SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Transkript

1 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU SERMION 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Léčivá látka: Nicergolinum 30 mg 3. LÉKOVÁ FORMA Potahované tablety. Popis: Okrouhlé bikonvexní potahované tablety žluté barvy. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace SERMION je indikován u senilních i presenilních syndromů charakterizovaných deteriorací kognitivních funkcí, cévního či degenerativního původu, které jsou provázeny snížením intelektu, afektivními, behaviorálními a somatickými poruchami, jako jsou například ztráta paměti, snížení vigility a schopnosti soustředění, změny nálady, závratě a únavnost, vestibulární a kochleární poruchy (tinitus, vertigo, poruchy sluchu), poruchy periferního prokrvení. 4.2 Dávkování a způsob podání Doporučená dávka je mg nicergolinu denně. Doporučuje se podávat jednu 30 mg tabletu přípravku SERMION ráno při snídani a jednu tabletu při večeři. Pokud je SERMION podáván pouze v dávce 30 mg denně, je vhodné užívat lék při snídani. Tableta se polyká celá, bez rozkousání a zapíjí se tekutinou. Starší pacienti Jak vyplývá z výsledků studií zabývajících se farmakokinetikou a tolerabilitou přípravku, není u starších pacientů nutné použít rozdílného dávkování nebo odlišného způsobu podávání. Použití u dětí Ze současných indikací přípravku SERMION je zřejmé, že jeho použití u dětí se nepředpokládá. Nicergolin a jeho metabolity se převážně vylučují ledvinami. U pacientů s poruchou renálních funkcí se proto doporučuje snížit dávky. Účinek léčby nastupuje pozvolna. Přípravek by proto měl být užíván po delší dobu. Ve vhodných intervalech (nejméně jednou za 6 měsíců) by měl lékař rozhodnout, zda je účelné v terapii pokračovat. 4.3 Kontraindikace Nicergolin nesmí být podáván pacientům, kteří v nedávné době prodělali infarkt myokardu, u akutního krvácení, závažné bradykardie, při poruše ortostatické regulace krevního tlaku a u přecitlivělosti na nicergolin nebo na pomocné látky. 1/6

2 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Při podávání terapeutických dávek platí, že nicergolin neovlivňuje krevní tlak; u pacientů s hypertenzí však může postupně způsobit pokles krevního tlaku. Přípravek by měl být opatrně podáván pacientům s hyperurikémií, pacientům, kteří se v minulosti léčili pro dnu nebo užívají léky ovlivňující metabolismus a vylučování kyseliny močové. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Nicergolin může potencovat účinek antihypertenziv. Protože SERMION je metabolizován pomocí CYP450 2D6, není vyloučena interakce s léky, které jsou metabolizovány stejnou cestou. Nicergolin zvyšuje účinek antiagregancií a antikoagulancií na hemostázu. Alkohol zvyšuje hypotenzivní účinek nicergolinu. 4.6 Těhotenství a kojení Toxikologické studie neprokázaly teratogenní účinky nicergolinu. Jak vyplývá z uvedených indikací přípravku, použití přípravku SERMION u těhotných nebo kojících žen se nepředpokládá. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Ačkoliv klinický účinek přípravku SERMION spočívá ve zlepšení vigility a schopnosti koncentrace, jeho účinky na pozornost při řízení motorových vozidel a při obsluze strojů nebyly zvlášť studovány. Přesto je zapotřebí určité opatrnosti v závislosti na charakteru základního onemocnění pacienta. 4.8 Nežádoucí účinky Pouze zřídka byly hlášeny nezávažné nežádoucí účinky, jako je například hypotenze a závratě, žaludeční potíže, pocity horkosti, návaly, somnolence a nespavost. V průběhu klinických studií byl během léčby přípravkem SERMION pozorován vzestup hladiny kyseliny močové v krvi. Tento vzestup se nezdá být v souvislosti ani s výší podané dávky, ani s trváním terapie. 4.9 Předávkování Požití vysoké dávky nicergolinu může vést k přechodnému snížení krevního tlaku. Obvykle není nutná žádná terapie; postačí, když pacient zaujme na několik minut polohu vleže. Pokud ve výjimečných případech dojde k závažné nedostatečnosti zásobování mozku a srdečního svalu krví, může být vhodné podat sympatomimetika za stálého monitorování hodnot krevního tlaku. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: vazodilatancia, ATC kód C04AE02 Nicergolin je derivátem ergolinu. Po parenterální aplikaci navozuje alfa 1 adrenergní blokádu. Po perorálním podání prochází rychlými a výraznými metabolickými přeměnami, při kterých vzniká řada metabolitů, které jsou rovněž zodpovědné za účinky léku, pozorované na různých úrovních CNS. 2/6

3 Po perorálním podání přípravku se uplatňují jeho četné neurofarmakologické účinky: nicergolin nejenže zvyšuje vychytávání a utilizaci glukózy a biosyntézu proteinů a nukleových kyselin v mozkové tkáni, ale -jak se zdá- zasahuje také do systému různých neurotransmiterů a transdukčních mechanismů. Nicergolin zlepšuje cerebrální cholinergní funkce, zvláště u starších pokusných zvířat. Dlouhodobé podávání nicergolinu starším potkanům významně zabraňuje snížení hladin acetylcholinu v kortexu a striatu, které přichází s věkem, stejně jako uvolňování acetylcholinu v hippokampu in vivo. Po dlouhodobém perorálním podávání nicergolinu bylo rovněž pozorováno zvýšení aktivity acetylcholintransferázy (CAT) a zvýšení density muskarinových receptorů. Navíc v průběhu experimentů za podmínek in vitro a in vivo se prokázalo, že nicergolin významně inhibuje aktivitu acetylcholesterázu (AChE). V některých z těchto experimentů byly neurochemické změny doprovázeny odpovídajícím zlepšením behaviorálních funkcí, jak bylo patrné v testu s radiálním bludištěm. Výsledky tohoto testu dosažené staršími zvířaty, která byla dlouhodobě léčena nicergolinem, byly srovnatelné s výsledky, kterých dosáhla mladší zvířata. Nicergolin rovněž prokázal schopnost zlepšit deficit kognitivních funkcí u zvířat, navozený různými faktory (hypoxií, ECT, skopolaminem). Perorální přívod nízkých dávek nicergolinu zvyšuje přeměnu dopaminu u starších zvířat zvláště v mesolimbické oblasti, pravděpodobně modulací dopaminergních receptorů. U starších zvířat nicergolin zlepšuje mechanismy přenosu buněčných signálů. Perorální podání jednotlivé dávky i opakovaný přívod látky navodily zvýšení basální a agonisticky sensitivní přeměny fosfoinositidu. SERMION rovněž zvyšuje translokaci Ca-dependentních isoforem proteinkinasy C do membránových kompartmentů. Studie, týkající se farmakodynamiky u člověka, byly provedeny s použitím počítačového EEG u mladých i starších dobrovolníků a u starších pacientů s kognitivními poruchami. V těchto studiích se prokázalo, že nicergolin normalizuje EEG nález u starších pacientů i u mladších dospělých, kteří trpí hypoxií - zvyšuje α a β aktivitu a snižuje δ a θ aktivitu. U pacientů postižených lehkou až středně závažnou demencí různého původu (SDAT a MID) byly po dlouhodobé terapii nicergolinem (2-6 měsíců) zaznamenány pozitivní změny nahodilých záporných odchylek (contingent negative variations) a evokovaných potenciálů. Tyto změny korelují se zlepšením klinického stavu, které bylo pozorováno v několika kontrolovaných klinických studiích. Příznivý účinek dlouhodobé terapie přípravkem SERMION v dávce 60 mg denně na kognitivní a behaviorální poruchy provázející stavy demence byl shodně demonstrován ve dvojitě slepých, placebem kontrolovaných studiích, do kterých bylo zahrnuto více než 1500 pacientů se senilní demencí. Tato účinnost přetrvávala do jednoho roku terapie. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Nicergolin se po perorální aplikaci rychle (jak je patrno z doby do dosažení maximální úrovně radioaktivity, která je přibližně 3 hodiny) a téměř kompletně resorbuje. Absolutní biologická dostupnost nicergolinu, odhadnutá ve studii, ve které byl třem zdravým dobrovolníkům perorálně a intravenózně podán [ 3 H] nicergolin, je < 5%. Podíly mezi AUC po perorálním a i.v. podání jsou pro hlavní metabolity nicergolinu analogické a naznačují tak skutečnost, že produkce těchto metabolitů je významná již při prvním průchodu látky. Hlavními metabolity nicergolinu jsou MMDL (1,6-dimethyl- 8β-hydroxymethyl-10α-methoxy-ergolin) a MDL (6-methyl-8β-hydroxymethyl-10α-methoxyergolin). Pro významný efekt prvního průchodu (first pass effect) rovněž svědčí data získaná u zvířat za podmínek in vivo a in vitro. Po perorální aplikaci 15 mg [ 3 H] nicergolinu byly u člověka zjištěny velmi nízké plazmatické koncentrace látky (< 1ng/ml). Po podání 30 mg nicergolinu perorálně bylo dosaženo maximálních 3/6

4 plazmatických hladin MMDL (21±14 ng/ml) za 1 hodinu a MDL (41±14 ng/ml) za 4 hodiny. Plazmatické hladiny MDL poté klesají s terminálním poločasem h; stejný časový průběh má i rozpad radioaktivity, což naznačuje, že se žádné další metabolity (včetně MMDL) v cirkulaci neakumulují. Rychlost a úplnost resorpce nicergolinu, hodnocená pomocí MMDL a MDL, se nejeví být významně ovlivněna ani příjmem potravy, ani podanou lékovou formou (potahované tablety nebo roztok). Distribuční objem nicergolinu v centrálních kompartmentech u člověka je > 105 l. Tato hodnota pravděpodobně odráží metabolismus látky v krvi a distribuci do buněčných elementů krve anebo tkání. Nicergolin se z velké části váže na bílkoviny krevní plazmy (> 90%), s vyšší afinitou ke kyselému α- glykoproteinu, než k sérovému albuminu. Poměr úrovně radioaktivity v celé krvi a v plazmě po podání [ 14 C] nicergolinu u člověka je >0,5, což značí, že nicergolin a jeho metabolity mají schopnost distribuce do buněčných elementů krve u člověka. U potkanů byla po podání [ 3 H] nicergolinu (5 mg/kg) nejvyšší koncentrace radioaktivity pozorována v játrech, dále v ledvinách, plicích, pankreatu, slinných žlázách, slezině, nadledvinách a myokardu. Hodnoty radioaktivity v mozkové tkáni byly nižší než v krvi. Hlavní metabolity zjištěné v mozku byly stejné, jako v plazmě. Vychytávání v mozkové tkáni (stanovené jako poměr koncentrací v tkáni a plazmě) bylo vyšší u nicergolinu než u ostatních metabolitů. Nicergolin je z velké části metabolizován na MMDL a MDL. MMDL vzniká hydrolýzou esterové vazby. Další biotransformace pokračuje ztrátou methylové skupiny v poloze 1 ergolinové struktury a vzniká MDL. Proces demethylace je zprostředkován katalytickou aktivitou izoenzymu CYP2D6. U člověka, po perorálním podání [ 3 H] nicergolinu, je přibližně 81% radioaktivity v plazmě vyjádřené jako plocha pod křivkou koncentrace léčiva v čase - AUC (0-48 h) tvořeno MDL a 6% radioaktivity AUC je tvořeno MMDL. Metabolický profil, zjišťovaný v moči, byl velmi podobný metabolickému profilu zjištěnému v plazmě. Množství MDL v moči, vyloučené buď po kyselé nebo enzymatické hydrolýze, představuje pouze malou část vyloučeného MDL, což naznačuje, že konjugace MDL je nepříliš významnou metabolickou cestou. Vylučování močí je hlavní cestou eliminace radioaktivity po aplikaci [ 3 H] a [ 14 C] nicergolinu (přibližně 80% celkové dávky). Radioaktivita zjištěná ve stolici představuje pouze 10-20% podané dávky. Protože přibližně 10% podané dávky radioaktivity bylo zjištěno ve stolici u člověka po intravenózní aplikaci, nicergolin a jeho deriváty mohou být rovněž vylučovány žlučí. U mladých (20-27 let) a starších dobrovolníků (65-75 let) byla hodnocena linearita farmakokinetiky nicergolinu. V obou studiích výsledky týkající se MDL naznačovaly linearitu farmakokinetiky do 60 mg. Farmakokinetika nicergolinu byla rovněž studována po opakovaném přívodu látky v dávkách 30 mg/den po dobu 7 dnů a po opakovaném přívodu 30 mg nicergolinu 2x denně po dobu 5 dnů. V těchto studiích byly hodnoty AUC 55 týkající se MDL srovnatelné s hodnotami AUC 0- dosaženými po podání jednotlivé dávky. Tyto výsledky svědčí pro skutečnost, že farmakokinetika MDL nezávisí na čase. Otázka ovlivnění farmakokinetiky nicergolinu věkem byla studována ve čtyřech studiích, provedených u mladých (průměrný věk 24 a 32 let) a starších (průměrný věk 69 a 70 let) dobrovolníků. Farmakokinetické parametry zjištěné v těchto studiích byly retrospektivně srovnávány a výsledky tohoto porovnání naznačují, že farmakokinetika nicergolinu není věkem ovlivněna. U pacientů s těžkou renální insuficiencí bylo zjištěno významné snížení vylučování MDL a MMDL močí. Po perorálním podání jednotlivé dávky 30 mg nicergolinu pacientům s lehkým, středně závažným až těžkým postižením ledvin, se množství MDL vyloučeného do moči snižuje na průměrně 32% u lehkého a středně závažného postižení a na průměrně 59% u těžkého postižení ledvin, ve srovnání s hodnotami u osob s normálními renálními funkcemi. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku Podle výsledků testů toxicity se nicergolin při perorálním podávání vyznačuje širokým bezpečnostním profilem. Ve studiích prováděných na potkanech a na psech byl výskyt nežádoucích účinků zaznamenán při podávání dávek 5x vyšších než jsou dávky určené pro člověka. Projevy toxicity se 4/6

5 objevily při podávání dávek 10x vyšších než jsou dávky schopné vyvolat klinický účinek. Toxicita hodnocená behaviorálními, laboratorními a histopatologickými parametry byla zanedbatelná; neprojevily se žádné nepříznivé účinky na fertilitu, těhotenství, porod, kojení a normální vývoj potomků. Nicergolin není mutagenní a nemá kancerogenní účinky. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Složky tablet bez povrchového filmu: Dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého Sodná sůl karmelosy Mikrokrystalická celulosa Magnesium-stearát Složky povrchového filmu: Hypromelosa 2910 Dimetikonová emulze Makrogol 6000 Oxid titaničitý (E 171) Žlutý oxid železitý (E 172) Mastek Karnaubský vosk 6.2 Inkompatibilita Neuplatňuje se Doba použitelnosti 3 roky. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávat při teplotě do 25 C. 6.5 Druh obalu a velikost balení Blistr, krabička Velikost balení: 30 tablet 6.6 Návod k použití přípravku, zacházení s ním K perorálnímu podání. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Pfizer spol. s r.o., Praha, Česká republika 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 83/540/92-S/C 5/6

6 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE / DATUM POSLEDNÍ REVIZE TEXTU /6