ZPRÁVA SKLERODERMÁLNÍ RENÁLNÍ KRIZE SCLERODERMA RENAL CRISIS ÚVOD PATOGENEZE RENÁLNÍ LÉZE EJ KINGDOM 1, CM BLACK 2, A BURNS 1 1

Transkript

1 99 ZPRÁVA SKLERODERMÁLNÍ RENÁLNÍ KRIZE SCLERODERMA RENAL CRISIS EJ KINGDOM 1, CM BLACK 2, A BURNS 1 1 Centrum pro nefrologii 2 Oddělení revmatologie Royal Free and University College Medical School, Londýn, Spojené království ÚVOD Sklerodermie je neobvyklé, stále nedostatečně probádané onemocnění charakterizované nekontrolovanou fibrózou kůže a vnitřních orgánů, abnormální vaskulární reaktivitou a přítomností charakteristických autoprotilátek proti nukleárním antigenům [1]. Termín sklerodermie popisuje pevnost, ztluštění s nejizevnatou indurací kůže. Přítomnost těchto změn proximálně od metakarpofalangeálních nebo metatarzofalangeálních kloubů je jediným významným diagnostickým kritériem sklerodermie [2]. Sklerodermální renální krize (SRC), charakterizovaná okluzivní vaskulopatií a akutním selháním ledvin, je nejčastěji nalézanou renální komplikací sklerodermie a je tradičně spojována s velmi špatnou prognózou. RENÁLNÍ LÉZE Ačkoliv asociace mezi sklerodermií a renální chorobou byla rozpoznána v 19. století [3,4], detailní renální histopatologický popis se objevil až v roce 1952 [5]. Hlavními rysy jsou vaskulární léze s redukcí průřezu lumina, způsobenou proliferativními změnami intimy a svraštěním a kolapsem glomerulu. Intenzivní proliferace buněk intimy je doprovázena produkcí mucinózní hmoty, složené z glykoproteinů a mukopolysacharidů, a v některých případech i intramurální nebo intraluminální depozicí fibrinu. Kontrolované studie post mortem ukazují, že podle vaskulární luminální okluze lze odlišit subtypy sklerodermie [6], avšak méně floridní proliferace intimy může být post mortem pozorována i u pacientů se sklerodermií bez hypertenze, biochemických abnormalit či SRC [7-9]. Podobné léze mohou být rovněž patrné u akcelerované hypertenze, i když postižení interlobulárních arterií a fibróza adventicie a periadventicie jsou mnohem častější u SRC než u ostatních příčin akcelerované fáze hypertenze. PATOGENEZE Glomerulární změny u SRC jsou podobné změnám u ostatních ischemických příčin akutního renálního selhání a renální hypoperfuze je pravděpodobně časným jevem v patogenezi SRC. Snížený plazmatický průtok ledvinami u sklerodermie byl poprvé demonstrován měřením paraaminohipuronové clearance [10]. Nicméně, abnormální renální průtok krve v této studii nesouvisel s biochemickými markery renální dysfunkce. Nález hyperreninemie u pacientů se SRC dále svědčí pro úlohu hypoperfuze jako patogenetického faktoru SRC [9,11]. Následně Cannonova klíčová práce demonstrovala kvalitativní abnormality průtoku krve ledvinami u pacientů se SRC pomocí angiografie a kvantifikace kortikálního krevního průtoku použitím xenononové vymývací techniky [9]. Tento článek také jako první popisuje tzv. renální Raynaudův fenomén s redukcí renálního kortikálního průtoku,

2 100 Zpráva vyvolaného ponořením rukou do studené vody. Scintigrafie ledvin u pacientů se SRC ukazuje závažné snížení perfuze ledvin s minimální nebo žádnou akumulací izotopu parenchymem a absencí exkrece [12]. Recentně byly abnormality v renální cirkulaci demonstrovány u pacientů se sklerodermií neinvazivně pomocí ultrasonografických technik. Abnormální renální vaskulární rezistence se může objevit i při absenci biochemických známek renálního poškození [13]. Novější studie ukazují, že existuje korelace mezi dopplerovskými indexy renální vaskulární rezistence a přítomností renální choroby [14], postižením srdce nebo plicní fibrózou [15]. Bohužel neexistuje dobrý zvířecí model SRC a pouze jedna studie hledala vztah mezi anatomickými lézemi a renální perfuzí. Kovalchik et al popsali skupinu 8 pacientů se sklerodermií s předcházející renální biopsií, kteří podstoupili podráždění chladem. Signifikantní změny reninu se objevily pouze u skupiny s nápadnými vaskulárními změnami v renální biopsii [16]. Hyperreninemie se může objevit během SRC [9, 11, 17], 2 malé studie však ukazují, že měření reninu pravděpodobně není vhodnou screeningovou technikou k identifikaci sklerodermických pacientů se zvýšeným rizikem SRC. Plazmatická aktivita reninu byla u 13 pacientů normální při měření v klidu v témže roce, kdy se u nich rozvinula SRC [17]. Podobně ani zvýšená hladina reninu nekorelovala se zvýšenou incidencí renální krize [18]. Další faktory, které přispívají ke klinické manifestaci této nemoci u pacientů se sklerodermií, je třeba identifikovat. FAKTORY ZE STRANY PACIENTA A KLINICKÁ MANIFESTACE Určitá charakteristika pacienta může nicméně identifikovat individua s vyšším rizikem SRC. Pečlivé sledování krevního tlaku a renálních funkcí u této skupiny je nezbytné k zajištění časné diagnózy. SRC se objevuje častěji u pacientů s difuzní kožní sklerodermií, obvykle v počátku onemocnění (do 5 let) [19]. Excesivní výskyt SRC nacházíme také u pacientů s protilátkami proti RNA polymeráze [20,21]. Aktivita nemoci u sklerodermie může být hodnocena rozsahem a závažností kožních změn, shrnutých v Rodnanově kožním skóre, přičemž SRC je často předcházena rychlým zhoršením tohoto kožního skóre. Nicméně ani limitovaná kožní forma tuto diagnózu nevylučuje a výjimečně se může akutní renální insuficience, hypertenze a identické renální histologické změny vyskytnout bez kožních změn i u jedinců s pozitivitou autoprotilátek, charakteristických pro sklerodermii. Tento stav byl označen jako scleroderma sine sclerodermate. SRC může být také úvodní manifestací sklerodermie s následným rozvojem kožního a jiného viscerálního postižení [19]. Dále se může u postižených jedinců, dosud neidentifikovaných screeningem, projevit dušnost nebo symptomy, spojené s akcelerovanou fází hypertenze, nejčastěji bolestí hlavy a poruchami vidění. Méně často může předcházet manifestaci encefalopatie a návaly. Většina pacientů se SRC trpí současně hypertenzí a vyšetření často odhalí hypertenzní retinopatii III. a IV. stupně. Nicméně část pacientů se sklerodermií s akutním selháním ledvin, u kterých jsou následně prokázány typické změny v biopsii, nemá při manifestaci krize hypertenzi. Retrospektivní srovnání výsledků pacientů s SRC s a bez hypertenze ukázalo vyšší výskyt hemolytické anémie a trombocytopenie u pacientů se SRC, kteří měli při přijetí normální krevní tlak [22]. Ačkoliv trombotická mikroangiopatie je často doprovázena akcelerovanou fází hypertenze [23] a SRC [20], popis SRC s trombotickou mikroangiopatií bez hypertenze ukazuje, že trombotická mikroangiopatie nutně nemusí být sekundárním dějem. Nicméně onemocnění perikardu a dysfunkce levé komory, sekundární při hypertenzi, nejsou u sklerodermie vzácné a mohou vysvětlit absenci hypertenze v těchto případech. Někteří pacienti se SRC jsou identifikováni pro omezení renálních funkcí. Sérový kreatinin je špat-

3 Zpráva 101 ným indexem renálních funkcí u pacientů se sklerodermií, pokud není index korigován podle věku, váhy a pohlaví, což může oddálit diagnostiku SRC. TERAPIE V době svého prvního histologického popisu měla SRC infaustní prognózu. Většina pacientů zemřela během 3 měsíců od diagnózy a 1roční přežívání v referenčních centrech bylo nižší než 20 % [24]. Delšího přežívání bylo dosaženo u malých skupin pacientů po oboustranné nefrektomii a po náhradě funkce ledvin [25]. Nicméně po první zprávě o úspěšné terapii inhibitorem angiotenzin konvertujícího enzymu (ACEI) [26] změnilo široké užití této lékové skupiny náhled na tuto problematiku. I když nebyly provedeny žádné dvojitě slepé studie, srovnání s historickými kontrolami ukazuje vysoce významný terapeutický profit. V unicentrické kontrolované studii u 108 pacientů v letech 1972 až 1987 se 1roční přežívání zvýšilo po zavedení ACEI z 15 % na 76 % [27]. Je pravděpodobné, že k rozdílům, pozorovaným při srovnání těchto 2 kohort, přispěla i časnější diagnostika a pokroky v podpůrné terapii. Neobjevily se žádné studie, které by srovnávaly účinnost antagonistů/blokátorů angiotenzinového receptoru (angiotensin receptor antagonists/ blockers - ARB), ACEI a kombinace těchto 2 skupin, ale existují anekdotické zprávy efektivního užití ARB [20] a 1 kazuistika, popisující selhání terapie touto třídou po úspěšné léčbě ACEI [28]. Není zatím jasné, jak prognózu SRC dále zlepšit. Steen et al identifikovali ve svém centru jako faktor špatné prognózy selhání kontroly krevního tlaku během 72 hodin [27]. Přetrvávající velmi vysoká hypertenze může být sdružena s aktivací endotelu a poškozením cílového orgánu. Hypertenzní srdeční selhání nebo encefalopatie jistě vyžadují neodkladnou rychlou kontrolu krevního tlaku. Stejně tak náhlá redukce krevního tlaku může vést k renální hypoperfuzi v důsledku selhání autoregulace průtoku krve ledvinami. Obtížnost kontroly krevního tlaku může být dalším ukazatelem závažnosti nemoci a je obtížné ji interpretovat pomocí retrospektivních studií. Problém stupně kontroly krevního tlaku a výběru terapeutického agens by byl nejlépe rozřešen randomizovanými, kontrolovanými studiemi. Pokud chybí jasné indikace pro okamžitou kontrolu krevního tlaku, autoři na základě své praxe postupně snižují krevní tlak pomocí kombinace krátkodobě působících ACEI a kontinuální infuze iloprostu, analogu prostacyklinu. Existuje mnoho racionálních důvodů pro užití analogů prostacyklinu, přestože zatím nebyla tato léčba všeobecně přijata. Iloprost normalizoval v několika malých, kontrolovaných studiích renální vaskulární reaktivitu [29]. Randomizované kontrolované pokusy ukázaly účinnost prostacyklinových analogů v léčbě sekundárního Raynaudova fenoménu u sklerodermie [30] a PHT v asociaci se sklerodermií [31]. Mezi okluzivní vaskulární lézí u sekundární plicní hypertenze (PHT) při sklerodermii a SRC existují významné morfologické shodné rysy. Klinický efekt iloprostu v těchto studiích přetrvává dlouhodobě po ukončení infuzí a vazodilatace pravděpodobně není jediným faktorem této terapeutické odpovědi. Iloprost, jak bylo recentně zjištěno, inhibuje produkci růstového faktoru pojivové tkáně, klíčového profibrotického cytokinu u pacientů se sklerodermií [32] a také reguluje endoteliální adhezivní molekuly [33]. Je možné, že biologická dostupnost prostacyklinu je důležitým faktorem v patogenezi trombotické mikroangiopatie a existují nekontrolovaná sdělení o účinné léčbě trombotické mikroangiopatie iloprostem [34] a epoprostenolem [35], i když ne v kontextu se SRC. Plazmaferéza je často užívaným prostředkem v léčbě trombotické mikroangiopatie a několik kazuistických sdělení popisuje u SRC zlepšení renálních funkcí po plazmaferéze [36-38]. Zatím u SRC neexistují kontrolované studie s plazmaferézou NÁHRADA FUNKCE LEDVIN Zkušenosti s léčbou selhání ledvin u sklerodermie jsou omezené. V kohortě 625 pacientů z registru

4 102 Zpráva Evropské renální asociace-evropského dialyzačnětransplantačního registru (The European Renal Association European Dialysis Transplantation - ERA-EDTA) z let 1977 až 1993 představovala SRC pouze 0,14 % prevalentních pacientů [39]. Podobná zpráva sítě US ESRD identifikovala v letech 1983 až 1985 celkem 311 sklerodermických pacientů [40]. Většina evropských (71 %) a severoamerických (79 %) pacientů byla léčena hemodialýzou [39, 40]. Současná perikarditida, postižení levé srdeční komory, intenzivní vazokonstrikce a interkurentní sepse mohou komplikovat provádění hemodialýzy a může být nezbytná trvalá náhrada funkce ledvin a monitorování levostranného plnicího tlaku. Je pravděpodobné, že s dialýzou sdružená hypotenze může zhoršovat možnosti pozdější renální restituce. Původní předpoklady, že peritoneální skleróza, jež může doprovázet sklerodermickou renální chorobu, snižuje účinnost peritoneální dialýzy, se neukázaly být relevantní. Bylo publikováno velmi málo dat o výsledcích transplantací u pacientů se sklerodermií, ale přežívání štěpu i pacientů jsou horší, nežli u kohorty registru, užité pro srovnání [39-41]. Publikované zkušenosti u méně než 150 pacientů neidentifikovaly spolehlivá kritéria výběru sklerodermických pacientů na dialýze, optimální imunosupresivní režimy ani příčiny častých ztrát štěpu [39-41]. PROGNÓZA Krátkodobá prognóza pacientů se SRC se zlepšila. Dočasná dialýza nebo uzdravení bez náhrady funkce ledvin byla pozorována u 61 % pacientů z pittsburghské kohorty [42]. Chronická dialýza nebo úmrtí během prvních 3 měsíců byly pozorovány u zbývajících 39 %. Téměř identické výsledky byly popsány i u kohorty pacientů s biopticky verifikovanou SRC v Royal Free Hospital při použití iloprostu a krátkodobě působících ACEI ke snížení krevního tlaku [43]. Dlouhodobá data prognózy u SRC jsou dostupná v pittsburghské databázi. Přežívání pacientů s dobrými krátkodobými výsledky (žádná dialýza nebo dočasná dialýza) bylo podobné jako u pacientů s difuzní kožní sklerodermií bez SRC s 90% 5letým přežíváním [42]. Prognóza pittsburghských pacientů, kteří dospěli k chronické dialýze pro SRC, může být srovnána s daty z registrů ze Severní Ameriky a Evropy. 50% 5leté přežívání po náhradě funkce ledvin v letech vychází velmi dobře v porovnání s kohortou registru EDTA [39] (5leté přežívání 22%) nebo US ESRD sítí (3leté přežívání 35%) [40]. Opatrnosti je třeba při interpretaci prognostických dat SRC. Sklerodermická renální choroba mimo SRC je vzácná, ale pravděpodobně má mnohem benignější prognózou. Není jasné ani v jednom z publikovaných souborů, kolik pacientů podstoupilo renální biopsii. Zařazení pacientů se sklerodermickými překryvnými syndromy a imunokomplexovou renální chorobou a pacientů s renální insuficiencí bez vztahu k SRC může prognózu zlepšovat. Demografická charakteristika studované skupiny a prevalence srdeční a plicní manifestace sklerodermie může rovněž významně ovlivňovat dlouhodobé přežívání. ZÁVĚR Na SRC je třeba myslet u všech pacientů se sklerodermií s hypertenzí nebo sérovým zvýšením kreatininu, jež neodpovídá jejich pohlaví, váze a věku. Pacienti s vysokým rizikem by měli mít pečlivě sledovaný krevní tlak a renální funkce. Agresivní léčba režimem zahrnujícím ACEI bude spojena s přežíváním bez nutnosti trvalé náhrady funkce ledvin u více než poloviny případů.

5 Zpráva 103 LITERATURA [1] Black CM, Denton CP. The patient with scleroderma-systemic sclerosis. In: Davison AM, Cameron JS, Grunfeld J-P, Kerr DNS, Ritz E, Winearls CG, eds. The Oxford Textbook of Clinical Nephrology. Oxford: Oxford University Press, 1998: [2] Subcommittee for scleroderma criteria of the American Rheumatism Association Diagnostic and Therapeutic Criteria Committee. Preliminary criteria for the classification of systemic sclerosis (scleroderma). Arthritis Rheum 1980; 23: [3] Auspitz H. Ein beit zur lehre vom haute-sklerem der erwachsenen. Wrin Med Wschr 1863; 13: [4] Osler W. Book: The Principles and Practice of Medicine. New York: Appleton, 1892: 993. [5] Sheehan HL, Moore HC. The kidney of scleroderma. Lancet 1952; i: [6] Trostle DC, Bedetti CD, Steen VD et al. Renal vascular histology and morphometry in systemic sclerosis. a case control autopsy study. Arthritis Rheum 1988; 31: [7] Leinwand I, Duryee AW, Richter MN. Scleroderma (based on a study of over 150 cases). Ann Intern Med 1954; 41: [8] D Angelo WA, Fries JF, Masi AT, Shulman LE. Pathologic observations in systemic sclerosis (scleroderma). A study of fifty-eight autopsy cases and fifty-eight matched controls. Am J Med 1969; 46(3): [9] Cannon PJ, Hassar M, Case DB et al. The relationship of hypertension and renal failure in scleroderma (progressive systemic sclerosis) to structural and functional abnormalities of the renal cortical circulation. Medicine (Baltimore) 1974; 53: [10] Urai L, Szinay G, Nagy Z. Renal function in scleroderma. BMJ 1958; 2: [11] Stone RA, Tisher CC, Hawkins HK, Robinson RR. Juxtaglomerular hyperplasia and hyperreninemia in progressive systemic sclerosis complicated acute renal failure. Am J Med 1974; 56: [12] Woolfson RG, Cairns HS, Williams DJ et al. Renal scintigraphy in acute scleroderma: report of three cases. J Nucl Med 1993; 34: [13] Rivolta RF, Mascagni BF, Berruti VF et al. Renal vascular damage in systemic sclerosis patients without clinical evidence of nephropathy. Arthritis Rheum 1996; 39: [14] Aikimbaev KS, Canataroglu AF, Ozbek SF, Usal A. Renal vascular resistance in progressive systemic sclerosis: evaluation with duplex Doppler ultrasound. Angiology 2001; 52: [15] Nishijima C, Sato S, Hasegawa M et al. Renal vascular damage in Japanese patients with systemic sclerosis. Rheumatology 2001; 40: [16] Kovalchik MT, Guggenheim SJ, Silverman MH et al. The kidney in progressive systemic sclerosis: a prospective study. Ann Intern Med 1978; 89: [17] Traub YM, Shapiro AP, Rodnan GP et al. Hypertension and renal failure (scleroderma renal crisis) in progressive systemic sclerosis. Review of a 25-year experience with 68 cases. Medicine (Baltimore) 1983; 62: [18] Clements PJ, Lachenbruch PA, Furst DE et al. Abnormalities of renal physiology in systemic sclerosis. A prospective study with 10-year follow-up. Arthritis Rheum 1994; 37: [19] Steen VD, Medsger TA, Jr, Osial TA et al. Factors predicting development of renal involvement in progressive systemic sclerosis. Am J Med 1984; 76: [20] Steen VD. Scleroderma renal crisis. Rheum Dis Clin North Am 1996; 22: ]21] Bunn CC, Denton CP, Shi-Wen X et al. Anti-RNA polymerases and other autoantibody specificities in systemic sclerosis. Br J Rheumatol 1998; 37: [22] Helfrich DJ, Banner B, Steen VD, Medsger TA Jr. Normotensive renal failure in systemic sclerosis. Arthritis Rheum 1989; 32: [23] Linton AL, Gavras H, Gleadle RI et al. Microangiopathic haemolytic anaemia and the pathogenesis of malignant hypertension. Lancet 1969; i:

6 104 Zpráva [24] Medsger TA Jr, Masi AT. Survival with scleroderma. II. A life-table analysis of clinical and demographic factors in 358 male US veteran patients. J Chronic Dis 1973; 26: [25] LeRoy EC, Fleischmann RM. The management of renal scleroderma: experience with dialysis, nephrectomy and transplantation. Am J Med 1978; 64: [26] Lopez-Ovejero JA, Saal SD, D Angelo WA, Cheigh JS, Stenzel KH, Laragh JH. Reversal of vascular and renal crises of scleroderma by oral angiotensin-convertingenzyme blockade. N Engl J Med 1979; 300: [27] Steen VD, Costantino JP, Shapiro AP, Medsger TA Jr. Outcome of renal crisis in systemic sclerosis: relation to availability of angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors. Ann Intern Med 1990; 113: [28] Caskey FJ, Thacker EJ, Johnston PA, Barnes JN. Failure of losartan to control blood pressure in scleroderma renal crisis. Lancet 1997; 349: 620. [29] Scorza R, Rivolta R, Mascagni B et al. Effect of iloprost infusion on the resistance index of renal vessels of patients with systemic sclerosis. J Rheumatol 1997; 24: [30] Pope J, Fenlon D, Thompson A et al. Iloprost and cisaprost for Raynaud s phenomenon in progressive systemic sclerosis. Cochrane Database Syst Rev 2000; (2): CD [31] Badesch DB, Tapson VF, McGoon MD et al. Continuous intravenous epoprostenol for pulmonary hypertension due to the scleroderma spectrum of disease. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med 2000; 132: [32] Stratton RF, Shiwen XF, Martini GF et al. Iloprost suppresses connective tissue growth factor production in fibroblasts and in the skin of scleroderma patients. J Clin Invest 2001; 108: [33] Della Bella S, Molteni M, Mocellin C et al. Novel mode of action of iloprost: in vitro downregulation of endothelial cell adhesion molecules. Prostaglandins Other Lipid Mediat 2001; 65: [34] Sagripanti A, Carpi A, Rosaia B et al. Iloprost in the treatment of thrombotic microangiopathy: report of thirteen cases. Biomed Pharmacother 1996; 50: [35] Bobbio-Pallavicini E, Porta C, Tacconi F et al. Intravenous prostacyclin (as epoprostenol) infusion in thrombotic thrombocytopenic purpura. Four case reports and review of the literature. Italian Cooperative Group for Thrombotic Thrombocytopenic Purpura. Haematologica 1994; 79: [36] Stratta P, Besso L, Ferrero S et al. Scleroderma renal crisis is still a lifethreatening syndrome. Ren Fail 1996; 18: [37] Ricker DM, Sharma HM, Nahman NS Jr. Acute renal failure with glomerular thrombosis in a patient with chronic scleroderma. Am J Kidney Dis 1989; 14: [38] Richmond JM, D Apice AJ, Muirden KD et al. Scleroderma crisis: response to therapy. Med J Aust 1980; 1: [39] Tsakiris D, Simpson HK, Jones EH et al. Report on management of renal failure in Europe, XXVI, Rare diseases in renal replacement therapy in the ERA-EDTA Registry. Nephrol Dial Transplant 1996; 11 (Suppl 7): [40] Nissenson AR, Port FK. Outcome of end-stage renal disease in patients with rare causes of renal failure. III. Systemic/vascular disorders. QJM 1990; 74: [41] Chang YJ, Spiera H. Renal transplantation in scleroderma. Medicine (Baltimore) 1999; 78: [42] Steen VD, Medsger TA Jr. Long-term outcomes of scleroderma renal crisis. Ann Intern Med 2000; 133: [43] Kingdon EJ, Black CM, Stratton RJ et al. Patient characteristics and outcomes in a cohort of biopsy proven cases of scleroderma renal crisis. J Am Soc Nephrol 2001; 12: 172A [abstract].

7 Revmatoidní artritida 105 RECENZE REVMATOIDNÍ ARTRITIDA Faktory ovlivňující toxicitu, konečnou dávkou a účinnost metotrexátu u pacientů s revmatoidní artritidou. Factors associated with toxicity, final dose, and efficacy of methotrexate in patients with rheumatoid arthritis. Hoekstra M, Van Ede AE, Haagsma CJ, Van De Laar MA, Huizinga TW, Kruijsen MW, Laan RF; Medisch Spectrum Twente, Enschede, The Netherlands. Ann Rheum Dis 2003; 62[5]: Přestože je metotrexát (MTX) v současnosti jednou z nejúčinnějších a nejběžněji užívaných terapií revmatoidní artritidy (RA), problémem zůstává jeho hepatotoxicita. Hoekstra et al analyzovali data z 48týdenní randomizované klinické studie k identifikaci faktorů, asociovaných s účinností metotrexátu, jeho toxicitou a konečnou dávkou u 411 pacientů s revmatoidní artritidou. Pacienti byli randomizovaně léčeni metotrexátem s kyselinou listovou a metotrexátem s placebem. K porovnání vstupních veličin a několika závislých veličin, jako je hepatotoxicita (zvýšení alanin aminotransferázy trojnásobek horní hranice normy), selhání terapie metotrexátem, konečná dávka MTX 15 mg 1krát týdně a účinnost metotrexátu, bylo užito metody logistické regrese. U univariantního i multivariantního modelu autoři zjistili, že skupina, která dostávala kyselinu listovou, měla statisticky významně nižší riziko hepatotoxicity v porovnání se skupinou se samotným metotrexátem. S výskytem hepatotoxicity korelovala i obezita. Průjem byl častější v mladším věku a při anamnéze gastrointestinálních (GI) příhod. Jako primární příčina selhání terapie metotrexátem byly identifikovány hepatotoxicita a nežádoucí GI-účinky. Riziko selhání terapie bylo signifikantně častější u pacientů, kteří nedostávali suplementaci kyselinou listovou, měli vyšší body mass index (BMI), dále u pacientů s předcházející anamnézou GI-příhod a u osob ženského pohlaví. Suplementace folátem a absence GI-příhod v anamnéze byly častější u pacientů, kteří dosáhli konečné dávky MTX 15 mg 1krát týdně. Účinnost léčby korelovala s nízkou aktivitou nemoci při vstupu, mužským pohlavím, užíváním nesteroidních antirevmatik (NSA) a nižší kreatininovou clearance. Tato studie ukazuje, že suplementace kyselinou listovou má pozitivní vliv na účinnost metotrexátu, toleranci a snížení hepatálních a gastrointestinálních příhod. Anakinra, rekombinantní humánní antagonista receptoru pro interleukin-1 (r-methuil-1ra) u pacientů s revmatoidní artritidou: velká mezinárodní multicentrická placebem kontrolovaná studie. Anakinra, a recombinant human interleukin-1 receptor antagonist (rmethuil-1ra), in patients with rheumatoid arthritis: a large, international, multicenter, placebocontrolled trial. Fleischmann RM, Schechtman J, Bennett R, Handel ML, Burmester GR, Tesser J, Modafferi D, Poulakos J, Sun G; St. Paul University Hospital, Dallas, TX, USA. Arthritis Rheum 2003; 48[4]: Tato studie hodnotila bezpečnost anakinry (rekombinantního humánního antagonisty receptoru pro interleukin-1) ve velké populaci pacientů s revma-

8 106 Revmatoidní artritida toidní artritidou (RA), typické pro běžnou klinickou praxi. Celkem pacientů bylo randomizovaně léčeno 100 mg anakinry nebo placebem, podávanými 1krát denně subkutánně. Možná souběžná léčba zahrnovala chorobu modifikující léky, kortikosteroidy a nesteroidní antirevmatika. Primárním cílem studie byla bezpečnost, jež byla hodnocena počtem nežádoucích příhod (včetně infekcí, přerušení léčby pro nežádoucí účinky a úmrtí). Bezpečnost byla hodnocena u pacientů (1 116 ve skupině anakinry, 283 u placeba, 15 pacientů bylo randomizováno, ale nebylo dále léčeno ani jednou ze studijních terapií) během prvních 6 měsíců dvojitě slepé a placebem kontrolované fáze této dlouhodobé studie bezpečnosti. Vstupní demografická data, charakteristika nemoci a souběžná léčba byly obdobné v obou skupinách. Studovaná populace zahrnovala i polymorbidní pacienty a pacienty se širokým spektrem aktivity nemoci. Závažné nežádoucí účinky byly u skupiny léčené anakinrou a placebové skupiny stejně časté (7,7 % vs 7,8 %). Závažné infekční příhody byly pozorovány častěji u skupiny anakinry (2,1 % vs 0,4 % u placebové skupiny). Selhání terapie pro nežádoucí účinky dosahovalo 13,4 % u skupiny, léčené anakinrou, a 9,2 % u skupiny užívající placebo. Výsledky této velké, placebem kontrolované studie ukazují, že anakinra je bezpečná a dobře tolerovaná u různorodé populace pacientů s RA, včetně polymorbidních pacientů a pacientů, užívajících kombinovanou souběžnou léčbu. Ačkoliv frekvence závažných infekcí byla mírně vyšší u skupiny anakinry, žádná z infekcí nebyla způsobena oportunním mikroorganismem ani nevedla k úmrtí. Riziko maligního lymfomu u pacientů s revmatoidní artritidou a u jejich příbuzných prvního stupně. Risk of malignant lymphomas in patients with rheumatoid arthritis and in their first-degree relatives. Ekstrom K, Hjalgrim H, Brandt L, Baecklund E, Klareskog L, Ekbom A, Askling J; Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden. Arthritis Rheum 2003; 48[4]: Je dobře známo, že riziko vzniku maligního lymfomu je u pacientů s revmatoidní artritidou vyšší. Obě onemocnění vykazují familiární výskyt a existují i zprávy o výskytu RA a maligních lymfomů ve stejných rodinách. Tato studie si kladla za cíl stanovit riziko maligních lymfomů u příbuzných prvního stupně pacientů s revmatoidní artritidou a zjistit, zda může být zvýšené riziko maligních lymfomů u RA způsobeno genetickými faktory či rizikovými faktory zevního prostředí, podobnými u obou chorob, nebo je spíše důsledkem revmatického onemocnění. Pomocí švédských národních a populačních registrů bylo identifikováno celkem pacientů, hospitalizovaných pro RA v letech , a jejich celkem příbuzných prvního stupně. Tito jedinci byli sledováni více než tři desítky let a byla zaznamenávána data o výskytu zhoubných onemocnění. Pacienti s RA měli statisticky významně vyšší riziko maligních lymfomů (535 případů; standardizovaný koeficient incidence - SKI: 2,00; 95% interval spolehlivosti [CI] 1,83-2,17), jež bylo patrné po celé první dekády sledování. U příbuzných prvního stupně pacientů s RA nebylo nalezeno žádné zvýšení rizika maligních lymfomů, ačkoliv u některých podskupin bylo mírné, ale nesignifikantní zvýšení rizika pozorováno. U zhoubných onemocnění dětského věku (0 14 let věku) bylo pozorováno vyšší riziko Hodgkinského lymfomu (5 případů; SKI 3,18, 95 % CI 1,03-7,42). Autoři dospívají k závěru, že pacienti s RA mají výrazně zvýšené, pravděpodobně časově omezené riziko maligních lymfomů. Podkladů, podporujících úlohu rizikových dědičných vloh nebo rizikových faktorů zevního prostředí pro vznik maligního lymfomu v kontextu s RA, je málo. Lymfomy, komplikující RA, se zdají být spíše přímým důsledkem zánětlivého onemocnění nebo jeho léčby.

9 Revmatoidní artritida 107 Antinukleární protilátky v průběhu léčby infliximabem u pacientů s revmatoidní artritidou nebo spondylartropatií. Antinuclear antibodies following infliximab treatment in patients with rheumatoid arthritis or spondylarthropathy. De Rycke L, Kruithof E, Van Damme N, Hoffman IE, Van den Bossche N, Van den Bosch F, Veys EM, De Keyser F; Ghent University Hospital, Belgium. Arthritis Rheum 2003; 48[4]: Tato studie se zabývala vlivem terapie infliximabem na antinukleární protilátky (antinuclear antibodies - ANA), protilátky pro nativní DNA (anti double stranded DNA - anti-dsdna), proti nukleozomům, histonům a extrahovatelným nukleárních antigenům (anti-ena) u pacientů s revmatoidní artritidou (RA) a spondylartropatiemi (SpA). Séra celkem 62 pacientů s RA a 35 pacientů se SpA byla testována při vstupu a po 30 (RA) a 34 (SpA) týdnech. ANA byly zjišťovány nepřímou imunofluorescencí (indirect immunofluorescence - IIF) na HEp-2 buňkách. Protilátky anti-dsdna byly detekovány nepřímou imunofluorescencí na Crithidia luciliae a metodou ELISA a byly dále typizovány se specifickými konjugáty pro řetězce γ, µ a α na různých místech. Antinukleozomální protilátky byly detekovány metodou ELISA. Protilátky proti histonům a protilátky anti-ena byly stanovovány metodou line immunoassay. V úvodu byly ANA pozitivní u 32 ze 62 pacientů s RA a u 6 z 35 pacientů se SpA. Po terapii infliximabem se tato čísla zvýšila na 51 ze 62 (p < 0,001) a 31 z 35 (p < 0,001). Při vstupu nebyly u žádného z pacientů (RA i SpA) přítomny protilátky anti-dsdna. Po terapii infliximabem byly tyto protilátky pozitivní u 7 pacientů s RA (p = 0,016) a 6 pacientů se SpA (p = 0,031). U všech 7 pacientů s RA s pozitivními protilátkami anti-dsdna byly přítomny tyto protilátky ve třídě IgM a IgA. U 3 ze 6 anti-dsdna pozitivních pacientů s SpA byly přítomny izotypy IgM a IgA těchto protilátek, u 2 pacientů byly přítomny pouze anti-dsdna protilátky třídy IgM. U obou onemocnění se objevovaly protilátky anti-dsdna třídy IgM dříve než IgA. Během sledovaného období nebyla pozorována produkce protilátek anti-dsdna třídy IgG nebo symptomy lupu. Tvorba protilátek proti nukleozomům, histonům a protilátek anti-ena byla u několika pacientů pozorována, ale čísla nebyla statisticky významná. Terapie infliximabem může indukovat u pacientů s RA a SpA syntézu protilátek ANA a zvláště antidsdna třídy IgM a IgA. Produkce protilátek antidsdna třídy IgG nebo symptomy lupu však nebyly v této studii během sledovaného období zaznamenány. Tvorba antinukleozomálních protilátek, protilátek proti histonům a anti-ena nebyla statisticky významná. Tato pozorování však nevylučují potenciální možnost indukce klinicky významného lupu při dlouhodobé léčbě. Patologická trombopoeza u revmatoidní artritidy. Pathologic thrombopoiesis of rheumatoid arthritis. Ertenli I, Kiraz S, Ozturk MA, C Haznedaroglu I, Celik I, Calguneri M; Hacettepe University School of Medicine, Ankara, Turkey. Rheumatol Int 2003; 23[2]: Revmatoidní artritida (RA) je často komplikována trombocytózou korelující s aktivitou nemoci. Přesné patogenetické mechanismy, jež zvyšují počty trombocytů v krevním obraze, nejsou stále známy. Recentní sledování ukazují, že prozánětlivé pleiotropní cytokiny u RA mají i megakaryocytopetické a trombopoetické vlastnosti. Navíc některé z liniově dominantních hematopoetických cytokinů mohou rovněž působit jako reaktant akutní fáze a přispívat k rozvoji zánětu. Tento přehledný článek se zaměřuje na současná pozorování tohoto duálního vztahu patologické trombopoezy u RA, jak uváděná v literatuře, tak i vlastní. Přehledně jsou zpracovány růstové faktory, jež k ní přispívají, zejména interleukin (IL)-6, IL-11, faktor kmenových buněk, faktor inhibující leukemii,

10 108 Revmatoidní artritida/osteoartróza faktor stimulující granulocytární kolonie, trombopoetin (TPO); dále je v článku zpracována regulace megakaryocytopoezy během zánětlivé kaskády. Některá data ukazují, že trombopoetin by mohl přispívat k reaktivní trombocytóze u RA. Z rodiny lineově nespecifických gp130 cytokinů převládá pravděpodobně v indukci megakaryocytopoezy IL-6. Nicméně i ostatní cytokiny a růstové faktory mohou u RA rovněž přispívat k patologické megakaryocytopoeze. Tyto pleiotropní mediátory se pravděpodobně podílejí na regulaci těchto záhadných procesů. Vyjasnění patobiologické báze trombopoezy u pacientů s RA může napomoci pochopení patogeneze této nemoci i terapii zánětlivé trombocytózy. Trombocytóza je nejběžnějším testem v diferenciální diagnostice RA a jiných forem artritidy a tento důležitý článek podává vysvětlení tohoto častého nálezu, jímž je zejména produkce IL-6. OSTEOARTRÓZA Náklady spojené s acetaminofenem, NSA a selektivními COX-2 inhibitory v léčbě symptomatické gonartrózy. The cost-effectiveness of acetaminophen, NSAIDs, and selective COX-2 inhibitors in the treatment of symptomatic knee osteoarthritis. Kamath CC, Kremers HM, Vanness DJ, O Fallon WM, Cabanela RL, Gabriel SE; Mayo Clinic, Rochester, MN, USA. Value Health 2003; 6[2]: V souladu s doporučením American College od Rheumatology pro acetaminofen (paracetamol) jako lék první volby u osteoartrózy bylo cílem této studie provést ekonomické zhodnocení terapie rofekoxibem a celekoxibem ve srovnání s vysokými dávkami acetaminofenu a ibuprofenu s nebo bez misoprostolu u pacientů se symptomatickou osteartrózou kolenních kloubů. Model rozhodovací analýzy byl užit pro 2 parametry efektivity: 1. počet nežádoucích příhod z oblasti horního gastrointestinálního (GI) traktu, kterým bylo zabráněno, a 2. počet pacientů, kteří dosáhli dostatečné úlevy od bolesti. Zvláštní analýzy byly provedeny pro všechny pacienty a pro ty, kteří terapeuticky neodpovídali na acetaminofen. Výsledek tohoto modelu ukázal, že acetaminofen byl schopen zabránit nežádoucím GI- -příhodám u středně rizikové populace. U pacientů s nedostatečnou odpovědí na acetaminofen měl nejnižší přírůstkový koeficient ceny a účinnosti (ICER) na odvrácení jedné GI-příhody rofekoxib ( USD) ve vztahu k ibuprofenu. Ibuprofen měl ICER 610,77 USD na dalšího pacienta a jeho klinické zlepšení bylo v porovnání s acetaminofenem málo významné, zatímco rofekoxib měl ICER USD v porovnání s ibuprofenem. U pacientů s nedostatečnou odpovědí na acetaminofen a těch, kteří měli vysoké riziko rozvoje nežádoucích GI-účinků, rofekoxib převyšuje ibuprofen v obou parametrech efektivity. Autoři uvádějí, že u středně rizikových pacientů acetaminofen převyšuje ostatní terapie co do nákladů na odvrácení jedné nežádoucí příhody. Co do úlevy od bolesti křivky akceptability poměru náklady/účinnost ukazují, že pokud je hodnota úlevy od bolesti v úrovni 275 USD na pacienta, acetaminofen je nejlepší terapií; v rozmezí mezi USD je nejlepší ibuprofen a nad USD je dobrý rofekoxib. Tělesná váha od narození do 53 let: longitudinální studie vlivu na klinickou osteoartrózu rukou. Weight from birth to 53 years: a longitudinal study of the influence on clinical hand osteoarthritis. Sayer AA, Poole J, Cox V, Kuh D, Hardy R, Wadsworth M, Cooper C; University of Southampton, Southampton, UK. Arthritis Rheum 2003; 48[4]:

11 Osteoartróza 109 Obezita je rizikovým faktorem osteoartrózy kolenních kloubů, ale asociace mezi obezitou a osteoartrózou rukou nebyla spolehlivě prokázána. Cílem této prospektivní populační studie proto bylo určit vliv tělesné hmotnosti na vývoj klinické osteoartrózy rukou. Za pomoci britského národního průzkumu bylo identifikováno mužů a žen, narozených v roce Hmotnost byla u této skupiny měřena při narození a následně při dalších kontrolách v dětství a dospělosti. Hlavním výstupem bylo riziko přítomnosti osteoartrózy rukou ve věku 53 let. Na konci sledovaného období se rozvinula osteoartróza rukou na nejméně jednom kloubu u 280 mužů (19 %) a 458 žen (30 %), což bylo statisticky významně asociováno s vysokou tělesnou váhou ve věku 16, 43 a 53 let a s nižší porodní váhou u mužů. Porodní váha a váha v dospělosti měly nezávislý efekt, takže muži, kteří měli nízkou porodní hmotnost a ve věku 53 let byli těžší, měli nejvyšší riziko vzniku osteoartrózy. Nicméně nebyla prokázána žádná statisticky významná asociace mezi hmotností a osteoartrózou rukou u žen. Sayer et al uzavírají studii konstatováním, že zvýšená hmotnost v dospělosti je sdružena s rozvojem osteoartrózy rukou u mužů a může jí též předcházet. Autoři nepozorovali asociaci mezi osteoartrózou rukou a tělesnou hmotností u žen. Tato studie podporuje některá předcházející pozorování, že obezita může být sdružena s osteoartrózou rukou a předkládá poprvé poznatek, že nízká porodní váha u mužů může být s osteoartrózou rukou sdružena. Randomizovaná dvojitě slepá placebem kontrolovaná studie lokální aplikace krému s obsahem glukosaminsulfátu a chondroitinsulfátu a kafru u gonartrózy. A randomized, double blind, placebo controlled trial of a topical cream containing glucosamine sulfate, chondroitin sulfate, and camphor for osteoarthritis of the knee. Cohen M, Wolfe R, Mai T, Lewis D; RMIT University, Bundoora, Australia. J Rheumatol 2003; 30[3]: U glukosaminu a chondroitinu se předpokládá příznivý efekt na reparaci poškozené chrupavky a zlepšení artrózy, ale klinické studie ukazují rozdílné výsledky. Tato malá studie byla provedena ke zhodnocení účinnosti lokální aplikace přípravku s glukosamin sulfátem a chondroitin sulfátem k úlevě od bolesti u osteoartrózy kolenních kloubů (OA). 63 pacientů bylo léčeno buď lokálně glukosaminem/chondroitinem, nebo placebem podle potřeby po dobu 8 týdnů studie. Účinnost byla měřena pomocí vizuální analogové škály bolesti (VAS), indexu WOMAC (Western Ontario and MacMAster Universities Osteoarthritis Index) a dotazníku SF-36. Po 8 týdnech dosáhla redukce bolesti na VAS u glukosamin/chondroitinu v průměru -3,4 cm (SD 2,6 cm) ve srovnání s placebem (průměrná změna -1,6 cm, SD 2,74 cm). Snížení bolesti oproti vstupním hodnotám bylo patrné a statisticky významné u aktivního preparátu a placeba po 4 týdnech (1,2, 95 % interval spolehlivosti [CI] 0,1-2,4, p = 0,03) i po 8 týdnech (1,8; 95% CI pro diferenci mezi skupinami 0,6-2,9, p = 0,002). Tato malá studie ukazuje, že lokální aplikace glukosamin sulfátu a chondroitinu sulfátu může být účinná v úlevě od bolesti u gonartrózy, ale je zapotřebí dalších větších a dlouhodobých studií k určení, zda tyto příznivé účinky jsou klinicky významné a soustavné. Farmakoutilizace a náklady osteoartrózy: změny vyvolané zavedením inhibitorů cyklooxygenázy 2 do klinické praxe. Pharmacoutilization and costs of osteoarthritis: changes induced by the introduction of a cyclooxygenase-2 inhibitor into clinical practice. Russo P, Capone A, Attanasio E, Baio G, Di Martino M, Degli Esposti L, Marchetta F, Buda S, Degli Esposti E, Caprino L; University of Rome La Sapienza, P. le A. Moro, Italy. Rheumatology (Oxford) 2003; 42[7]: Díky signifikantně nižšímu profilu nežádoucích gas-

12 110 Osteoartróza/Osteoporóza trointestinálních účinků ve srovnání s tradičními nesteroidními antirevmatiky (NSA) se obliba inhibitorů cyklooxygenázy-2 mezi lékaři zvyšuje. Russo et al studovali, zda zavedení inhibitorů COX-2 vedlo ke změnám ve farmakoutilizaci u léčby osteoartrózy (OA). V této studii byly analyzovány administrativní databáze a databáze klinické praxe a hledána spotřeba NSA a gastroprotektiv (GP) před a po zavedení rofekoxibu. Dále byly analyzovány náklady na léčbu a náklady na hospitalizace pro gastrointestinální příhody. Studie hodnotila data celkem pacientů a zjistila významné snížení užívání GP u skupiny pacientů užívajících rofekoxib v porovnání s pacienty užívajícími ostatní NSA (61 %). Poskytovatelé zdravotní péče vynaložili signifikantně vyšší denní náklady na rofekoxib v porovnání s konvenčními NSA. Ačkoliv poměry hospitalizace byly podobné u obou skupin, u uživatelů NSA byla zaznamenána delší průměrná doba pobytu (16,7 vs 3,3 dnů), a tím i vyšší celkové náklady hospitalizace. Autoři předpokládají, že zkrácení doby hospitalizace u skupiny s rofekoxibem může souviset s menší závažností gastrointestinálních příhod. Jak prokázala tato studie, zavedení rofekoxibu vedlo ke snížení užívání gastroprotektivních přípravků k prevenci a léčbě nežádoucích gastrointestinálních příhod v souvislosti s terapií NSA. Podobné poměry hospitalizace mohou být vysvětleny větším zastoupením vysoce rizikových pacientů, kterým je léčba rofekoxibem určena. OSTEOPORÓZA Efekt léčby simvastatinem na minerální denzitu kosti a kostní obrat u postmenopauzálních žen s hypercholesterolemií: roční longitudinální studie. Effect of simvastatin treatment on bone mineral density and bone turnover in hypercholesterolemic postmenopausal women: a 1-year longitudinal study. Montagnani A, Gonnelli S, Cepollaro C, Pacini S, Campagna MS, Franci MB, Lucani B, Gennari C; University of Siena, Siena, Italy. Bone 2003; 32[4]: Zatím bylo publikováno několik studií, které ukazovaly nižší riziko osteoporotických fraktur u pacientů s hypercholesterolemií, léčených statiny, ale dlouhodobé prospektivní studie efektu statinů na kost zatím chybějí. Cílem této studie bylo zjistit minerální denzitu kosti (bone mineral density - BMD) a změny v kostním obratu vyvolané léčbou simvastatinem po dobu 1 roku u postmenopauzálních žen. 30 postmenopauzálních žen s hypercholesterolemií (věk 61,2 ±4,9 let) bylo léčeno 12 měsíců simvastatinem (40 mg/den); kontrolní skupinu představovalo celkem 30 postmenopauzálních žen přiměřeného věku s normochlesterolemií. U všech subjektů byly měřeny při vstupu a v 3měsíčních intervalech sérové hladiny lipidů, kalcia, fosfátů, celková alkalická fosfatáza a její kostní frakce (kostní ALP) a karboxy-terminální fragment kolagenu typu I (CTx). Měření kostní denzity v oblasti bederní páteře (BMD-LS), femuru (BMD-Ftot), krčku femuru (BMD-Fn) bylo prováděno na přístroji DXA při vstupu a po 6 a 12 měsících. U skupiny léčené simvastatinem došlo k významnému zvýšení kostní ALP (p < 0,05) po 6 měsících léčby oproti vstupním hodnotám, zatímco sérový CTx vykazoval nesignifikantní zvýšení po celou dobu studie. U léčených žen se zvýšila po 6 měsících BMD-LS (1,1 %), BMD-Fn (0,9 %) a BMD-Ftot (0,4 %) a po 12 měsících dosáhlo toto zvýšení 2,8 %, 1,0 % a 1,2 %. U kontrolní skupiny poklesla BMD-LS (1,6 %), BMD-Fn (1,4 %) i BMD-Ftot (1,2 %). Rozdíl mezi léčenou a kontrolní skupinou byl statisticky významný (p < 0,05) pro BMD-LS a BMD-Fn pouze po 12 měsících. Ačkoliv výsledky

13 Osteoporóza 111 této studie svědčí pro pozitivní efekt simvastatinu na formaci kosti a BMD, počet pacientů v této studii byl malý a vyžaduje další sledování. Terapeutický ekvivalence alendronátu 35 mg jednou týdně a 5 mg denně v prevenci postmenopauzální osteoporózy. Therapeutic equivalence of alendronate 35 milligrams once weekly and 5 milligrams daily in the prevention of postmenopausal osteoporosis. Luckey MM, Gilchrist N, Bone HG, Davie MW, de Villiers TJ, Wu M, Daifotis AG, Santora AC, Orloff JJ; Saint Barnabas Ambulatory Care Center, Livingston, NJ, USA. Obstet Gynecol 2003; 101[4]: Účinnost a bezpečnost léčby alendronátem v dávce 35 mg 1krát týdně (n = 362) a alendronátu 5 mg denně (n = 361) byla studována v 1leté dvojitě slepé multicentrické studii u postmenopauzálních žen (věk let), postmenopauza nejméně 6 měsíců) s minerální denzitou kosti (BMD) v oblasti bederní páteře (LS) a krčku femuru v rozmezí T-skóre 2,5 až 1. Primárním cílem bylo stanovit, zda předpokládané navýšení minerální denzity kosti bude srovnatelné. Autoři zjistili, že po 12 měsících bylo průměrné navýšení BMD LS ekvivalentní; rozdíl mezi alendronátem 35 mg 1krát týdně a alendronátem 5 mg denně po 12 měsících podávání byl -0,3 % (95% interval spolehlivosti [CI] byl -0,6 až 0,1). Navýšení BMD na ostatních místech kostry a efekt na kostní obrat byly rovněž podobné u obou dávkovacích režimů. Terapeutické režimy byly dobře tolerovány bez zvýšení výskytu nežádoucích účinků z oblasti horní části gastrointestinálního traktu u větší týdenní dávky. Autoři docházejí k závěru, že alendronát v dávce 35 mg 1krát týdně je terapeuticky ekvivalentní podávání alendronátu v dávce 5 mg denně a může představovat pohodlnější dávkování s dobrou tolerancí a účinností. Změny v minerální denzitě kostí při přerušení nebo pokračování terapie alendronátem u pacientů léčených glukokortikoidy: retrospektivní observační studie. Changes in bone mineral density following discontinuation or continuation of alendronate therapy in glucocorticoid-treated patients: a retrospective, observational study. Emkey R, Delmas PD, Goemaere S, Liberman UA, Poubelle PE, Daifotis AG, Verbruggen N, Lombardi A, Czachur M; Radiant Research, Pennsylvania, PA, USA. Arthritis Rheum 2003; 48[4]: Bisfosfonáty jsou účinnými inhibitory kostní resorpce a prokázaly účinnosti v prevenci osteoporózy, indukované glukokortikoidy. Efekt přerušení léčby alendronátem u pacientů užívajících kortikosteroidy nebyl zatím studován. Cílem této studie bylo zhodnotit změny v minerální denzitě kosti (BMD) u pacientů léčených glukokortikoidy, kteří přerušili léčbu alendronátem (ALN) po 1 roce léčby. Analyzováno bylo celkem 50 pacientů, kteří užívali suprafyziologické dávky glukokortikoidů (dávky vyšší než 6 mg/den) po uplynutí 3,3 4,6 let od roční léčby ALN. 11 z 50 pacientů další léčbu alendronátem přerušilo (délka dalšího podávání < 90 dnů), 8 užívalo dále ALN po dobu dní a 31 pokračovalo v léčbě po dobu > 300 dní po 1ročním podávání ALN. U pacientů, kteří přerušili terapii ALN (< 90 dalších dní léčby), došlo k poklesu BMD v oblasti bederní páteře, krčku femuru i celé kyčle oproti hodnotám po 1roční terapii ALN (průměrná změna -5,1 %, -9,2 % a -6,6 %), ve srovnání s pacienty, kteří pokračovali v léčba ALN po dobu dalších > 300 dní (průměrné změny 0,1 %, -0,9 % a 1,8 %). I přes malý počet pacientů a retrospektivní sběr dat ukazuje tato studie, že u pacientů, užívajících glukokortikoidy (> 6 mg denně) dochází ke ztrátě BMD v bederní páteři i kyčli po přerušení léčby ALN.

14 112 Osteoporóza/Pediatrická revmatologie Tříletá longitudinální studie efektu fyzické aktivity na přírůstek minerální denzity kosti u zdravých adolescentních mužů. A 3-year longitudinal study of the effect of physical activity on the accrual of bone mineral density in healthy adolescent males. Gustavsson A, Thorsen K, Nordstrom P; Umea University, Umea, Sweden. Calcif Tissue Int 2003; epub ahead of print. Pravidelné cvičení má signifikantně pozitivní dopad na zdravotní stav. Bylo zjištěno, že fyzická aktivita ovlivňuje akumulaci denzity kosti před pubertou. V této studii byli studováni adolescentní muži ve věku let: 12 hráčů badmintonu (věk 16,1 ±0,5 let); 20 hokejistů (věk 16,1 ±0,5 let) a 24 věkově přiměřených kontrol (věk 16,1 ±0,6 let). Kostní minerální denzita (BMD) celého těla, bederní páteře, dominantního a nedominantního humeru, hlavice a krčku femuru byla měřena na počátku a v intervalu 3 let pomocí duálně-energetické absorpciometrie (DXA). Již při vstupu měli sportovci ve srovnání s kontrolami signifikantně vyšší celotělovou BMD (p = 0,03) a BMD v oblasti dominantního (p = 0,006) a nedominantního humeru (p = 0,009) a krčku femuru (p = 0,007). Po 3letém sledování měli sportovci statisticky významně vyšší BMD ve srovnání s kontrolami na všech místech s výjimkou hlavice femuru (p = 0,91). Sportování bylo dále nezávisle sdruženo s vyšším nárůstem BMD i nedominantního humeru (p < 0,05) a krčku femuru (p < 0,05) ve srovnání s kontrolami. Tato studie ukazuje, že je možné dosáhnout soustavného navyšování kostní hmoty na místech, vystavených osteogenní stimulaci, po pubertě u mužů, zabývajících se fyzickou aktivitou s nosnou zátěží. PEDIATRICKÁ REVMATOLOGIE Remise juvenilní chronické artritidy: studie kohorty 683 případů s průměrným 10letým sledováním. Remission in juvenile chronic arthritis: a cohort study of 683 consecutive cases with a mean 10 year follow-up. Fantini F, Gerloni V, Gattinara M, Cimaz R, Arnoldi C, Lupi E; Institute of Rheumatology, Milano, Italy. J Rheumatol 2003: 30: Tato velká retrospektivní studie 683 pacientů s juvenilní chronickou artritidou sledovala pacienty po dobu průměrně 7,6 let. Zklamáním je zjištění, že 58,3 % pacientů nikdy nedosáhlo remise a 41,7 % mělo alespoň jednu periodu remise různě dlouhého trvání. Pacienti odeslaní k vyšetření časněji měli vyšší počet remisí. Nicméně při poslední klinické kontrole bylo v kompletní remisi pouze 32,8 % pacientů. Podle předpokladu měli horší prognózu pacienti s polyartikulární formou onemocnění a s pozitivním revmatoidním faktorem. Protilátky proti cyklickému citrulinovanému peptidu (anti-ccp) u dětí s juvenilní chronickou artritidou. Anti-cyclic citrullinated peptide (anti-ccp) antibodies in children with juvenile idiopathic arthritis. Van Rossum M, Van Soesbergen R, De Kort S, Ten Cate R, Zwinderman AH, De Jong B, Dijkmans B; Leiden University Medical Center, Leiden, The Netherlands. J Rheumatol 2003; 30: Bylo prokázáno, že protilátky proti cyklickému cit-

15 Pediatrická revmatologie 113 rulinovanému peptidu (anti-ccp) jsou velmi specifickým markerem adultní revmatoidní artritidy (RA) a pravděpodobnost diagnostiky RA v časných stadiích onemocnění se při vyšetřování revmatoidního faktoru třídy IgM a anti-ccp signifikantně zvyšuje. Autoři v této práci vyšetřili anti-ccp protilátky u 71 pacientů s juvenilní idiopatickou artritidou (JIA) všech 8 subtypů. Ukázali, že anti-ccp protilátky byly pozitivní u 73 % pacientů s pozitivním revmatoidním faktorem IgM a pouze u 3 % všech ostatních pacientů s JIA. Anti-CCP nebyly závislé na žádném z dalších faktorů, včetně pozitivity antinukleárních protilátek (ANA). Protilátky anti-ccp jsou relativně specifickým markerem tohoto subtypu pacientů JIA s polyartikulární formou nemoci a pozitivitou revmatoidního faktoru IgM. Test není vhodný pro pacienty s ostatními subtypy JIA. Účinnost etanerceptu v léčbě juvenilní idiopatické artritidy v závislosti na typu počátku onemocnění. Efficacy of etanercept for the treatment of juvenile idiopathic arthritis according to the onset type. Quartier P, Taupin P, Bourdeaut F, Lemelle I, Pillet P, Bost M, Sibilia J, Kone-Paut I, Gandon-Laloum S, LeBideau M, Bader-Meunier B, Mouy R, Debre M, Landais P, Prieur AM; Hopital Necker-Enfants Malades, Paris, France. Arthritis Rheum 2003; 48: Autoři uvádějí výsledky otevřené studie 61 pacientů s juvenilní idiopatickou artritidou (JIA) z 18 center, léčených etanerceptem. Ačkoliv většina pacientů z počátku odpovídala na terapii etanerceptem velmi dobře, zlepšení, přetrvávající i po 1 roce sledování, nebylo ve všech případech pozorováno. U pacientů se systémovým počátkem JIA bylo procento selhání terapie vyšší. 12 pacientů mělo závažné nežádoucí účinky, včetně neurologických nebo psychiatrických poruch a po 1 případu se vyskytly retrobulbární neuritida optiku, přírůstek váhy, infekce, kožní vaskulitida, uveitida, pancytopenie a hemoragický průjem. Tyto nežádoucí účinky se naštěstí po vysazení etanerceptu zlepšily. Zajímavé je, že u 1 pacienta se i přes léčbu etanerceptem manifestovala Crohnova nemoc. Pouze 10 pacientů dostávalo současně metotrexát a 8 z nich se dařilo velmi dobře. Přestože je etanercept velmi slibným prostředkem léčby tohoto onemocnění, vysoké procento selhání léčby v této skupině ukazuje, že alternativní terapie jsou stále nezbytné. Fyziologické a fyzikální determinanty parametrů funkční schopnosti u dětí s juvenilní dermatomyozitidou. The physiological and physical determinants of functional ability measures in children with juvenile dermatomyositis. Takken T, Elst E, Spermon N, Helders PJM, Prakken ABJ, van der Net J; University Medical Center Utrecht, Utrecht, The Netherlands. Rheumatology 2003; 42: Juvenilní dermatomyozitida (JDM) je zánětlivá myopatie, u níž je imunitní systém zaměřen proti mikrovaskulatuře kosterních svalů a kůže, což vede ke svalové slabosti a typické vyrážce. V současnosti byly všeobecně akceptovány k měření funkční schopnosti u JDM testy Childhood Health Assessment Questionnaire (CHAQ) a Childhood Myositis Assessment Score (CMAS). Dále bylo navrženo užívání Child Health Questionnaire (CHQ) jako generického nástroje měření dopadu zánětlivých myopatií. Cílem této studie bylo sledovat vztah svalové síly a maximální spotřeby kyslíku (VO 2 max) se skóre CHAQ, CMAS a CHQ (fyzické a psychické indexy) u JDM. Autoři analyzovali 15 pacientů a korelace ukázaly signifikantní vztah mezi CHAQ a svalovou sílou (r = - 0,72) a absolutní VO 2 max (r = -0,68), mezi CMAS a relativní VO 2 max (r = 0,73) a mezi CHQ- fyzickým indexem a svalovou sílou (r = 0,57) a relativní

16 114 Pediatrická revmatologie/systémová sklerodermie VO 2 max (r = 0,58). Zpětná regresivní analýza ukázala, že svalová síla byla nejlepším indikátorem variability CHAQ. Dále věk a relativní VO 2 max byly nejlepšími indikátory CMAS, tělesná hmotnost a věk byly nejlepšími pro CHQ-psychosociální index a tělesná hmotnost a svalová síly byly nejlepší pro CHQ-fyzický index. Klinická relevance těchto výsledků je, že jednotlivé testy CMAS, CHAQ a CHQ závisí na jiných fyzických a fyziologických parametrech. Proto musí být hodnoceny jako odlišné nástroje funkčního hodnocení a užití všech těchto nástrojů může být doporučeno pro potřeby klinické praxe i klinického výzkumu. SYSTÉMOVÁ SKLERODERMIE Asociace antinukleárních protilátek s orgánovým postižením a dobou přežívání u systémové sklerodermie. The association of antinuclear antibodies with organ involvement and survival in systemic sclerosis. Hesselstrand R, Scheja A, Shen GQ, Wiik A, Akesson A; Lund University Hospital, Lund, Sweden. Rheumatology 2003; 42: Systémová skleróza (SSc) je charakterizovaná mikrovaskulárním poškozením a abnormalitami v imunitním systému, jež vedou k fibróze kůže a vnitřních orgánů. Prognóza je variabilní, ale je zatížena zvýšenou mortalitou. SSc je také charakterizována výskytem antinukleárních protilátek (ANA), např. anticentromerových protilátek (ACA), protilátek proti topoizomeráze I (anti-scl 70), proti RNA polymeráze (anti-rnap) a proti U1- RNP. Jelikož stále chybějí prognostické markery u SSc, autoři této studie analyzovali prognostický význam ANA u tohoto onemocnění. Séra od 276 pacientů byla testována metodou nepřímé imunofluorescence (IIF) na Hep-2-buňkách jako substrátu k typizaci centromerového, nukleolárního, zrnitého a homogenního typu imunofluorescence. ANA byly detekovány u 84 % pacientů a nejčastějším typem IIF byl typ zrnitý (41 %), homogenní (25 %), nukleolární (24 %) a centromerový (18 %). Autoři odhalili asociaci nukleolárního typu s plicní fibrózou (p < 0,01) a kardiomegalií (p < 0,05) a renálním postižením (p < 0,01); protilátky anti-topo I s plicním postižením a protilátky proti histonům se srdečním (p < 0,05), plicním (p < 0,05) a renálním (p < 0,05) postižením. Dále nukleolární typ IIF a protilátky proti histonům byly sdruženy se zkrácením doby přežívání (relativní riziko úmrtí 1,71 a 2,36). Je možné, že tyto protilátky jsou důsledkem orgánového postižení, a nejsou prediktivním faktorem. Toto potvrzují kazuistiky pacientů se SSc, u nichž se titry protilátek výrazně zvýšily až v době diagnózy orgánového postižení. Nicméně je rovněž možné, že tyto typy IIF jsou sdruženy s kritickým orgánovým postižením a mohou předpovídat zkrácení doby přežívání u pacientů se SSc. Sklerodermie a expozice rozpouštědlům u žen. Scleroderma and solvent exposure among women. Garabrant DH, Lacey JV Jr, Laing TJ, Gillespie BW, Mayes MD, Cooper BC, Schottenfeld D; University of Michigan School of Public Health, Ann Arbor, MI, USA. Am J Epidemiol 2003; 157: Rozpouštědla, chemikálie a pracovní expozice jsou asociovány se systémovou sklerózou a chorobami, podobnými sklerodermii, ale mnoho studií představovalo jen série případů s omezenou výpovědní informační hodnotou a kontrolované studie jsou vzácné.

17 /Systémová sklerodermie/systémový lupus erythematodes 115 V této práci autoři sledovali vztah mezi expozicí rozpouštědlům v pracovních a mimopracovních (hobby) aktivitách a rozvojem systémové sklerózy u žen v kontrolované studii s populací v Michiganu v letech a Ohiu v letech Celkem 660 případů expozice a kontrol bylo dotazováno telefonicky a diagnóza systémové sklerózy byla potvrzena prohlídkou lékařské dokumentace. Autoři zjistili, že expozice ředidlům barev a odstraňovačům nátěrů byla významně sdružena se systémovou sklerózou jak při samohlášení (relativní riziko - RR = 1,9), tak i po vyšetření specialistou (RR = 2,0). Další ropné destiláty (benzin a minerální lihové látky) takové významné sdružení nevykazovaly. Expozice trichloretylenu byla sdružena se systémovou sklerózou při samohlášení (RR % 1,9) i při vyšetření specialistou (RR = 1,9), ale nesignifikantně. Zajímavé jsou analýzy délky expozice, jež ukázaly, že riziko se zvyšuje úměrně s délkou expozice u všech ředidel (RR = 1,01/rok expozice), ale nebylo prokázáno další navyšování rizika se zvyšující se expozicí u žádného z jednotlivých rozpouštědel. Práce ve zdravotnických diagnostických a patologických laboratořích, profesionální čištění a údržba, vyvíjení filmu a tiskařské práce byly rovněž významně sdruženy se systémovou sklerózou. Ačkoliv existuje potenciální možnost expozice rozpouštědlům při profesionálním čištění a údržbě a ve zdravotnických diagnostických a patologických laboratořích, při posouzení popisu práce expertem byla zjištěno, že většina jedinců (u případů i kontrol) uváděla minimální expozici těmto rozpouštědlům. Proto by měla být asociace mezi specifickými profesemi a systémovou sklerózou interpretována opatrně, neboť tuto asociaci nelze vysvětlit expozicí ředidlům. SYSTÉMOVÝ LUPUS ERYTHEMATODES Ateroskleróza u premenopauzálních žen s antifosfolipidovým syndromem a systémovým lupus erythematodes. Atherosclerosis in premenopausal women with antiphospholipid syndrome and systemic lupus erythematosus: a controlled study. Vlachoyiannopoulos PG, Kanellopoulos PG, Ioannidis PA, Tektonidou MG, Mastorakou I, Moutsopoulos HM; National University of Athens, Athens, Greece. Rheumatology 2003; 42: Podíl autoimunitních mechanismů na rozvoji aterosklerózy představuje kontroverzní problém. Vhodným klinickým modelem studia možné asociace autoimunity s aterosklerózou je antifosfolipidový syndrom (APS). Mimo experimentální práce na zvířecích modelech neexistují data, která by dokládala asociaci aterosklerózy s APS nebo antifosfolipidovými protilátkami (apl). Cílem této studie bylo zhodnotit, zda je u premenopauzálních žen s APS nebo systémovým lupus erythematodes (SLE) zvýšena prevalence aterosklerózy po korekci známých kardiovaskulárních rizikových faktorů. Autoři hodnotili premenopauzální ženy s APS ve srovnání s věkově přiměřenou skupinou pacientek se SLE (s pozitivními nebo negativními apl), s revmatoidní artritidou (RA) a se zdravými kontrolami. U všech 33 subjektů v každé z 5 podskupin byly stanoveny kardiovaskulární rizikové faktory a ultrasonograficky byla na karotidách a stehenních tepnách změřena tloušťka intimy a medie (IMT) a zhodnocena přítomnost aterosklerotických plátů. Autoři zjistili aterosklerotické pláty v jednotlivých podskupinách u 5, 2, 4, 1 a 1 pacientky. Pacientky s APS měly signifikantně závažnější postižení cév nežli pacientky s RA a zdravé kontroly (p = 0,042, resp. p = 0,016), ale nikoliv při srovnání s nemocnými se SLE. U všech 5 podskupin však nebyly zjištěny žádné signifikantní rozdíly v IMT, tradičních

18 116 Systémový lupus erythematodes kardiovaskulárních rizikových faktorech nebo lipidových parametrech. Zajímavé je, že relativní riziko aterosklerózy se nezávisle zvyšovalo 1,19krát s každým dalším rokem věku, 1,019krát se zvyšuje riziko s každým dalším miligramem/dl lipoproteinů o nízké hustotě (LDL), 1,035krát s každým dalším gramem metylprednisolonu nebo ekvivalentu v kumulativní dávce kortikosteroidů a 4,35krát za přítomnosti APS nebo SLE. Ani antikardiolipinové protilátky ani protilátky proti beta2-glykoproteinu I nebyly s aterosklerózou sdruženy. Klinické důsledky zvýšeného rizika aterosklerózy u pacientek s APS a SLE mohou být významné. I když ostatní manifestace nemoci jsou lépe kontrolovatelné současnými terapeutickými možnostmi, relativní závažnost aterosklerózy se může ještě dále zvyšovat. Proto by měl být u pacientů s APS i SLE prováděn velmi pečlivý screening kardiovaskulárních rizikových faktorů s razantním terapeutickým opatřením při jejich zjištění. Screening kardiovaskulárních rizikových faktorů u SLE. Cardiovascular risk factor screening in systemic lupus erythematosus. Al-Herz A, Ensworth S, Shojania K, Esdaile JM; University of British Columbia, Vancouver, British Columbia, Canada. J Rheumatol 2003; 30: Akcelerovaná ateroskleróza a časná manifestace kardiovaskulárních (CV) nemocí byly identifikovány jako rozhodující příčiny morbidity a mortality u systémového lupus erythematodes (SLE). I když tradiční rizikové faktory nevysvětlují zvýšené CV-riziko u SLE, celkově zvýšené CV-riziko u SLE je dalším důležitým důvodem pro screening těchto faktorů, zvláště pokud by případná intervence riziko CV-příhod snížila. Autoři se pokusili zhodnotit rozsah provádění screeningu rizikových CV-faktorů v praxi a hodnotili zaznamenávání známých rizikových faktorů v lékařské dokumentaci pacientů se SLE. Prohlédnuto bylo celkem 183 dokumentací: 60 (33 %) ze specializované ambulance pro léčbu lupus erythematodes a z privátních praxí ve Vancouveru, v Britské Kolumbii v Kanadě. Zjistili, že sérový lipidogram byl stanoven u 56 ze 183 pacientů (31 %): 37 ze 60 (62 %) ze specializované ambulance oproti 19 ze 123 (15 %) v privátních praxích. U 56 prováděných měření byl stanoveny následující jednotlivé testy: celkový cholesterol u 56 (100 %), HDL u 50 (89 %), triglyceridy u 49 (88 %), LDL u 48 (86 %) a VLDL u 33 (59 %). Lipidy byly zvýšeny v séru u 31 z 56 pacientů (55 %). Při screeningu byly nejčastěji zjištěny jako rizikové faktory nefritický syndrom (91 %), hypertenze (74 %) a kouření (59 %). Autoři souhrnně ukazují, že rizikové faktory CV-nemocí, včetně hyperlipidemie, nebyly u této kanadské populace pacientů se SLE vyšetřovány dostatečně často. Tato studie tedy poukazuje, že je potřeba věnovat zvýšenou pozornost screeningu rizikových CV-faktorům u pacientů se SLE. Krátkodobá léčba BG9588 (protilátky proti ligandu CD40 - anti-cd40) zlepšuje sérologickou aktivitu a snižuje hematurii u pacientů s proliferativní lupusovou glomerulonefritidou. A short course of BG9588 (anti-cd40 ligand antibody) improves serologic activity and decreases hematuria in patients with proliferative lupus glomerulonephritis. Boumpas DT, Furie R, Manzi S, Illei GG, Wallace DJ, Balow JE, Vaishnaw A; National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases, Bethesda, Maryland, USA. Arthritis Rheum 2003; 48: Přestože zavedení imunosupresivních terapeutických režimů vedlo k významnému snížení frekvence terminální renální choroby u pacientů s proliferativní lupusovou glomerulonefritidou, u mnoha pacientů v navození remise selhávají. Po dosažení remise dochází však často k exacerbacím, což spolu se

19 Systémový lupus erythematodes 117 značnou toxicitou těchto léčiv (např. gonadální toxicita, avaskulární osteonekrózy a infekce), ukazuje na potřebu alternativních preparátů. Interakce CD40- CD40-ligandu (CD40L) hrají významnou roli v produkci autoprotilátek a při rozvoji tkáňového poškození u lupusové nefritidy. Autoři provedli otevřenou dávkovou studii ke zhodnocení bezpečnosti, účinnosti a farmakokinetiky BG9588, humanizované anti-cd40l-protilátky, u pacientů s proliferativní lupusovou nefritidou. Primárním cílem studie bylo dosažení 50% redukce proteinurie bez zhoršení renálních funkcí. Do této studie bylo zařazeno 28 pacientů s aktivní nefritidou, kteří dostávali 20 mg/kg BG9588. První 3 dávky ve 14denních intervalech, další 4 v měsíčních intervalech. Bezpečnost byla hodnocena u všech pacientů. Bohužel studie byla předčasně ukončena pro tromboembolické příhody u pacientů v této a dalších protokolech BG9588 (v této studii 2 infarkty myokardu). Z 18 hodnotitelných pacientů bylo u 2 dosaženo 50% redukce proteinurie bez zhoršení renálních funkcí. Průměrné snížení titru anti-dsdna v měsících 1, 2 a 3 po posledním podání dosahovalo 38,9 % (p < 0,05), 50,1 % (p < 0,005) a 25,3 % (p < 0,05). Dále došlo k signifikantnímu snížení koncentrace C3 po měsíci od posledního podání (p < 0,0005), hematurie vymizela u 5 pacientů se signifikantní hematurií při vstupu. Po terapii nebyl pozorován statisticky významný pokles počtu lymfocytů nebo koncentrace sérových imunoglobulinů, antikardiolipinových protilátek a protilátek proti rubeole třídy IgG. Tato pilotní studie protilátek anti-cd40l u pacientů s proliferativní lupusovou glomerulonefritidou poskytla předběžné informace o roli CD40L při produkci autoprotilátek a v imunologické aktivitě u těchto pacientů. Je třeba zdůraznit, že i přes povzbudivá získaná klinická data, je třeba se zaměřit na problém protrombogenního působení anti-cd40l. Epidemiologie systémového lupus erythematodes v severním Řecku v letech Epidemiology of systemic lupus erythematosus in Northern Greece Alamanos Y, Voulgari PV, Siozos C, Katsimpri P, Tsintzos S, Dimou G, Politi EN, Rapti A, Laina G, Drosos AA; University of Ioannina, Ioannina, Greece. J Rheumatol 2003; 30: Epidemiologické studie ukazují, že výskyt systémového lupus erythematodes (SLE) se různí v jednotlivých zemích, a dokonce i v různých oblastech jedné země. Rozdíly jsou rovněž patrné u populačních skupin stejné rasy, žijících v různých částech světa a ukazují, že faktory zevního prostředí jsou rovněž účastny v rozvoji SLE. Autoři vyšetřovali frekvenci, distribuci a mortalitu SLE v období v oblasti severního Řecka s celkovou populací zhruba obyvatel. Případy byly sbírány ze 3 zdrojů - hospitalizovaní a ambulantní pacienti, kteří byli odesláni na revmatologické kliniky fakultní nemocnice Ioannina a všeobecné nemocnice Ioannina, a dále pacienti z privátních revmatologických praxí ve studované oblasti. Během studovaného období bylo diagnostikováno celkem 178 případů SLE, z čehož vyplývá průměrná roční incidence 1,9 případů/ obyvatel (95% interval spolehlivosti [CI] 1,49-2,31). V jednotlivých okresech studované oblasti byla ve výskytu SLE shledána významná variabilita. Incidence byla vyšší u městské populace (2,25 v městské populaci vs 1,68 u venkovské populace). Dále byl zjištěn během sledovaného období mírný nárůst incidence (z 1,37 v letech na 2,1 v letech ). Poměr žen a mužů byl 7,4 a vrchol incidence byl pozorován u populace ve věku let u obou pohlaví. Koeficienty 5letého a 10letého přežívání dosahovaly 96,8 % a 90,3 %. Zajímavé je, že tato velmi dobře provedená epidemiologická studie zjistila relativně nízkou frekvenci SLE v severním Řecku ve srovnání s ostatními populacemi v Evropě a Severní Americe, kde jsou

20 118 Systémový lupus erythematodes udávány incidence diagnostikovaných případů SLE v rozmezí 5 8 případů/ obyvatel. Tento paradox vysoké expozice ultrafialovému záření, tedy faktoru, který pravděpodobně zvyšuje výskyt SLE, při nízké incidenci SLE by mohl být vysvětlen přítomností protektivních faktorů, např. dietních, u této řecké populace. Dieta a systémový lupus erythematodes: 4letá, prospektivní studie u japonských pacientů. Diet and systemic lupus erythematosus: a 4 year prospective study of Japanese patients. Minami Y, Sasaki T, Arai Y, Kurisu Y, Hisamichi S; Miyagi Cancer Center Research Institute, Natori, Japan. J Rheumatol 2003; 30: Studie na myších modelech SLE ukázaly, že dietní faktory mohou rovněž souviset s rozvojem myšího lupu; např. u myší, které byly krmeny nízkotučnou dietou nebo doplňkem s rybím tukem, byla oddálena manifestace renální choroby a přežívání bylo zlepšeno. Na základě takových zjištění u některých zvířecích modelů byla navržena tato observační studie, která hodnotila asociaci dietních faktorů s výskytem aktivní nemoci a vaskulárního poškození u žen se systémovým lupus erythematodes (SLE). Klinická data a informace z dotazníků byly sebrány od 279 pacientek při vstupním hodnocení v r a pacientky byly dále sledovány po dobu 4 let ( ), přičemž byly sledovány změny aktivity nemoci a výskyt závažnějších orgánových postižení. Autoři analyzovali 216 pacientek s inaktivní nemocí, jejichž dietetologická data byla kompletována na začátku sledování a následně byla hodnocena asociace příjmu jednotlivých živin s výskytem aktivní nemoci. Celkem bylo zhodnoceno osob/ měsíců u 216 inaktivních pacientek, z nichž se u 43 vyvinula aktivní forma onemocnění. Negativní asociace s rizikem aktivace nemoci byla zjištěna u příjmu vitaminu C (p trendu = 0,005) a vlákniny (p trendu = 0,06). Dále byl studován vztah diety a rozvoje 3 typů vaskulárního postižení (ischemická choroba srdeční, cerebrovaskulární příhody a trombotické příhody) u 196 pacientů s inaktivním SLE bez anamnézy tohoto poškození. Pacienti, u nichž se rozvinula vaskulární příhoda (n = 7), konzumovali větší množství rostlinných tuků na počátku sledování v porovnání s pacienty, kteří je konzumovali méně (p = 0,04). Tyto výsledky ukazují, že dieta a nutrice mohou u žen se SLE modifikovat klinický průběh onemocnění, jak ukazuje pozorovaná negativní asociace příjmu vitaminu C s rizikem aktivace nemoci, což naznačuje potencionální možnost prevence aktivace SLE užíváním vitaminu C. Analýza TAP1 a TAP2 polymorfismu u populace se systémovým lupus erythematodes z oblasti severozápadní Kolumbie. TAP1 and TAP2 polymorphisms analysis in northwestern Colombian patients with systemic lupus erythematosus. Correa PA, Molina JF, Pinto LF, Arcos-Burgos M, Herrera M, Anaya J-M; Corporacion para Investigaciones Biologicas, Medellin, Colombia. Ann Rheum Dis 2003; 62: Alely DR2 a DR3 humánních leukocytárních antigenů (HLA) byly v mnoha studiích sdruženy se systémovým lupus erythematodes (SLE). Dalšími možnými kandidátskými geny mohou být tumor nekrotizující faktor-α, vazebný protein manózy, interleukin 10, angiotenzin konvertující enzym a defekty složek systému komplementu. Geny transportérů, asociovaných se zpracováním antigenu (TAP), TAP1 a TAP2 by mohly rovněž představovat predisponující faktor SLE. Byly popsány 4 potenciální alely genu TAP1 a 8 alel TAP2 s polymorfismem v jednom nukleotidu u každého genu. Geny TAP jsou vzhledem ke své lokalizaci v oblasti MHC II. třídy, funkčnímu vztahu s molekulami HLA a polymorfismu zajímavými kandidáty pro studium genetické predispozice u autoimunitních chorob.