Role kardiomarkerù v diferenciální diagnostice bolestí na hrudi v akutní medicínì

Transkript

1 prof. MUDr. Radek Pudi, Ph.D. 1. interní kardioangioogická kinika L UK a N, Hradec Kráové Roe kardiomarkerù v diferenciání diagnostice boestí na hrudi v akutní medicínì Akutní koronární syndromy patøí mezi nejvýznamnìjší pøíèiny mortaity a morbidity ve vyspìých zemích. Mezi zákadní kinické manifestace náeží boesti na hrudi provázené zmìnami eektrokardiogramu. Jasné eevace ST segmentù na EKG nebo obraz kompetní bokády evého Tawarova raménka jsou známkami akutního koronárního syndromu s eevacemi ST segmentù a tito nemocní jsou bez odkadu odesáni pøímo do pøísušného kardiocentra k provedení koronarografie a zajištìní reperfuze uzavøené koronární tepny. Druhou skupinu nemocných pøedstavují pacienti s typickými boestmi na hrudi bez eevací ST segmentù na EKG, u nichž mohou být pøítomny deprese ST segmentù èi zmìny inverze vny T (NSTEMI). Pode prùkazu myokardiání nekrózy (vzestup hadiny troponinù) se tato skupina dìí na nemocné s netransmuráním infarktem myokardu a s nestabiní anginou pectoris. Kromì tìchto dvou skupin nemocných se v prostøedí oddìení pohotovosti prezentuje reativnì veká skupina pacientù s boestmi na hrudi, u kterých nejsou symptomy a eektrokardiogram dostaèující k jednoznaènému prùkazu èi vyouèení koronární etioogie obtíží. Tato skupina pacientù tvoøí pøibižnì 10 až 20 % všech návštìv na oddìeních pohotovosti, pøièemž asi u % z nich jsou boesti na hrudi vyvoané ischemickou chorobou srdeèní. Z uvedených dat je zøejmé, že vèasná a správná diagnostika urychí diagnostický proces, umožní nemocnému dostat adekvátní terapii, zefektivní práci tìchto oddìení a v neposední øadì mùže ovivnit mortaitu a morbiditu tìchto nemocných. Akutní koronární syndromy patøí mezi nejvýznamnìjší pøíèiny mortaity a morbidity ve vyspìých zemích. Proto se neustáe hedají zpùsoby, jak zefektivnit tento proces. V posední dekádì zaujao vemi významné místo v tomto procesu stanovení troponinù vysoce/utrasenzitivními metodami. V diagnostice akutních koronárních syndromù pøinášejí tyto metody pøedevším vìtší negativní prediktivní hodnotu, zkrácení tzv. troponin-bind intervau pro vèasnìjší detekci myokardiání nekrózy. Na vìci nic nemìní ani fakt, že použití vysocesenzitivních metod vede pøibižnì ke 4procentnímu absoutnímu a asi 20procentnímu reativnímu nárùstu poètu infarktù myokardu typu I a tomu odpovídajícímu pokesu poètu diagnostikovaných nestabiních angin pectoris, u typu II infarktu myokardu je tento nárùst 2%. Cekovì ze øíci, že zavedení tìchto metod vemi významnì zvyšuje efektivitu a bezpeènost diagnostického procesu. Z tìch- to dùvodù byy vyvinuty a testovány nìkteré diagnostické protokoy, které kromì vyhodnocení kinických dat a eektrokardiogramu zahrnují také vyhodnocení zmìny hadiny troponinu v èase. Akceptované protokoy umožòující zkrácení diagnostického procesu Loòská doporuèení Evropské kardioogické spoeènosti pro diagnostiku a éèbu akutních koronárních syndromù bez eevací ST segmentù pøinesa využití dvou protokoù tøíhodinového a jednohodinového (1). V obou pøípadech je diferenciání diagnostika zaožena na vyhodnocení ceého kinického obrazu pacienta (anamnézy, eektrokardiogramu, pøípadnì výsedkù daších zobrazovacích metod) a vývoje hodnot srdeèních troponinù v èase (tedy v èase 0 a 60, resp. 180 minut). Oba protokoy mají stejnou tøídu a úroveò doporuèení IB. Doporuèení souèasnì upozoròují na ostatní stavy, které mohou hrát roi pøi interpretaci výsedkù zjištìných hodnot troponinù, mezi nì patøí nìkterá reativnì èastìjší onemocnìní, jakými jsou srdeèní Z uvedených dat je zøejmé, že vèasná a správná diagnostika urychí diagnostický proces, umožní nemocnému dostat adekvátní terapii, zefektivní práci tìchto oddìení a v neposední øadì mùže ovivnit mortaitu a morbiditu tìchto nemocných. 12 Labor Aktue 04/16

2 Obr. 1: Upraveno pode doporuèení ESC 2015 sehání, dekompenzovaná hypertenze, kritické stavy (sepse, šok, popáeniny), myokarditida, tako-tsubo kardiomyopatie, aortání stenóza, disekce aorty, picní emboizace a hypertenze, revaskuarizaèní výkony na srdci, mezi ménì èasté pak koronární vazospasmy, kontuze hrudi, hypoa hyperthyreóza, infitrativní onemocnìní myokardu (amyoidóza, hemochromatóza, sarkoidóza, skerodermie), poškození myokardu toxickými átkami / éky, toxiny), vemi tìžká fyzická zátìž a rhabdomyoýza. Tøíhodinový rue-out protoko Pode nìj ze na zákadì vyšetøení srdeèních troponinù usuzovat na pøítomnost infarktu myokardu, a to de jejich stanovení v dobì vstupu a za 3 hodiny: proti nekróze myokardu svìdèí normání hodnoty troponinu u nemocných s boestí na hrudi trvající nad 6 hodin a nerizikovým profiem (ústup boestí, nízké GRACE skóre pod 140 bodù), u nemocných s boestí na hrudi v trvání pod 6 hodin je vhodné opakování vyšetøení s odstupem 3 hodin, a dáe u nemocných, kde pøetrvávají normání hodnoty a nízký rizikový profi. I v tìchto situacích pøi trvajícím kinickém podezøení na koronární etioogii je doporuèeno zvážení zátìžových vyšetøení (obr. 1). Tento protoko využívá zmìny hodnot troponinu v kontextu kinického stavu nemocného. GRACE skóre se využívá pro odhad rizika mortaity v násedujícím období u nemocných se STEMI a zahrnuje nìkteré kinické i aboratorní parametry (vìk, krevní tak, srdeèní frekvenci, hodnotu kreatininu, pøítomnost známek srdeèního sehání, zmìny ST, pøítomnost srdeèní zástavy a kardioenzymy). Jednohodinový protoko Jednohodinový protoko se doporuèuje tam, kde je dostupné vyšetøení hstn s tím, že daší odbìr za 3 až 6 hodin je doporuèen tehdy, pokud jsou pøedchozí odbìry nekonkuzivní a pokud trvá podezøení na koronární etioogii (obr. 2). Probematice jednohodinového protokou se vìnova ve svém sdìení v èasopise Labor Aktue vemi pøehednì prof. MUDr. Antonín Jabor, CSc. (2) Zajímavá je souèasná prezentace obou protokoù ve stejných doporuèeních. Souèasnì je tøeba dùraznì pøipomenout, že oba protokoy dopòují vyhodnocení kinického stavu a ostatních vyšetøení (pøedevším EKG) nemocného. V pøípadì Obr. 2: Upraveno pode doporuèení ESC 2015 prvního protokou je snahou zahrnout daší kinická data do rozhodovacího agoritmu GRACE skóre, které umožòuje odhad mortaity u nemocných s akutními koronárními syndromy. Jeho užití v tomto agoritmu je urèitou pojistkou, která podobnì jako doporuèený zátìžový test eiminuje urèitou míru rizika faešnì negativní diagnózy. Jednohodinový protoko je pro praxi sožitìjší, opìt dopòuje kinický stav nemocného a podobnì jako v pøípadì tøíhodinového protokou pøidává poznámku, že pokud nejsou výsedky z èasu 0 a 1 zcea jasné èi pokud trvá podezøení na možnou koronární etioogii, jsou dopnìna daší mìøení za 3 a 6 hodin. Co upøednostnit: aboratorní markery, nebo kinický stav? Zveøejnìní tìchto protokoù znamenao zaèátek vemi intenzivní diskuze na téma postavení agoritmù vycházejících ze sériového mìøení troponinù v diagnostice akutních koronárních syndromù a v šíøeji pojaté obasti diferenciání diagnostiky boestí na hrudi. Jde o obast, kde se chyby mohou stát fatáními. Pode posedních evropských doporuèení je zapotøebí mít pøi používání tìchto protokoù zaožených na zmìnách hadin troponinù vždy na pamìti nutnost hodnocení cekového kinického stavu a eektrokardiografických zmìn. Tato doporuèení Labor Aktue 04/16 13

3 Negativní prediktivní hodnota pro vyouèení diagnózy infarktu myokardu dosahovaa v seektovaných skupinách 98 % a umožnia tak v pøípadì ostatních známek (fyzikáního náezu a EKG) bezpeèné propuštìní do domácího ošetøení, respektive napánování zátìžového testu k vyouèení ischemické choroby srdeèní. souèasnì pøipomínají, že anaýzy provedených studií poukázay také na nìkterá fakta: negativní prediktivní hodnota pro vyouèení diagnózy infarktu myokardu dosahovaa v seektovaných skupinách 98 % a umožnia tak v pøípadì ostatních známek (fyzikáního náezu a EKG) bezpeèné propuštìní do domácího ošetøení, respektive napánování zátìžového testu k vyouèení ischemické choroby srdeèní. Pozitivní prediktivní hodnota pro infarkt myokardu se pohybovaa od 75 do 80 %. Podstatná èást pacientù, kteøí spnii kritéria pro rue-in, pak prodìaa násednì koronarografické vyšetøení, které byo jednoznaènì indikované, u vìtšiny bya potvrzena diagnóza ischemické choroby srdeèní, u nìkterých z nich bya diagnostikována jiná onemocnìní (myokarditida, tako-tsubo kardiomyopatie a podobnì). Proto se u tìch pacientù, kde není dosaženo konkuzivního závìru na zákadì hodnot troponinù a kde trvá kinické podezøení na akutní koronární syndrom, doporuèuje buï daší odbìr (za 3 až 6 hodin), nebo je ke zvážení koronarografické vyšetøení. U nemocných s maým rizikem ICHS je možné uvažovat o zátìžových testech nebo CT koronární angiografii. V pøípadì využití tìchto protokoù evropská doporuèení vemi dùraznì pøipomenua: (1) nutnost užití agoritmu vždy se souèasným peèivým vyhodnocením kinického stavu, charakteru boestí na hrudi a zmìn na EKG; (2) u pacientù, kteøí pøicházejí k vyšetøení vemi èasnì (do 1 hodiny od vzniku boesti na hrudi), by mì být druhý odbìr proveden s odstupem aespoò 3 hodin; (3) v pøípadì pøetrvávání kinického podezøení na akutní koronární syndrom nebo pøetrvávání boestí na hrudi je tøeba mít na pamìti, že pøibižnì u 1 % pacientù dochází k vzestupu troponinu s vìtším zpoždìním, a proto je tøeba tyto pacienty dáe vyšetøit a sedovat. Pozitivní prediktivní hodnota pro infarkt myokardu se pohybovaa od 75 do 80 %. Tab. è. 1: Význam kinických a aboratorních parametrù pro stanovení pravdìpodobnosti dosažení MACE V souvisosti s tìmito fakty je jasné, že používání agoritmù využívajících zmìny hadin troponinu v èase musí být vždy v souadu s kinickým stavem a dašími náezy. V dobì pubikování evropských doporuèení byo použití tìchto agoritmù kasifikováno nejvyšší tøídou (tøída I), avšak úroveò doporuèení bya pouze B (tj. existuje pouze jedna randomizovaná studie nebo existuje nìkoik vekých nerandomizovaných studií). Z tìchto dùvodù probìhy nìkteré daší studie, které se snažiy vaidovat tyto protokoy a dopnit kinické parametry do rozhodovacího schématu s cíem zepšit spoehivost. Porovnání agoritmu zahrnujícího kinický stav s agoritmem zaoženým na zmìnách troponinu Studii s tímto cíem proved tým pod vedením A. Mokhtariho, který reaizova prospektivní observaèní studii v souboru pacientù vyšetøovaných na emergency pro boesti na hrudi bez jasného EKG náezu (3). U všech pacientù by vyhodnocen kinický stav, EKG zmìny a provedeny odbìry hadiny hstnt v èase 0 a 1 hodina. Ve 30denním sedování by hodnocen kompozitní end-point (MACE), který zahrnova akutní infarkt myokardu, nestabiní anginu pectoris, kardiogenní šok, komorovou arytmii, zástavu srdeèní, atrioventrikuární bokádu a úmrtí ze všech pøíèin. 60 % pacientù spnio kritéria pro rue-out (tj. vstupní hodnota hstnt pod 12 ng/, zmìna za 1 hod. pod 3 ng/ a souèasnì EKG bez známek ischemie a s nízkým rizikovým profiem), z nich se kombinovaný end-point vyskyt u 5 %, tito pacienti byi dáe vyšetøeni v rámci diferenciání diagnostiky jiných pøíèin boestí na hrudi. 14 % pacientù spnio kritéria pro tzv. rue-in (tj. vstupní hodnota hstnt 52 ng/ nebo zmìna hodnoty bìhem 1 hodiny 5ng/ nebo v èase 0 èi 1 h hadina hstnt 14 ng/ a souèasnì zmìny na EKG nebo rizikový profi). V této skupinì pacientù se sedovaný end-point vyskyt u 62,3 % pacientù. Všichni pacienti byi pøijati k hospitaizaci a vyšetøeni kardioogem. V tzv. observaèní zónì mezi obìma skupinami zùstao 26 % nemocných, z nichž se u 10,1 % vyskyt sedovaný end-point. Tìmto nemocným bya provedena daší vyšetøení k ozøejmìní stavu (daší stanovení hstnt, zátìžové testy, zobrazovací metody apod.). Protoko obohacený o kinická data dosahova podstatnì vìtší spoehivosti v porovnání s užitím agoritmu zaoženého pouze na hodnocení hadin troponinu. Ve skupinì rue-out pacientù bya senzitivita 97,5 % vs. 87,6 %; p < 0,001, negativní prediktivní hodnota dosáha 99,5 %, riziko dosažení nežádoucí udáosti byo 0,04 oproti 0,17 14 Labor Aktue 04/16

4 pøi použití pouze hodnot troponinu. Podobnì skupina rue-in dosáha pøi využití kombinovaného agoritmu senzitivity 75,2 % oproti 56,2 % (p < 0,001), ae s ehce nižší specificitou (94,0 % vs. 96,4 %; p < 0,001). Tato skupina vykazovaa více než 10násobné zvýšení rizika dosažení nežádoucí udáosti. Tato studie jednoznaènì podpoøia význam využití kinických parametrù pøi hodnocení zmìn hadin troponinù. Manchester Acute Coronary Syndrome (MACS) rozhodovací agoritmus V posedních 2 etech prezentovaa skupina z Manchesteru své studie, které se soustøediy na anaýzu havních komponent kinického stavu nemocných pøicházejících na oddìení emergency s boestí na hrudi (4). První fáze studie se soustøedia na urèení havních determinant, které urèují 30denní prognózu nemocných. Pode významu jednotivých determinant by stanoven agoritmus, kterým ze urèit míru rizika nemocných a na zákadì toho se rozhodnout o dimisi nebo naopak hospitaizaci pacienta k dašímu šetøení. Druhá fáze studie bya zamìøena na vaidaci tohoto agoritmu. V první fázi studie bya anayzována data 698 pacientù vyšetøených na oddìení emergency kvùi boestem na hrudi, suspektním pro koronární etioogii. Násednì bya anayzována kinická a aboratorní data (byy stanoveny koncentrace hstnt a h ABP) a by vyhodnocen jejich význam pro stanovení 30denní prognózy. Tabuka ukazuje význam jednotivých kinických a aboratorních dat, která bya pro svùj význam zahrnuta do rovnice pro stanovení pravdìpodobnosti výskytu nežádoucí udáosti (tab. 1). Anaýza 30denní prognózy bya provedena vyhodnocením tzv. kompozitního end-pointu studie (MACE), který zahrnova vznik infarktu myokardu, úmrtí ze všech pøíèin a potøebu koronární intervence (perkutánní intervenci èi aortokoronární bypass). Pozitivita každé z hodnocených kategorií bya hodnocena bodem 1, negativita hodnotou 0. Pro výše uvedené hodnoty by generován vzorec è. 1: Po dosazení jednotivých hodnot byo možné odhadovat pravdìpodobnost výskytu MACE v násedujících 30 dnech a provést stratifikaci rizika tìchto pacientù do 4 skupin: skupina vemi nízkého rizika (kterou by byo možné propustit, p < 0,02), skupina nízkého rizika (doporuèena observace a daší vyšetøení, p = 0,02 0,05), skupina støedního rizika (doporuèena hospitaizace na akutním ùžku, p = 0,05 0,95) a skupina vysokého rizika (hospitaizace na jednotce intenzivní péèe èi koronární jednotce, p 95). Navržený protoko by úspìšnì vaidován ve druhé èásti prospektivní studie v souboru 463 pacientù pøicházejících pro boesti na hrudi. V násedujícím roce tato skupina inovovaa protoko, vyøadia ze stanovení h ABP a anaýzou dat ze souboru 703 pacientù s boestí na hrudi a podezøením na akutní koronární syndrom vytvoøia mode T-MACS (5) (vzorec è. 2). Takto vytvoøený protoko pak skupina koem Bodyho úspìšnì vaidovaa v prospektivní studii zahrnující pacientù. Porovnání výsedkù nového protokou vycházejícího ze stanovení pouze jednoho biochemického markeru (hstnt) a pùvodního protokou využívajícího navíc stanovení h ABP dopado vemi pøíznivì. Z pohedu rozšíøení v bìžné praxi je protoko vycházející ze stanovení rutinnì stanovovaného parametru (hstnt) výhodnìjší. Tento agoritmus je reativnì èerstvý a zatím èeká na daší ovìøení v kinické praxi. p = 1/(1+e -(0.068a b c d e f g h ) ) Vzorec è. 1: MACE Agoritmy zaožené na hodnocení zmìn troponinù v èase musí být vždy v souadu s kinickým obrazem, peèivým vyhodnocením všech kinických dat, EKG zmìn a ostatních stavù, které mohou vést k vzestupu troponinù. Komentáø k dosavadnímu vývoji Vzhedem k nárùstu pubikací hodnotících rùzné diagnostické agoritmy, které jsou zaoženy na hodnocení zmìn hadiny troponinù v èase a souèasném vyhodnocení kinického stavu, stojí za pøipomenutí nìkoik poznámek prof. Christiana Mueera, který patøí mezi prùkopníky tzv. rapid rue- -out protokoù a jehož èánek by otištìn v istopadovém èíse èasopisu Acute Cardiac Care (7): agoritmy zaožené na hodnocení zmìn troponinù v èase musí být vždy v souadu s kinickým obrazem, peèivým vyhodnocením všech kinických dat, EKG zmìn a ostatních stavù, které mohou vést k vzestupu troponinù, ne všichni pacienti, u kterých zmìny hadin troponinù svìdèí pro vyouèení infarktu myokardu, jsou kandidáty rychého propuštìní, mohou mezi nimi p = 1/1+e-(1,71E + 0,87A + 0,607R + 1,41V + 2,05S + 1,20H + 0,089T - 4,766) Vzorec è. 2: T-MACS E znaèí ischemii, A zhoršení anginy, R iradiaci boesti do ramene èi paže, V zvracení, S pocení, H hypotenzi a T koncentraci hstnt v dobì prvního kontaktu být nemocní s nestabiní anginou pectoris, kteøí musí být dáe éèeni a hospitaizováni, u pacientù, kteøí pøijdou k vyšetøení vemi èasnì, kesá vaidita tìchto protokoù a vyžadují daší sedování, podobnì zrádné jsou pozdní vzestupy troponinu (1 % pacientù), kde je tøeba opatrnosti, extrapoace a pøenesení tìchto agoritmù do kinické praxe vyžaduje zkušenost, vaidaèní studie byy provedeny na specifických vzorcích popuace, v nejbižší dobì je nutné provést vìtší studie, které by zahrnuy i jiné skupiny nemocných s ostatními stavy, které mohou interferovat s hadinou troponinù, mezi tyto skupiny patøí nemocní Labor Aktue 04/16 15

5 s renáním seháváním èi kritickými stavy, kteøí nebyi do dosavadních studií zahrnuti, daší smìr výzkumu by se mì soustøedit do tzv. šedé, resp. observaèní zóny, která pravdìpodobnì pøedstavuje nejvýznamnìjší a nejménì jasnou skupinu pacientù. Použití agoritmù vycházejících ze zmìn hadiny troponinù zasazených do cekového kinického obrazu nemocného a ostatních náezù (pøedevším EKG zmìn) pøedstavuje pokrok pøedevším ve zkrácení a zefektivnìní diagnostického procesu. Závìr V posedních 10 etech máme k dispozici unikátní a vemi citivý marker (srdeèní troponin stanovený vysoce senzitivní metodou), který vemi citivì odráží poškození kardiomyocytù. Vekou výhodou je dostupnost tìchto mìøení, která nabízejí využití tohoto markeru v diferenciání diagnostice boestí na hrudi a pøi èasné diagnostice akutních koronárních syndromù (8). I pøes nìkterá data použití agoritmù vycházejících ze zmìn hadiny troponinù zasazených do cekového kinického obrazu nemocného a ostatních náezù (pøedevším EKG zmìn) pøedstavují pokrok pøedevším ve zkrácení a zefektivnìní diagnostického procesu. Literatura: 1) Authors/Task orce Members, Roffi M., Patrono C., Coet J. P., Mueer C., Vagimigi M., Andreotti., Bax J. J., Borger M. A., Brotons C., Chew D. P., Gencer B., Hasenfuss G., Kjedsen K., Lanceotti P., Landmesser U., Mehii J., Mukherjee D., Storey R.., Windecker S ESC Guideines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST- -segment eevation Eur Heart J doi: /eurheartj/ehv320. 2) Body R., Carey S., McDowe G., Pemberton P., Burrows G., Cook G., Lewis P. S., Smith A., Mackway-Jones K. The Manchester Acute Coronary Syndromes (MACS) decision rue for suspected cardiac chest pain: derivation and externa vaidation. Heart Sep 15;100 (18): doi: / heartjn ) Jabor A., raneková J. Jednohodinový a dvouhodinový agoritmus pro rue-out a rue-in diagnostiku akutního infarktu myokardu. Labor Actue 2016, 2: ) Mokhtari A., Borna C., Gije P., Tydén P., Lindah B., Nisson H. J., Khoshnood A., Björk J., Ekeund U. A 1-h Combination Agorithm Aows ast Rue-Out and Rue-In of Major Adverse Cardiac Events. J Am Co Cardio Apr 5; 67(13): ) Carton E., Body R., Greaves K. Externa Vaidation of the Manchester Acute Coronary Syndromes Decision Rue. Acad Emerg Med eb; 23(2): ) Body R., Carton E., Sperrin M., Lewis P. S., Burrows G., Carey S., McDowe G., Buchan I., Greaves K., Mackway-Jones K. Troponin-ony Manchester Acute Coronary Syndromes (T-MACS) decision aid: singe biomarker re-derivation and externa vaidation in three cohorts. 7) Emerg Med J Aug 26. pii: emermed doi: /emermed ) Mueer C., Giannitsis E., Möcke M., Huber K., Mair J., Pebani M., Thygesen K., Jaffe A. S., Lindah B.; Biomarker Study Group of the ESC Acute Cardiovascuar Care Association. Rapid rue out of acute myocardia infarction: nove biomarkerbased strategies. Eur Heart J Acute Cardiovasc Care Ju 1. pii: ) Cervein G., Mattiuzzi C., Bovo C., Lippi G. Diagnostic agorithms for acute coronary syndrome-is one better than another? Ann Trans Med May; 4(10): 193. doi: /atm Labor Aktue 04/16