuje s délkou užívání samotných estrogenů. Podle údajů z epidemiologických studií nejlepší odhad rizika diagnostikovaného nádoru endometria u žen ve věku let, které neužívají HRT je asi 5 žen z V závislosti na délce trvání léčby a na dávkách estrogenů je udávané riziko nádoru endometria u žen užívajících samotný estrogen 2-12 násobně vyšší ve srovnání s těmi, které je neužívají. Přidáním progesteronu k pouze estrogenové léčbě se toto riziko výrazně snižuje. Další nežádoucí účinky, které byly uvedeny v souvislosti s estrogen/progesteronovou léčbou: Benigní a maligní estrogen-dependentní nádory, např. endometriální nádor. Žilní tromboembolismus, např.hluboká žilní trombóza na nohou a v oblasti pánve a plicní embolie mají větší frekvenci u žen s HRT než u žen, které HRT nikdy neužívaly. Více informací viz body 4.3. a Infarkt myokardu a ictus. Onemocnění žlučníku. Kožní a podkožní projevy: chloasma, erythema multiforme, erythema nodosum, vaskulární purpura. Možná demence (viz bod 4.4) 4.9. Předávkování Předávkování estrogeny může mít za následek nauzeu, bolesti hlavy a u žen děložní krvácení. Množství hlášení o požití vysokých dávek estrogenu v orálních kontraceptivech malými dětmi ukazuje, že nehrozí vážné škodlivé účinky. Léčba předávkování estrogeny je v případě potřeby symptomatická. Použití vysokých dávek medroxyprogesteron acetátu (MPA) při léčbě nádorových onemocnění nemá za následek vážné nežádoucí účinky. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1. Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Medroxyprogesteron a estrogen, sekvenční přípravek; ATC kód G03FB06. Aktivní forma estradiol valerátu, syntetického 17 -estradiolu je chemicky a biologicky identická s endogenním lidským estradiolem. Nahrazuje ztrátu produkce estrogenu u žen v menopauze a zmírňuje menopauzální symptomy. Estrogeny zajišťují prevenci ztrát kostní hmoty následkem menopauzy nebo odnětí vaječníku. Estradiol valerát uplatňuje své účinky prostřednictvím interakce se specifickými cytoplazmatickými receptory v estrogen senzitivních tkáních. Medroxyprogesteron acetát je derivát přirozeného progesteronu, 17-alpha-hydroxy-6- methylprogesteronu. Medroxyprogesteron acetát působí na endometrium tak, že mění jeho stav z proliferačního na sekreční a váže se na progestin-specifické receptory. Jak estrogeny podporují růst endometria, tak samotné estrogeny zvyšují riziko hyperplazie a nádorového onemocnění endometria. Přidáním medroxyprogesteron acetátu dochází k výrazné redukci estrogenem indukovaného rizika endometriální hyperplazie u nehysterektomovaných žen. 7/9

8 Informace o klinických zkouškách Úleva od symptomů z nedostatku estrogenu a charakter krvácení Úleva od postmenopauzálních symptomů byla dosažena v průběhu prvních několika týdnů léčby. Pravidelné krvácení se střední délkou trvání 5 dnů se vyskytlo u 86% pacientek. Krvácení se obvykle dostaví 2-3 dny po periodě, ve které byla užívána tableta s kombinací 2 mg estradiol valerátu+10 mg medroxyprogesteron acetátu. Nepravidelné krvácení anebo špinění se v průběhu prvních tří měsíců léčby objevilo asi u 24% žen a v průběhu měsíce léčby u 34%. Amenorrhoea (bez krvácení nebo špinění) se vyskytla u 10% žen v průběhu prvního roku léčby. Prevence osteoporózy Nedostatek estrogenu v období menopauzy je spojován s ubýváním kostní hmoty. Vliv estrogenů na densitu kostního minerálu (BMD) závisí na dávce. Ochrana se zdá být účinná po celou dobu léčby. Po přerušení užívání HRT jsou ztráty kostní hmoty co do rozsahu podobné jako u žen, které HRT neužívají. Důkaz vycházející ze studie WHI a meta-analytických studií ukazuje, že užívání HRT samotné nebo v kombinaci s progesteronem podávané převážně zdravým ženám redukuje riziko kyčelních, obratlových a jiných osteoporotických fraktur. HRT může sloužit také k prevenci fraktur u žen s nízkou kostní densitou anebo se zjištěnou osteoporózou, ale důkazy pro toto tvrzení jsou omezené. Po jednom a dvou letech léčby Divinou byl příslušný nárůst density kostního minerálu (BMD) (± standardní odchylka) v bederní páteři 4,5 (±2,9) a 6,5 (±3,1). Procentuální podíl žen, které si v průběhu léčby udržely nebo posílily BMD v bederní zóně byl po jednom roce 95,8% a po dvou letech 95,7%. Divina měla rovněž vliv na kyčelní BMD. Nárůst v krčku femuru byl po jednom a dvou letech léčby Divinou 1,0% (±3,2) a 1,8% (±3,9) a procentuální podíl těch které posílily nebo udržely BMD v krčku femuru byl 58,3% a 60,9%. Příslušné hodnoty pro Wardův trojúhelník byly 4,7% (±5,9) a 7,0% (±5,1) a procentuální podíl těch které posílily nebo udržely BMD byl 83,3% a 100% Farmakokinetické vlastnosti Estradiol je dobře absorbován po perorálním užití. Podle farmakokinetické studie byla maximální plazmatická koncentrace estradiolu dosažena po 6,7 ± 2,9 hodinách (t max ). Po dávce 2 mg (vícedávková studie) bylo C max asi 234 ± 99 pmol/l, C průměr 180 ± 81 pmol/l a spodní koncentrace C min asi 135 ± 75 pmol/l. Všechny výsledky jsou udávány jako střed ± standardní odchylka. Estradiol je v těle vázán na globulin vázající pohlavní hormony a albumin. Volný estradiol je v játrech metabolizován a částečně přeměněn na méně aktivní estrogeny jako estron. Maximální plazmatická koncentrace estronu je dosažena za 5,9 ± 1,9 h po užití (t max ). C max estronu bylo asi 1660 ± 871 pmol/l, C min 819 ± 519 pmol/l a C průměr 1120 ± 674 pmol/l. Všechny výsledky jsou udávány jako střed ± standardní odchylka. Estron je podroben enterohepatické cirkulaci. Většina estrogenů je vylučována ledvinami ve formě konjugátů (sulfátů nebo glukuronidů). MPA je absorbován z gastrointestinálního traktu a rychle distribuován z cirkulace do extravaskulárrních tkání. Po užití jedné kombinované tablety Diviny je maximální plazmatické koncentrace MPA dosaženo po 2,9 ± 1,8 hodinách (t max ). Po 10 mg dávce byla C max asi 720 ± 285 pg/ml, C min asi 212 ± 82 pg/ml a C průměr asi 311 ± 117 pg/ml. Všechny výsledky jsou udávány jako střed ± standardní odchylka. Konečný eliminační poločas je 50 až 60 hodin. Metabolismus MPA je obtížné charakterizovat. MPA je metabolizován v játrech a vylučován ve formě glukuronidu močí a žlučí a zejména stolicí. O farmakologické aktivitě metabolitů neexistuje dostatečné množství údajů Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Studie estradiolu a medroxyprogesteron acetátu prováděné na zvířatech prokázaly očekávané estrogenní a gestagenní efekty. 8/9

9 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1. Seznam pomocných látek DIVINA bílé tablety: Monohydrát laktózy, kukuřičný škrob, želatina, mastek, magnesium-stearát DIVINA modré tablety: Monohydrát laktózy, kukuřičný škrob, indigokarmín (E132), želatina, povidon, mastek, magnesium-stearát 6.2. Inkompatibility Neuplatňuje se Doba použitelnosti 5 let 6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 25 C, v původním vnitřním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí Druh obalu a velikost balení Blistr, plastové pouzdro, krabička Balení: 1x21 tablet, 3x21 tablet 6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL REGISTRAČNÍHO ROZHODNUTÍ Orion Corporation Orionintie 1 FI Espoo Finsko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 56/1335/97-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE / / DATUM POSLEDNÍ REVIZE TEXTU /9