Protokol studie Early surgery vs. konzervativní léčba u pacientů s ilocékální formou Crohnovy nemoci.

Transkript

1 Protokol studie Early surgery vs. konzervativní léčba u pacientů s ilocékální formou Crohnovy nemoci. 1. Základní informace Chirurgická léčba je v současné době indikována u pacientů s Crohnovou nemocí (MC), u kterých došlo k vyčerpání konzervativní léčby. Dodržován je princip takzvané step up terapie (STUP), kde na vrcholu pyramidy stojí resekční výkon. Některé epidemiologické studie naznačily, že širší a časné zavedení imunomodulační léčby povede ke snížení počtu chirurgicky léčených pacientů s MC (1). Jiné studie tento fakt nepotvrdily a uzavřely, že během éry imunosupresiv a biologické léčby došlo pouze k prodlužení intervalu do operace a snížení celkového abusu kortikoidů (2, 3, 12). Z těchto závěrů vyplívá, že ani časné nasazení imunomodulační léčby nevede ke změně biologického chování choroby. Oddálení resekčního výkonu může vést k tomu, že jsou častěji operováni pacienti s komplikovanějším onemocněním, vyšším rizikem pooperačních komplikací a kratším intervalem do recidivy (21, 22). Možnou alternativou je časná chirurgická intervence ještě před vyčerpáním všech možností konzervativní léčby (přístup Top Down ). Teno princip tzv. Early surgery (ES) podporuje moderní chirurgické postupy miniinvazívní přístup a moderní perioperační péči, které snižují operační stres. Limitovaná ileocékální resekce, za těchto podmínek, vede k okamžité remisi, tedy úlevě od symptomů při krátké rekonvalescenci a redukci pooperačních komplikací. Řada studií potvrdila laparoskopickou ileockékální resekci jako bezpečný výkon s nízkou morbiditou (26, 27). V porovnání s možnými komplikacemi step up léčby by mohla být tedy pro pacienty výhodnější. Některé retrospektivní studie se zabývaly prognózou pacientů s MC operovaných časně a pacientů, u kterých byla operace indikována až při selhání konzervativní léčby. Aratari a kol. srovnali 83 pacientů operovaných akutně nebo subakutně se 124 pacienty operovanými v průměru po 54 měsících od diagnózy. Studie potvrdila nižší frekvenci klinické recidivy v průběhu 120 měsíčního follow up (HR: 0,57; CI95%: 0,35 0,92; p=0,02) u pacientů operovaných časně. Nicméně snížení frekvence chirurgické recidivy (reoperací) nebylo v tomto intervalu signifikantní (HR: 0,66; CI95%: 0,33 1,35; p=0,25) (4). K obdobným závěrům dospěla maďarská studie (506 pacientů) srovnávající riziko reoperace u pacientů operovaných do 1 roku od diagnózy Crohnovy nemoci nebo později. U pacientů operovaných časně došlo k redukci celkového abusu kortikoidů, frekvence chirurgické recidivy byla v obou skupinách srovnatelná (5). Přínos konceptu ES by mohla potvrdit probíhající prospektivní randomizovaná multicentrická holandská studie LIR!C, která je však zaměřena pouze na hodnocení kvality života a celkových nákladů na léčbu u pacientů indikovaných k časné laparoskopické ileocékální resekci nebo k nasazení biologické léčby (6). Pro širší zavedení přístupu ES do klinické praxe je tedy nutné provést randomizovanou studii srovnávající časnou resekci se standardním přístupem step up při konzervativní léčbě. Studie by měla být zaměřena na objektivní parametry recidivy (endoskopická remise), kvalitu života pacientů a měla by porovnat výskyt komplikací (nežádoucích účinků, pooperačních komplikací) obou léčebných modalit. U pacientů s těsnou stenózou či píštělí v ileocékální oblasti (komplikovanou firmou MC) je i dle ECCO guidelines alternativní léčbou časná primární resekce (23). Tito nemocní jsou pooperačně indikováni k časné endoskopické monitoraci a intenzívní medikamentózní profylaxi recidivy. Naší cílovou skupinou konceptu ES jsou pacienti s nekomplikovanou ileocékální formou MC, u kterých doposud možnost ovlivnění biologického chování nemoci časnou intenzívní léčbou (ileocékální resekce) studována nebyla, ačkoliv u části nemocných bude další průběh choroby nepříznivý (časná recidiva, progrese onemocnění, rozvoj perianální nemoci) (25). Potenciálním přínosem časné resekce je prodloužení doby bez nutné medikace. Pokud jsou operováni pacienti s nekomplikovanou formou MC a bez dalších rizikových faktorů, není nutná ani farmakologická prevence recidivy. Rychlé navození remise chirurgickým výkonem může ve srovnání s dlouhodobou medikamentózní léčbou

2 vést k rychlejšímu a dlouhodobějšímu zlepšení kvality života pacientů. To je důvodem, proč je nutné do takovéto studie zařadit pacienty, u kterých ileocékální resekce běžně indikována není. 2. Cíle studie a 0 hypotéza Srovnání frekvence endoskopické remise po 24 měsících u pacientů s ileocékální Crohnovou nemocí léčených časnou resekcí (Early Surgery ES) nebo konvenčním konzervativním přístupem step up (STUP). Primární cílový parametr: Endoskopická remise (ES: Rutgeerts skóre 1; STUP: SES CD = 0) bez nutnosti operace / re operace 24. měsíců od zařazení do studie (7 9). Sekundární cílové parametry: kvalita života v průběhu 24 měsíčního follow up IBDQ, IBD Disability index (20) klinická remise po dobu 24 měsíců CDAI < 150 bodů v každém měření během follow up (16, 17) radiologická recidiva v průběhu 24 měsíčního follow up (SONO, MR score >1) (24) progrese onemocnění v průběhu 24 měsíčního follow up (fistulace vč. perianální, progrese onemocnění v jiné lokalizaci, mimostřevní projevy) srovnání hladin fekálního kalprotektinu (FC) a CRP (10), stavu výživy, BMI spotřeba imuranu nebo metotrexátu (délka léčby, dávkování), spotřeba biologické léčby (délka léčby, dávkování) a kortikoidů (délka léčby, kumulativní dávka) komplikace konzervativní (nežádoucí účinky) a chirurgické léčby (pooperační komplikace) identifikace rizikových faktorů selhání léčby (kouření, věk v době diagnózy, histologický nález, SONO ) 0 hypotéza: Výskyt endoskopické remise 24 měsíců od zařazení do studie je u pacientů po časně provedené ileocékální resekci srovnatelný s pacienty léčenými konzervativně přístupem step up. Typ studie: prospektivní, randomizovaná, multicentrická 3. Výběr subjektů a kritéria zařazení Studie předpokládá zařazení celkem 200 pacientů v průběhu jejího trvání. Vhodnými subjekty jsou pacienti s Crohnovou nemocí ve věku let s nekomplikovaným postižením krátkého úseku terminálního ilea (< 20cm), kteří byli diagnostikování nejdéle 12 měsíců před zařazením do studie. Rozsah onemocnění odpovídá skóre L1B1 podle Montrealské klasifikace. Nález na terminálním ileu musí být potvrzen endoskopicky (vždy při screeningové vizitě) s průkazem vředů v terminálním ileu bez stenózy neprostupné pro koloskop (SES CD = 1 4) a histologicky (přítomnost architektonické deformace sliznice, zvýšený lymfoplasmocytární zánět v lamina propria, zmnožené neutrofily včetně erozí/vředu, přítomnost granulomů, přítomnost pylorické metaplazie) (19). Současně u pacienta musí být v dosavadním průběhu onemocnění prokázána klinická aktivita (CDAI >150 nebo HBI >5) (16, 17). U pacientů se vstupně pokročilejším nálezem je možné provést novou endoskopii po zaléčení kurzem kortikosteroidů (event. v kombinaci s antibiotiky). V případě, že bude nový endoskopický nález odpovídat kritériím, mohou být tito pacienti do studie zařazeni. Postižení jiné části zažívacího traktu než je ileocékální oblast musí být vyloučeno recentní (ne starší 3 měsíců) MR enterografií. Vyšetření bude provedeno podle protokolu (příloha). Pacienti mohou mít v anamnéze a v době zařazení do studie jakoukoliv konkomitantní medikaci s výjimkou imunosupresivní léčby (azathioprin, metotrexát) a biologické léčby a nesmějí být po předchozí střevní resekci. Pacienti odpovídající uvedeným kritériím budou zařazeni do screeningu.

3 Zařazovací kritéria všichni pacienti ve věku let s nekomplikovaným ileocékálním postižením (postižený úsek term. ilea <20cm) (L1B1) při Crohnově nemoc diagnostikované před < 1 rokem endoskopický nález potvrzující diagnózu a rozsah postižení s přítomností vředů v terminálním ileu stav pacienta umožňuje porozumět studii a podepsat informovaný souhlas Vyřazovací kritéria věk < 18 let nebo > 65 let těhotné nebo kojící ženy předchozí střevní resekce nebo jiný extenzivní výkon v dutině břišní, který primárně vylučuje použití laparoskopického přístupu postižení jiné části zažívacího traktu, klinicky manifestní stenóza nebo stenóza neprostupná pro endoskop nebo stenóza s prestenostickou dilatací potvrzená na enterografii v oblasti terminální ilea. jakákoliv extraluminální komplikace Crohnovy nemoci (fistulace, absces) úsek postiženého terminálního ilea delší než 20cm známé závažná onemocnění (srdeční selhání, renální selhání, jaterní selhání, závažné poruchy centrálního a periferního nervového systému, závažná infekční onemocnění) resp. onemocnění odpovídající klasifikaci ASA (American Society of Anesthesiologists) III a více předoperační malnutrice nebo přítomnost jiného závažného rizikového faktoru, který vylučuje provedení primární anastomózy současná nebo anamnestická imunosupresivní léčba nebo biologická léčba Kritéria pro vyřazení v průběhu studie odlišný peroperační nález nemožnost snížení dávky kortikoidů (<20mg prednisolonu /den) před operací nedodržení protokolu subjekt hodnocení odmítne další účast ve studii ztráta z follow up ukončení studie zadavatelem 4. Plán studie 4.1. Vymezení studie a spolupracovníků Začátek studie je definován jako podepsání informovaného souhlasu prvním pacientem. Studie bude ukončena po kontrole 24 měsíců od zařazení do studie u posledního hodnoceného subjektu. Studie může být předčasně ukončena v případě zjištění nových skutečností vypovídajících o zvýšeném riziku časné operace nebo v případě vyššího výskytu časné recidivy onemocnění než je uváděno v dosud publikované literatuře (7, 11, 12). Na studii se bude podílet tým spolupracovníku tvořen gastroenterology, kteří budou provádět vyšetření, upravovat medikaci podle protokolu step up a provádět dlouhodobý follow up, a chirurgy, kteří budou provádět operační výkon a časné pooperační sledování. Seznam pracovišť s kontaktními osobami je přiložen k protokolu (příloha). Další běžná zdravotní péče včetně biochemických a zobrazovacích vyšetření bude zajištěna jednotlivými pracovišti spolupracovníků. Protokol studie bude zaregistrován v centrálním registru studií na clinicaltrails.gov a schválen etickou komisí pro multicentrické studie a event. v případě potřeby i jednotlivých participujících pracovišť. Všechny běžné lékařské postupy budou probíhat podle pravidel správní klinické praxe Zařazení do studie Vhodný pacient (viz kritéria zařazení) bude gastroenterologem po provedení screeningové vizity poučen o konzervativní léčbě a odeslán na nejbližší spolupracující chirurgické pracoviště, kde bude

4 vysvětlena část chirurgická. Pokud bude pacient se zařazením do studie souhlasit, může podepsat informovaný souhlas a pomocí online informačního systému bude randomizován do skupiny časné resekce (ES) nebo step up terapie (STUP) Časná ileocékální resekce (skupina ES) Pacienti randomizovaní do skupiny ES jsou indikováni k elektivní ileocékální resekci s primární anastomózou. Předoperační vyšetření proběhne podle směrnic každého z pracovišť. Termín operace by měl být vždy do 60 dnů od randomizace. U každého pacienta bude proveden po radnomizaci nutriční screening pomocí modifikovaného dotazníku Nottingham (příloha). V případě pozitivního screeningu bude u pacienta zahájena nutriční příprava podle publikovaných doporučení (13). V případě léčby systémovými kortikosteroidy bude dávka v předoperačním období snížena na ekvivalent < 20mg prednisolonu/den po dobu 2 týdnů. Pokud nebude toto snížení možné, pacient bude vyřazen ze studie. Při příjmu do nemocnice před plánovanou operací bude provedena 1. vizita (předoperační) s odběrem krve na vyšetření biochemie a odběrem fekálního kalprotektinu. Bezprostřední předoperační příprava (antibiotická profylaxe, prevence tromboembolie), operační výkon a pooperační péče budou probíhat podle zásad moderní perioperační péče ERAS (13). U pacientů užívajících kortikosteroidy v předoperačním období bude podána v den operace substituční dávka v ekvivalentu mg (podle předoperační dávky) hydrokortisonu. Den operace je dnem 0, který určuje rozpis follow up. Výkon bude proveden laparoskopicky asistovaně. Bude provedena 10mm incize periumbilikálně vlevo. Po identifikace aponeurózy m. rectus abdominis se aponeuróza zachytí a do břišní dutiny se zavede Veresova jehla, přes kterou se provede insuflace dutiny břišní CO2 na 12 Torrů. Poté bude zaveden 10mm port pro optiku a následně laparoskop, kterým se provede vizuální revize břišní dutiny. Poté budou pod kontrolou zraku zavedeny dva 5mm pracovní porty, jeden v levém hypogastriu, druhý v oblasti epigastria, nebo v levém mezogastriu. Následně bude provedena revize ileocékální oblasti a upřesněn rozsah postižení terminálního ilea. Některým z vysokoenergetických nástrojů, nebo elektrokoagulací bude provedena mobilizace terminálního ilea, céka, vzestupného tračníku od lateroperitonea a přerušením hepatokolického ligamenta bude mobilizována hepatální flexura. Částečným přerušením gastrokolického ligamenta bude uvolněna orální třetina příčného tračníku. Po dokončení mobilizace bude provedena minilaparotomie v pravém hypogastriu, nebo periumbilikálně v délce asi 5cm. Velikost laparotomie se bude řídit velikostí preparátu. Po určení rozsahu resekce bude provedena skeletizace a resekce postiženého úseku. Resekce může být provedena s, nebo bez použití lineárního stapleru. Typ ileo ascendentální anastomózy je libovolný end to end nebo end to side, ručně nebo staplerově šitá. Vždy bude provedeno vizuální vyšetření celého tenkého střeva a spočtena orientačně délka zbylého zdravého střeva. Hranice resekce tenkého střeva by neměla přesáhnout makroskopicky viditelnou hranici postižení. Po dokončení anastomózy bude uzavřena minilaparotomie v jedné vrstvě a suturou kůže včetně ran po portech. V případě, že nedošlo k závažným peroperačním komplikacím (krvácení) není nutná profylaktická drenáž dutiny břišní. Pooperační monitorace a analgézie budou probíhat podle zvyklostí jednotlivých pracovišť, vždy ale v souladu s principy ERAS (13). Pacient může být propuštěn při splnění kritérií dimise (souhlas nemocného s dimisí, bez známek závažné systémové infekce SIRS, dostatečný perorální příjem, dostatečná analgezie perorálními analgetiky, rána ošetřitelná ambulantně). V případě pooperačních komplikací budou pacienti ošetřováni dle doposud známých terapeutických metod. Jakákoliv odchylka od protokolu nebo peroperační nález, který neodpovídá kritériím zařazení do studie, jsou důvodem k vyřazení pacienta z dalšího sledování. Histologické vyšetření preparátu proběhne podle zavedeného protokolu. Bude vyšetřena délka resekátu, vzdálenost nejbližší léze od okraje preparátu a přítomnost granulomů (18). Vzhledem k tomu, že podle kritérií zařazení se jedná o pacienty s nízkým rizikem recidivy, není pooperační profylaxe recidivy MC nutná. Předoperačně podávané kortikoidy budou postupně

5 vysazeny do 1 měsíce po operaci. Druhá vizita (pooperační) proběhne 30. den po operaci. Bude zhodnocena celková délka hospitalizace a pooperační komplikace podle klasifikace Dindo Clavien (14). Další kontroly včetně endoskopických vyšetření budou probíhat na pracovišti odesílajícího gastroenterologa podle rozpisu. V případě zhoršení stavu (relapsu) mezi jednotlivými kontrolami bude pacient vyšetřen. Při přetrvávající bolesti břicha, změně frekvence stolic, váhovém úbytku, nechutenství, nauzee, zvracení, sub /febrilních stavech, elevaci CDAI > 150 nebo HBI > 5, elevaci FC nebo CRP, bude pacient léčen podle zásad běžné klinické praxe. Bude provedeno zobrazovací vyšetření (MRE) a koloskopie. V první volbě bude nasazen prednison 40 60mg/den nebo budesonid 9mg/den. Vysazování kortikoidů je nutné zahájit do 2 týdnů. Současně bude nasazen azathioprin (2 2,5mg/kg/den). Při intoleranci bude nejdříve snížena dávka a v případě pokračování nežádoucích účinků nasazen MTX (25mg podkožně 1x týdně). Při nesnášenlivosti obou těchto léků bude nasazena biologická léčba. Pokud dojde k relapsu u pacienta léčeného azathioprinem, bude nasazena biologická léčba. Stejně bude postupováno v případě záchytu zhoršení při pravidelné kontrole. Při nálezu endoskopické recidivy onemocnění (Rutgeerts 2) při kontrole 6 měsíců od operace bude nasazena terapie azathioprinem (2 2,5mg/kg/den). Při intoleranci eventuálně 6 mercaptopurin (1 1,5mg/kg) nebo MTX (25mg podkožně 1x týdně). Při nesnášenlivosti všech imunosupresiv bude nasazena biologická léčba. Při nálezu Rutgeerts 2 při kontrole 12 měsíců po operace bude ponechána zavedená léčbě. U doposud neléčených pacientů bude postupováno jako při nálezu recidivy 6 měsíců od operace. Při nálezu Rutgeerts 3 při kontrole 12 měsíců od operace bude u léčených pacientů ponechána stávající imunosupresivní terapie a k tomu přidána biologická léčba. Efekt léčby bude kontrolován vždy za 1 3 měsíce, kontrolní endoskopické vyšetření u pacientů s recidivou bude provedeno v rámci plánované kontroly při follow up. U pacientů léčených azathioprinem bude mimo pravidelné kontroly probíhat vyšetření krevního obrazu (á 2 měsíce). Pacienti s recidivou onemocnění a symptomatickou neprostupnou stenózou v oblasti anastomózy budou indikováni k endoskopické dilataci. Pokud nebude dilatace klinicky a endoskopicky efektivní, bude provedena re resekce nebo strikturoplastika anastomózy. Pokud bude dilatace s efektem, je možné jí opakovat. K operačnímu výkonu budou indikováni pacienti při progresi o nemocnění ve smyslu rozvoje nitrobřišní fistulace. K operačnímu řešení budou indikováni i pacienti po selhání biologické léčby nebo při kortikodependenci (vynucená kortikoterapie delší než 6 měsíců) Konzervativní Step up terapie (skupina STUP) Pacienti ve skupině STUP budou léčeni podle běžné klinické praxe a současných doporučení. Iniciálně bude léčba zahájena podáním kortikosteroidů v dávce ekvivalentu prednisonu 40 60mg/den nebo budesonid 9mg/den. Po 2 týdnech budou kortikoidy postupně vysazovány dle rozhodnutí lékaře (úplně vysadit vždy do 6 měsíců). Současně bude nasazen azathioprin v dávce 2 2,5mg/kg/den (při intoleranci azathioprinu: 6 mercaptopurin 1 1,5mg/kg nebo MTX 25mg s.c. 1x týdně). Při rezistenci na kortikoidy (inefektivita kortikoidů bez ohledu na délku terapie azathioprinem) bude zahájena biologická léčba. Pokud nedojde ke zlepšení endoskopického nálezu (SES CD) při kontrola 6 měsíců od zahájení terapie, bude dalším krokem nasazení biologické léčby. Stejně bude postupováno při endoskopické kontrole po 12 měsících, pokud nedojde ke zlepšení nálezu. V případě klinického relapsu u imunosupresivy léčeného pacienta budou nasazeny kortikoidy (prednisonu 40 60mg/den nebo budesonid 9mg/den) na dobu 12 týdnů. Při kortikodependenci nebo intoleranci bude aplikována biologická léčba. Za remisi bude považováno skóre CDAI <150 a/nebo HBI <5 a/nebo ustoupení příznaků podle posouzení ošetřujícího gastroenterologa (zlepšení bolestí břicha, nechutenství, nauzey, pokles frekvence stolice).

6 Pacienti se symptomatickou neprostupnou stenózou nebo nitrobřišními píštělemi budou indikován k resekčnímu výkonu. Stejně bude postupováno při selhání biologické léčby nebo u kortikodependentních pacientů, u kterých nebude možné vysadit kortikoidy po 6 měsíční léčbě. 5. Systém kontrol a vizit 5.1. Screeningová vizita vyšetření je zaměřeno na zjištění rozsahu (lokalizace) a aktivity onemocnění, vyloučení konkomitantní infekce, schopnost pacienta operace v CA anamnéza (rok diagnostiky, předchozí medikace, předchozí operace, alergie, komorbidity, toxikologická anamnéza kouření) hmotnost, výška (BMI) koloskopie (včetně vyšetření a biopsie z oblasti terminálního ilea a céka) MR enterografie s popisem postižení terminálního ilea a vylučující postižení jiné části zažívacího traktu. Může být použita enterografie provedená nejdéle 6 měsíců před screeningovou vizitou. V opačném případě musí být vyšetření provedeno znovu. SONO břicha RTG S+P, EKG ASA klasifikace, Montrealská klasifikace laboratorní vyšetření: KO, bilirubin, AST, ALT, GMT, ALP, S ams, urikemie, urea, kreatinin, iontogram, Ca, P, Mg, cholesterol, LDL, TAG, glykemie, CRP, Fe, CB, alb, prealb, koagulace (APTT, INR), panel hepatitid, CMV, EBV, u žen HCG 5.2. Intervenční vizity Skupina ES (den 0 = den operačního výkonu): 1. Vizita (předoperační) nutriční screening podle dotazníku Nottingham (event. typ předoperační nutriční intervence), frekvence stolic (FS), urgence (U), laboratorní vyšetření (CRP, KO, JT, bilirubin, mineralogram, urea, kreatinin, CB, alb, Fe, ferritin, B12), FC, CDAI, IBDQ, IBD Disability index, mimostřevní projevy, hodnocení perinea, hmotnost. 2 vizita Pooperační (30. pooperační den) délka hospitalizace, komplikace (podle klasifikace Dindo Clavien), histologický nález (viz protokol), laboratorní vyšetření (CRP, KO, JT, bilirubin, mineralogram, urea, kreatinin, CB, alb, Fe, ferritin, B12), FS, U, FC, IBDQ, IBD Disability index, hmotnost. Skupina STUP (den 0 = začátek konzervativní step up terapie): 1. Vizita (před nasazením léčby), laboratorní vyšetření (CRP, KO, JT, bilirubin, mineralogram, urea, kreatinin, CB, alb, Fe, ferritin, B12), FS, U, FC, CDAI, IBDQ, IBD Disability index, hodnocení perinea, hmotnost. 2. vizita (30. den po nasazení léčby) délka eventuální nutné hospitalizace, komplikace léčby (nežádoucí účinky), laboratorní vyšetření (CRP, KO, JT, bilirubin, mineralogram, urea, kreatinin, CB, alb, Fe, ferritin, B12), FS, U, FC, CDAI, IBDQ, IBD Disability index, hmotnost Vizity Follow up 3. vizita (3 měsíce) monitorace léčby (délka, dávkování za proběhlé období) kortikosteroidy, imunosupresiva, biologická léčba; komplikace léčby (nežádoucí účinky), laboratorní vyšetření (CRP, KO, JT, bilirubin, mineralogram, urea, kreatinin, CB, alb, Fe, ferritin, B12), FS, U, FC, CDAI, IBDQ, IBD Disability index, mimostřevní projevy, hmotnost, hodnocení perinea, délka event. hospitalizace nebo nutná resekce

7 4. vizita (6 měsíců) koloskopie (SES CD resp. Rutgeerts skóre), monitorace léčby (délka, dávkování za proběhlé období) kortikosteroidy, imunosupresiva, biologická léčba; komplikace léčby (nežádoucí účinky), laboratorní vyšetření (CRP, KO, JT, bilirubin, mineralogram, urea, kreatinin, CB, alb, Fe, ferritin, B12), FS, U, FC, CDAI, IBDQ, IBD Disability index, mimostřevní projevy, hodnocení perinea, hmotnost, délka event. hospitalizace nebo nutná resekce, SONO břicha 5. vizita (9 měsíce) monitorace léčby (délka, dávkování za proběhlé období) kortikosteroidy, imunosupresiva, biologická léčba; komplikace léčby (nežádoucí účinky), laboratorní vyšetření (CRP, KO, JT, bilirubin, mineralogram, urea, kreatinin, CB, alb, Fe, ferritin, B12), FS, U, FC, CDAI, IBDQ, IBD Disability index, mimostřevní projevy, hodnocení perinea, hmotnost, délka event. hospitalizace nebo nutná resekce 6. vizita (12 měsíců) koloskopie (SES CD resp. Rutgeerts skóre), MR enterografie, monitorace léčby (délka, dávkování za proběhlé období) kortikosteroidy, imunosupresiva, biologická léčba; komplikace léčby (nežádoucí účinky), laboratorní vyšetření (CRP, KO, JT, bilirubin, mineralogram, urea, kreatinin, CB, alb, Fe, ferritin, B12), FS, U, FC, CDAI, IBDQ, IBD Disability index, mimostřevní projevy, hodnocení perinea, hmotnost, délka event. hospitalizace nebo nutná resekce, SONO břicha 7. vizita (15 měsíce) monitorace léčby (délka, dávkování za proběhlé období) kortikosteroidy, imunosupresiva, biologická léčba; komplikace léčby (nežádoucí účinky), laboratorní vyšetření (CRP, KO, JT, bilirubin, mineralogram, urea, kreatinin, CB, alb, Fe, ferritin, B12), FS, U, FC, CDAI, IBDQ, IBD Disability index, mimostřevní projevy, hodnocení perinea, hmotnost, délka event. hospitalizace nebo nutná resekce 8. vizita (18 měsíce) monitorace léčby (délka, dávkování za proběhlé období) kortikosteroidy, imunosupresiva, biologická léčba; komplikace léčby (nežádoucí účinky), laboratorní vyšetření (CRP, KO, JT, bilirubin, mineralogram, urea, kreatinin, CB, alb, Fe, ferritin, B12), FS, U, FC, CDAI, IBDQ, IBD Disability index, mimostřevní projevy, hodnocení perinea, hmotnost, délka event. hospitalizace nebo nutná resekce 9. vizita (24 měsíců) koloskopie (SES CD resp. Rutgeerts skóre), monitorace léčby (délka, dávkování za proběhlé období) kortikosteroidy, imunosupresiva, biologická léčba; komplikace léčby (nežádoucí účinky), laboratorní vyšetření (CRP, KO, JT, bilirubin, mineralogram, urea, kreatinin, CB, alb, Fe, ferritin, B12), FS, U, FC, CDAI, IBDQ, IBD Disability index, mimostřevní projevy, hodnocení perinea, MR enterografie, hmotnost, délka event. hospitalizace nebo nutná resekce, SONO břicha 6. statistická analýza 6.1. odhad velikosti souboru Odhad vychází z předpokladu, že pacienti léčeni konzervativně step up mají endoskopickou remisi po 2 letech v 50% případů (3). U pacientů 24 měsíců po ileocékální resekci lze považovat navýšení remise o 20% (endoskopická remise v 70% případů) za klinicky významné. Při síle testu 80% a hladině významnosti 5% je nutné zařazení minimálně 92 do každé ze skupin. Při předpokládaných ztrátách je tedy třeba zařadit do studie celkem 200 pacientů použité statistické metody Homogenita skupin bude porovnána na základě deskriptivních statistických metod. Při hodnocení základních faktorů bude považována hladina p < 0,05 za klinicky významnou při výše uvedené síle testu. Statistické hodnocení výsledků studie bude založeno na párových testech. Rozdíly jednotlivých sledovaných veličin mezi oběma skupinami budou hodnoceny Studentovým párovým testem nebo jeho neparametrickou variantou (Wilcoxonův test). Hodnoty skórovacích systémů a výsledky měření

8 kvality života budou hodnoceny pomocí Hotellingova testu, jakožto mnohorozměrné zobecnění Studentova testu. Pacienti vyřazeni v průběhu studie z jakýchkoliv důvodů budou zahrnuti do celkové statistiky a podrobeni analýze (ITT Intention To Treat). Literatura 1 Jess T, Riis L, Vind I et al. Changes in clinical characteristics, course, and prognosis of inflammatory bowel disease during the last 5 decades: a population based study from Copenhagen, Denmark. Inflamm Bowel Dis Domènech E, Zabana Y, Garcia Planella E et al. Clinical outcome of newly diagnosed Crohn's disease: a comparative, retrospective study before and after infliximab availability. Aliment Pharmacol Ther Jan 15;31(2): doi: /j x. 3 Cosnes J, Nion Larmurier I, Beaugerie L et al. Impact of the increasing use of immunosuppressants in Crohn's disease on the need for intestinal surgery. Gut Feb;54(2): Aratari A, Papi C, Leandro G et al. Early versus late surgery for ileo caecal Crohn's disease. Aliment Pharmacol Ther Nov 15;26(10): Golovics PA, Lakatos L, Nagy A et al. Is early limited surgery associated with a more benign disease course in Crohn's disease? World J Gastroenterol Nov 21;19(43): doi: /wjg.v19.i Eshuis EJ, Bemelman WA, van Bodegraven AA et al. Laparoscopic ileocolic resection versus infliximab treatment of distal ileitis in Crohn's disease: a randomized multicenter trial (LIR!C trial). BMC Surg Aug 22;8:15. doi: / Rutgeerts P, Geboes K, Vantrappen G et al. Predictability of the postoperative course of Crohn's disease. Gastroenterology Oct;99(4): Daperno M, D Haens G, Van Assche G et al. Development and validation of a new, simplified endoscopic activity score for Crohn s disease: the SES CD. Gastrointest Endosc 60: , Baert F, Moortgat L, Van Assche G et al. Mucosal healing predicts sustained clinical remission in patients with early stage Crohn's disease. Gastroenterology Feb;138(2): Wright EK, Kamm MA, De Cruz P. Measurement of fecal calprotectin improves monitoring and detection of recurrence of Crohn's disease after surgery. Gastroenterology May;148(5): Vaughn BP, Moss AC. Prevention of post operative recurrence of Crohn's disease. World J Gastroenterol Feb 7;20(5): D'Haens G, Baert F, van Assche G et al. Early combined immunosuppression or conventional management in patients with newly diagnosed Crohn's disease: an open randomised trial. Lancet Feb 23;371(9613): Serclova Z, Ryska O., Bortlik M et al. Doporučené postupy chirurgické léčby pacientů s nespecifickými střevními záněty 1. část: předoperační příprava. Gastroent Hepatol (1): Dindo D, Demartines N, Clavien PA. Classification of Surgical Complications. A New Proposal with Evaluation in a Cohort of 6336 Patients and Results of a Survey. Ann Surg. 2004;240: D'Haens G, Baert F, van Assche G, et al. Belgian Inflammatory Bowel Disease Research Group; North Holland Gut Club. Early combined immunosuppression or conventional management in patients with newly diagnosed Crohn's disease: an open randomised trial. Lancet 2008;371: Harvey RF, Bradshaw JM. A simple index of Crohn s disease activity. Lancet. 1980;315(8167): De Cruz P, Kamm MA, Hamilton AL et al. Crohn's disease management after intestinal resection: a randomised trial. Lancet Apr 11;385(9976): Connelly TM, Messaris E. Predictors of recurrence of Crohn's disease after ileocolectomy: a review. World J Gastroenterol Oct 21;20(39):

9 19 Naini BV, Cortina G. A histopathologic scoring system as a tool for standardized reporting of chronic (ileo)colitis and independent risk assessment for inflammatory bowel disease. Hum Pathol Dec;43(12): Peyrin Biroulet L, Cieza A, Sandborn WJ et al Development of the first disability index for inflammatory bowel disease based on the international classification of functioning, disability and health. Gut Feb;61(2): Yamamoto T, Allan RN, Keighley MR. Risk factors for intra abdominal sepsis after surgery in Crohn's disease. Dis Colon Rectum Aug;43(8): Iesalnieks I, Kilger A, Glass H et al. Intraabdominal septic complications following bowel resection for Crohn's disease: detrimental influence on long term outcome. Int J Colorectal Dis Dec;23(12): Dignass A, Van Assche G, Lindsay JO et al. The second European evidence based Consensus on the diagnosis and management of Crohn's disease: Current management. J Crohns Colitis Feb;4(1): Sailer J, Peloschek P, Reinisch W et al. Anastomotic recurrence of Crohn's disease after ileocolic resection: comparison of MR enteroclysis with endoscopy. Eur Radiol Nov;18(11): Cosnes J, Cattan S, Blain A et al. Long term evolution of disease behavior of Crohn's disease. Inflamm Bowel Dis Jul;8(4): Duepree HJ, Senagore AJ, Delaney CP et al. Advantages of laparoscopic resection for ileocecal Crohn's disease. Dis Colon Rectum 2002, 45: Maartense S, Dunker MS, Slors JF et al. Laparoscopicassisted versus open ileocolic resection for Crohn's disease: a randomized trial. Ann Surg 2006, 243: