3. LÉKOVÁ FORMA Potahované tablety Popis přípravku: světle červenohnědé, kulaté, bikonvexní potahované tablety o průměru 8 mm.

Transkript

1 sp.zn. sukls172976/2013 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU DOLMINA 50 potahované tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Léčivá látka: Diclofenacum natricum 50 mg v 1 potahované tabletě. Pomocné látky: Monohydrát laktosy. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Potahované tablety Popis přípravku: světle červenohnědé, kulaté, bikonvexní potahované tablety o průměru 8 mm. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Přípravek je určen k symptomatické léčbě následujících indikací: - Zánětlivé a degenerativní onemocnění pohybového ústrojí jako je revmatoidní artritida, spondylartritida včetně ankylozující spondylitidy, osteoartróza, bolestivé vertebrogenní syndromy, mimokloubní revmatizmus, - akutní záchvaty dny, - bolestivé posttraumatické a pooperační otoky a záněty, např. po zubních a ortopedických operacích, - bolestivé a zánětlivé stavy v gynekologii, např. primární dysmenorea a adnexitida, - adjuvantní léčba při těžkých bolestivých zánětlivých infekcích ucha, nosu nebo krku, např. při faryngotonsilitidě nebo otitidě. Základní onemocnění by mělo být odpovídajícím způsobem léčeno v souladu s obecnými terapeutickými principy. Samotná horečka není indikací k užívání léku. 4.2 Dávkování a způsob podání Výskyt nežádoucích účinků může být snížen podáváním nejnižší účinné dávky po nejkratší dobu nutnou ke zlepšení příznaků (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití). Tablety se užívají celé s trochou tekutiny, během jídla nebo po jídle. Dospělí a mladiství od 14 let Počáteční dávka u dospělých je mg denně. U méně závažných stavů a pro dlouhodobou léčbu obvykle postačuje mg denně. Denní dávka se rozdělí do 2-3 dílčích dávek. Maximální denní dávka 150 mg by neměla být překročena. U primární dysmenorey dosahuje denní dávka mg, je však třeba ji přispůsobit individuální potřebě. Zpočátku by nemělo být podáváno více než 50 až 100 mg, v případě potřeby je možno dávku zvýšit v průběhu několika menstruačních cyklů až na 200 mg za den rozděleně v několika dílčích dávkách. Léčba by měla být zahájena při výskytu prvních symptomů a měla by podle obtíží trvat několik dnů. Starší pacienti a pacienti s renálním a/nebo hepatálním postižením U těchto osob není nutná úprava dávkování, než jak je popsáno v bodě 4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití. Strana 1 (celkem 9)

2 Děti a mladiství do 14 let věku Přípravek se nedoporučuje používat u dětí a mladistvých do 14 let. 4.3 Kontraindikace - Přecitlivělost na diklofenak, nebo na kteroukoli pomocnou látku obsaženou v přípravku. - Přecitlivělost na kyselinu acetylsalicylovou a ostatní nesteroidní antiflogistika, projevující se jako astma, urtikárie a jiné alergické reakce. - Aktivní gastrointestinální krvácení, ulcerace, perforace. - Anamnesticky gastrointestinální krvácení, nebo perforace ve vztahu k předchozí léčbě nesteroidními antirevmatiky. - Anamnesticky rekurentní peptický vřed/hemoragie (dvě nebo více epizod prokázané ulcerace nebo krvácení). - Stávající městnavé srdeční selhání (NYHA II-IV), ischemická choroba srdeční, periferní arteriální onemocnění a/nebo cerebrovaskulární onemocnění. - Závažné srdeční selhání. - Závažná porucha funkce ledvin a/nebo jater (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití). - Třetí trimestr těhotenství (viz bod 4.6 Těhotenství a kojení). 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Přípravek Dolmina 50 by neměl být podáván společně s jinými nesteroidními antirevmatiky včetně selektivních inhibitorů cyklooxygenázy. Nežádoucí účinky lze minimalizovat podáváním nejmenší účinné dávky po co nejkratší dobu nutnou k léčbě příznaků. U starších pacientu je zvýšený výskyt nežádoucích účinků, zejména gastrointestinálního krvácení a perforací, které mohou být fatální (viz bod 4.8). Gastrointestinální účinky Gastrointestinální krvácení, ulcerace a perforace, které mohou být fatální, byly hlášeny u všech nesteroidních antirevmatik kdykoli během léčby, s varujícími příznaky ale i bez nich, i bez předchozí anamnnézy závažných gastrointestinálních příhod. Riziko gastrointestinálního krvácení, ulcerací a perforací stoupá se zvyšující se dávkou přípravku, u pacientů s anamnézou peptického vředu, zejména pokud byl komplikován krvácením nebo perforací (viz bod 4.3), a u starších osob. Tito pacienti by měli zahajovat léčbu nejnižší možnou dávkou. U pacientů se zvýšeným rizikem nežádoucích účinků, mezi něž patří i pacienti dlouhodobě léčení acetylsalicylovou kyselinou v antiagregačních dávkách nebo jinými léky zvyšujícími gastrointestinální riziko (viz dále a bod 4.5), je vhodné zvážit současné podávání protektivních látek (např. misoprostol nebo inhibitory protonové pumpy). Pacienti s anamnézou gastrointestinální toxicity, obzvláště ve starším věku, musí být poučeni, aby včas hlásili všechny neobvyklé gastrointestinální příznaky (zejména gastrointestinální krvácení), především na počátku léčby. Obzvláštní opatrnost je doporučována u pacientů užívajících konkomitantní léčbu, která by mohla zvyšovat riziko ulcerací nebo krvácení (např. orálně podávané kortikosteroidy, antikoagulancia jako warfarin, SSRI nebo antiagregancia jako kyselina acetylsalicylová (viz bod 4.5). Pokud se během léčby přípravkem Dolmina 50 objeví gastrointestinální vředy nebo krvácení, musí být léčba ukončena. Nesteroidní antirevmatika musí být podávána s opatrností pacientům s gastrointestinálními chorobami v anamnéze (ulcerózní kolitida, Crohnova choroba), protože jejich stav se může touto léčbou zhoršit (viz bod 4.8). Kardiovaskulární a cerebrovaskulární účinky Je třeba poučit a monitorovat pacienty s anamnézou hypertenze a/nebo mírného až středně těžkého srdečního selhání, protože v souvislosti s léčbou NSA byly hlášeny případy retence tekutin a edémů. Strana 2 (celkem 9)

3 Pacienti s významnými rizikovými faktory pro vznik kardiovaskulárních příhod (např. hypertenze, hyperlipidémie, diabetes melitus, kouření) mohou být léčeni diklofenakem pouze při pečlivém zvážení. Protože se kardiovaskulární riziko diklofenaku může zvyšovat s dávkou a délkou léčby, je nutno podávat nejnižší účinné dávky po nejkratší možnou dobu. Pacientovu potřebu symptomatické úlevy a jeho odezvu na léčbu je nutné pravidelně vyhodnocovat. Klinické studie a epidemiologické údaje poukazují na to, že podávání diklofenaku, obzvláště ve vysokých dávkách (150 mg denně) a po dlouhou dobu, může souviset s mírným zvýšením rizika arteriálních trombotických příhod (např. IM nebo iktů). Podávání diklofenaku je třeba pečlivě zvážit u pacientů se špatně kompenzovanou hypertenzí, kongestivním srdečním selháním, ICHS, onemocněním periferních tepen a/nebo cerebrovaskulárním onemocněním. Obdobně je třeba zvažovat zahájení dlouhodobé léčby u pacientů s rizikovými faktory pro kardiovaskulární choroby (např. hypertenze, hyperlipidémie, diabetes mellitus, kouření). Kožní reakce Velmi vzácně byly ve vztahu k léčbě nesteroidními antirevmatiky hlášeny závažné kožní reakce, z nichž některé byly fatální, včetně Stevens-Johnsonova syndromu a toxické epidermální nekrolýzy (viz bod 4.8). Těmito reakcemi jsou nejvíce ohroženi pacienti na počátku léčby, začátek reakce se nejčastěji objevuje během prvního měsíce léčby. Dolmina 50 musí být vysazena při prvních známkách výskytu vyrážky, slizničních lézí nebo jakýchkoli jiných příznaků hypersensitivity. Jaterní účinky Přísný lékařský dohled je vyžadován, jestliže je Dolmina předepsán pacientům se zhoršenou jaterní funkcí, protože může dojít k exacerbaci tohoto onemocnění. Stejně tak jako u jiných NSA, tak i u diklofenaku, může dojít ke zvýšení hodnot (jedné nebo více) jaterních enzymů. Z bezpečnostních důvodů je nutné při delší léčbě Dolminou pravidelně monitorovat jaterní funkce. Přípravek Dolmina je nutné vysadit v případech, kdy přetrvávají nebo se zhoršují abnormální hodnoty jaterních testů, objeví se známky a příznaky vznikajícího jaterního onemocnění, nebo se objeví další příznaky (jako např. eozinofilie, exantém). Hepatitida může vzniknout v souvislosti s užíváním diklofenaku bez prodromálních příznaků. Pozornost je třeba věnovat pacientům s jaterní porfyrií, kteří užívají přípravek Dolmina, protože léčbou u nich může dojít k vyvolání záchvatu. Renální účinky Jelikož byly u pacientů léčených NSA včetně diklofenaku hlášeny otoky a retence tekutin, je třeba věnovat zvláštní pozornost a péči pacientům s poruchou srdeční, poruchou renálních funkcí, hypertenzí, starším pacientům a těm, kteří jsou léčeni diuretiky nebo přípravky, které mohou významně poškodit funkci ledvin a pacientům, kde z jakéhokoliv důvodu dochází k depleci extracelulární tekutiny, např. před a po větších chirurgických výkonech (viz bod 4.3 Kontraindikace).V těchto případech je nutné z bezpečnostních důvodů monitorování renálních funkcí. Po přerušení léčby následuje návrat do předléčebného období. Hematologické účinky Během dlouhodobé léčby přípravkem Dolmina je nutné (stejně tak jako i u jiných NSA) kontrolovat krevní obraz. Jako jiná NSA, tak i přípravek Dolmina může přechodně inhibovat krevní srážlivost. Pacienti s poruchami hemostázy musí být pečlivě monitorováni. Strana 3 (celkem 9)

4 Astma Zvláštní pozornosti je třeba věnovat pacientům trpícím astmatem, sezónní alergickou rhinitidou, otoky nosní sliznice (např. nosní polypy), chronickou obstrukční plicní nemocí nebo chronickou infekcí respiračního traktu (zvláště je-li spojena s příznaky podobnými alergické rhinitidě), reakcemi na NSA jako je exacerbace astmatu (takzvané analgetické astma), Quinckeho edémem nebo kopřivkou, u kterých jsou tyto obtíže četnější než u ostatních pacientů. Toto se vztahuje také na pacienty, kteří jsou alergičtí na některou pomocnou látku projevující se např. kožní reakcí, pruritem nebo kopřivkou. Pacienti se vzácnou dědičnou poruchou snášenlivosti galaktózy - vrozeným nedostatkem laktázy, malabsorpcí glukózy-galaktózy, nebo se vzácnou dědičnou poruchou snášenlivosti fruktózy by neměli užívat tento přípravek. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Diklofenak zvyšuje plazmatickou koncentraci lithia, digoxinu a metotrexátu. Současné podávání antiagregačních látek nebo SSRI zvyšuje riziko gastrointestinálního krvácení (viz bod 4.4). Současné podávání kyseliny acetylsalicylové vede ke snížení plazmatické koncentrace diklofenaku a není proto účelné. Nezvyšuje terapeutickou účinnost a zvyšuje výskyt nežádoucích reakcí. Kortikoidy zvyšují riziko gastrointestinálních ulcerací a krvácení (viz. bod 4.4). Současné podání kalium šetřících diuretik zvyšuje kalémii. Současné podávání diklofenaku s diuretiky nebo antihypertenzivy (např. betablokátory, ACE inhibitory) může snížit jejich antihypertenzní účinek. Působením diklofenaku tak jako i jiných nesteroidních protizánětlivých léků na renální prostaglandiny může dojít ke zvýšení nefrotoxicity cyclosporinu. Účinek antikoagulancií, např. warfarinu, může být zvýšen současným podáváním nesteroidních antirevmatik a v ojedinělých případech se může zvýšit riziko krvácení. Diklofenak může v ojedinělých případech vést k zesílení účinků perorálních antidiabetik. 4.6 Těhotenství a kojení Inhibice syntézy prostaglandinů může nepříznivě ovlivňovat těhotenství a/nebo vývoj embrya či plodu. Údaje z epidemiologických studií poukazují na zvýšené riziko potratu, malformací srdce a gastroschisis po užívání inhibitorů syntézy prostaglandinů v začátcích těhotenství. Absolutní riziko kardiovaskulárních malformací bylo zvýšené z méně než 1% na přibližně 1,5 %. Riziko se zvyšuje s dávkou a délkou terapie. U zvířat podávání inhibitorů syntézy prostaglandinů ukázalo zvýšení prea postimplantačních ztrát a embryofetální letalitu. Navíc u zvířat, které dostávaly během organogenezy inhibitory syntézy prostaglandinů, byla popsaná zvýšená incidence různých malformací, včetně kardiovaskulárních. Pokud to není jednoznačně nevyhnutelné, diklofenak se nemá podávat během prvního a druhého trimestru gravidity. Pokud diklofenak užívá žena, která se snaží otěhotnět, nebo během prvého a druhého trimestru gravidity, má užívat nízké dávky a léčba má být co nejkratší. Během třetího trimestru gravidity mohou všechny inhibitory syntézy prostaglandinů vystavit plod: - kardiovaskulární toxicitě (s předčasným uzávěrem ductus arteriosus a pulmonární hypertenzí); - renální dysfunkci, která může progredovat do poškození ledvin s oligohydramnion; matku a plod na konci těhotenství: - možnému prodloužení doby krvácení, antiagregačnímu účinku, který se může vyskytnout i po velmi nízkých dávkách; - inhibici kontrakcí dělohy rezultujících do opožděného nebo prodlouženého porodu. V důsledku toho je diklofenak kontraindikovan během třetího trimestru gravidity. Kojení Diklofenak přechází do mateřského mléka, avšak v tak malém množství, že není příliš pravděpodobné ovlivnění kojeného dítěte. Navíc má krátký biologický poločas, riziko kumulace v organismu je minimální. Podávání kojící matce, zejména dlouhodobé, musí být však vždy zhodnoceno lékařem. Pokud kojící matka užívá diklofenak, měla by kojit vždy až s odstupem několika hodin od užití a po dobu léčby zvýšeně sledovat možné změny v projevech dítěte a v případě potíží se včas poradit s pediatrem. Strana 4 (celkem 9)

5 Fertilita Užívání diklofenaku může poškodit ženskou fertilitu a není doporučeno u žen, které se snaží otěhotnět. Poškození je reverzibilní a odezní po ukončení terapie. U žen, které mají problémy s početím, nebo které jsou vyšetřovány pro infertilitu, by mělo být zváženo přerušení podávání diklofenaku. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Přípravek neovlivňuje pozornost. Pacienti, u kterých se při léčbě objeví některé nežádoucí účinky jako únava, závratě, nebo poruchy vidění by neměli řídit dopravní prostředky nebo obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky Nežádoucí účinky po diklofenaku bývají většinou mírné a přechodné. Vyskytují se přibližně u 20 % pacientů. Riziko vzniku gastrointestinálních obtíží (gastritida, eroze, vřed) je závislé na dávce a délce podávání. Nejčastěji pozorované nežádoucí účinky jsou gastrointestinální. Mohou se objevit peptické vředy, perforace nebo gastrointestinální krvácení, někdy fatální, zejména u starších osob (viz bod 4.4) Po léčbě byly pozorovány také nausea, zvracení, průjem, flatulence, zácpa, dyspepsie, abdominální bolesti, meléna, hemateméza, ulcerativní stomatitida, exacerbace kolitidy a Crohnovy choroby (viz bod 4.4). Méně často byla pozorována gastritida. V souvislosti s léčbou nesteroidními antirevmatiky byly také hlášeny otoky, hypertenze a srdeční selhání. Velmi vzácně byly pozorovány kožní bulózní reakce včetně Stevens-Johnsonova syndromu a toxické epidermální nekrolýzy. Klinické studie a epidemiologická data konzistentně poukazují na zvýšené riziko arteriálních trombotických příhod (například infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda) spojené s užíváním diklofenaku, zejména ve vysokých dávkách (150 mg denně) a při dlouhodobé léčbě (viz body 4.3 a 4.4 Kontraindikace a Zvláštní upozornění a opatření pro použití). Dolmina 50 může způsobit následující nežádoucí účinky (rozdělené do skupin podle terminologie MedDRA s uvedením frekvence výskytu: velmi časté více než 1/10; časté 1/100-1/10; méně časté 1/1000-1/100; vzácné 1/ /1000; velmi vzácné méně než 1/10 000) Zařazení nežádoucího účinku Četnost Nežádoucí účinek Infekční a parazitární onemocnění Aseptická meningitida se ztuhlostí šíje, bolestmi hlavy, nauzeou, zvracením, horečkou nebo poruchou vědomí. Tato reakce se může vyskytnout častěji u pacientů s autoimunitním onemocněním (systémový lupus erythematodes, kolagenózy apod.). Pneumonie, Zhoršení infekčních onemocnění (např. rozvoj nekrotické fascitidy) Poruchy krve a lymfatického systému poruchy krvetvorby (anemie, leukopenie, agranulocytóza, trombocytopenie) Poruchy metabolismu a výživy retence tekutin a solí Psychiatrické poruchy Vzácné dezorientace, noční můry, pocit úzkosti, agitace Poruchy nervového systému Časté Vzácné bolesti hlavy, nespavost, ospalost, závratě poruchy citlivosti, poruchy paměti, třes, křeče Oční poruchy Vzácné poruchy vidění Strana 5 (celkem 9)

6 Ušní poruchy Vzácné hučení v uších, přechodné poruchy sluchu Srdeční poruchy palpitace, srdeční selhání Cévní poruchy hypertenze Gastrointestinální poruchy Poruchy jater a žlučových cest Poruchy kůže a podkoží Poruchy ledvin a močových cest Velmi časté Časté Vzácné Časté Vzácné Časté nauzea, zvracení, průjem dyspepsie, flatulence, bolesti břicha, nechutenství, žaludeční vřed, duodenální vřed, perforace gastrointestinálního traktu hematemeze, melena gastritida stomatitis, glossitis, jícnové léze, colitis, zhoršení Crohnovy choroby, exacerbace kolitidy, zácpa, pankreatitis poškození jater (hepatitis, ikterus) reakce z přecitlivělosti (vyrážka, svědění) urtikaria, alopecie bulózní exantém, erytém, těžké formy kožních reakcí (Stevens-Johnsonův syndrom, Lyellův syndrom) cystitida poškození ledvin, hematurie únava, malátnost Celkové a jinde nezařazené poruchy a lokální reakce po podání Abnormální klinické a laboratorní nálezy nezařazené Časté jinde edémy (zvláště u pacientů s hypertenzí nebo zhoršenou funkcí ledvin) bolesti na hrudi těžké anafylaktické reakce, otoky obličeje, jazyka, hrtanu s obstrukcí dýchacích cest, bronchospasmem, dušností až astmatickým záchvatem, tachykardií, hypotenzí a hrozícím šokem a vaskulitidou zvýšení hladin transamináz v séru 4.9 Předávkování Typický klinický obraz akutního předávkování není znám. Předávkování způsobuje potíže jako je zvracení, gastrointestinální krvácení, průjem, závrať, tinitus nebo křeče. V případě otravy může dojít k akutnímu selhání ledvin nebo k poškození jater. Terapie předávkování: Podání aktivního uhlí by mělo být zváženo co nejdříve po předávkování a vyprázdnění žaludku (např. zvracením nebo výplachem) v případě život ohrožujícího předávkování. Opatření při akutní otravě nesteroidními protizánětlivými léky včetně diklofenaku zahrnují léčbu podpůrnou a symptomatickou. Podpůrná a symptomatická léčba by měla být použita při komplikacích jako hypotenze, selhání ledvin, křeče, gastrointestinální podráždění a deprese dýchání. Strana 6 (celkem 9)

7 Specifická léčba jako forsírovaná diuréza, dialýza nebo hemoperfuze pravděpodobně nepřispívají k urychlené eliminaci nesteroidních antirevmatických léků včetně diklofenaku, poněvadž ty jsou z velké části vázány na bílkoviny a jsou rozsáhle metabolizovány. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: nesteroidní protizánětlivá a protirevmatická léčiva,deriváty kyseliny octové a příbuzná léčiva ATC kód: M01AB05 Mechanismus účinku Dolmina obsahuje diklofenak sodný, nesteroidní látku s výraznými protizánětlivými, analgetickými a antipyretickými vlastnostmi. Experimentálně prokázaná inhibice biosyntézy prostaglandinů je významnou složkou mechanismu působení. Prostaglandiny hrají významnou roli při vzniku zánětu, bolesti a horečky. Diklofenak sodný in vitro netlumí proteoglykanovou biosyntézu v kloubu v koncentracích dosahovaných u lidí. Farmakodynamické účinky U revmatických onemocnění jsou protizánětlivé a analgetické vlastnosti diklofenaku příčinou klinické odpovědi charakterizované zlepšením funkce a výrazným zmírněním takových příznaků, jako bolest v klidu, bolest při pohybu, ranní ztuhlost, otoky kloubů. U posttraumatických a pooperačních zánětů diklofenak rychle utišuje spontánní i pohybovou bolest a zmenšuje zánětlivé otoky a edém rány. V průběhu klinických sledování bylo rovněž zjištěno, že diklofenak má také výrazný analgetický účinek u středně a silně bolestivých stavů nerevmatického původu. Klinické studie navíc ukázaly, že u primární dysmenorey je diclofenac schopen odstranit bolest a zmenšit krvácení. Výzkumy ukazují, že ženy s dysmenoreou mají vysoké hladiny prostaglandinů, které způsobují abdominální bolesti a nadměrné krvácení. NSA jako je diclofenac jsou inhibitory syntézy prostaglandinů. Při snížení produkce endometriálních prostaglandinů mohou zmírnit silné děložní krvácení a dysmenoreu. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce Po průchodu žaludkem je diklofenak rychle a kompletně vstřebán. Průměrného vrcholu plazmatické koncentrace odpovídajícího 1,5 mikrogramu/ml (5 mikromol/l) je dosaženo přibližně za dvě hodiny po perorálním podání 50 mg. Tato koncentrace je v lineárním vztahu k velikosti dávky. Po podání při jídle nebo po něm je průchod tablety žaludkem pomalejší, než když je podána před jídlem. Množství vstřebané léčivé látky je však stejné. Poněvadž asi polovina léčivé látky je metabolizována již v průběhu prvního prostupu játry ("first pass efekt"), je oblast pod koncentrační křivkou (AUC) po perorálním anebo rektálním podání jen asi poloviční, než když byla stejná dávka podána parenterálně. Po opakovaném podání se farmakokinetické parametry nemění. Nebyla zjištěna žádná kumulace látky při dodržování doporučeného dávkovacího schématu a při zachovávání doporučených intervalů mezi jednotlivými dávkami. Plazmatické koncentrace po podání ekvivalentní dávky (mg/kg tělesné váhy) u dětí byly podobné těm, kterých bylo dosaženo u dospělých. Distribuce Diklofenak je vázán z 99,7 % na plazmatické bílkoviny, hlavně na albumin (99,4 %). Distribuční objem je 0,12-0,17 l/kg. Diklofenak proniká do synoviální tekutiny, ve které byly naměřeny nejvyšší koncentrace za 2 až 4 hodiny po dosažení maximálních koncentrací v plazmě. Poločas eliminace ze synoviální tekutiny je 3-6 hodin. Dvě hodiny po dosažení maximálních plazmatických hladin je koncentrace v synoviální tekutině již vyšší než plazmatická a zůstává zvýšena 12 hodin. Strana 7 (celkem 9)

8 Biotransformace Biotransformace diklofenaku probíhá částečně glukuronidací intaktní molekuly, ale hlavně jednorázovou a vícečetnou hydroxylací a methoxylací. Výsledkem celého procesu je vytvoření několika fenolických metabolitů (3'-hydroxy-, 4'hydroxy-, 5-hydroxy-, 4,5-dihydroxy- a 3'-hydroxy-4'-methoxy diklofenaku), z nichž je většina následně přeměněna na glukuronidové konjugáty. Dva z těchto fenolických metabolitů jsou biologicky aktivní, ale v mnohem menší míře než diklofenak. Vylučování Celková systémová clearence diklofenaku z plazmy je ml/min. (průměrná hodnota SD). Konečný plazmatický poločas je 1 až 2 hodiny. Čtyři z metabolitů, včetně dvou aktivních, mají také krátký poločas vylučování 1 až 3 hodiny. Jeden metabolit, 3'-hydroxy-4'-methoxydiklofenak, má mnohem delší poločas vylučování. Avšak tento metabolit je farmakologicky neúčinný. Asi 60 % podané dávky je vyloučeno močí jako glukuronid konjugát intaktní molekuly a jako metabolity, z nichž je většina rovněž konvertována na glukuronid konjugát. Méně než 1 % je vyloučeno v nezměněné formě. Zbytek dávky je vyloučen ve formě metabolitů žlučí do stolice. Charakteristika u pacientů Nebyly pozorovány žádné na věku závislé významné rozdíly v absorpci, metabolizmu a vylučování látky. U pacientů s poškozením ledvin nelze z kinetiky jednorázové dávky usuzovat na kumulaci nezměněné léčivé látky, pokud je použito obvyklé dávkovací schéma. Při clearance kreatininu menší než 10 ml/min. jsou teoretické steady-state plazmatické hladiny hydroxymetabolitů asi čtyřikrát vyšší než u zdravých jedinců. Nicméně metabolity jsou nakonec vyloučeny žlučí. U pacientů s chronickou hepatitidou nebo nedekompenzovanou cirhózou jsou kinetika a metabolizmus diklofenaku stejné jako u pacientů bez jaterního onemocnění. 5.3 Předklinická data vztahující se k bezpečnosti přípravku Akutní toxicita p.o. - LD 5o u myší 390 mg/kg u potkanů l50 mg/kg Podle provedených předklinických studiích akutní a chronické toxicity, genotoxicity, mutagenicity a karcinogenity nepředstavoval diklofenak v předpokládaném terapeutickém dávkování zvláštní riziko u lidí. U potkanů byly toxické dávky spojovány s dystocií, prodlouženou gestací, snížením fetálního přežití a intrauterinní vývojovou retardací. Mírný účinek diklofenaku na fertilitu a porod stejně tak jako na uzávěr ductus arteriosus in utero je farmakologickým důsledkem této třídy inhibitorů syntézy prostaglandinů. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Jádro: monohydrát laktosy, kukuřičný škrob, koloidní bezvodý oxid křemičitý, povidon 25, celulosový prášek, magnesium-stearát. Potahová vrstva: hypromelosa 2910/6, kopolymer, acetyltriethyl-citrát, makrogol 400, makrogol 6000, mastek, magnesium-stearát, oxid titaničitý, žlutý oxid železitý, červený oxid železitý, hydroxid sodný. 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 3 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 25 o C v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí. Strana 8 (celkem 9)

9 6.5 Druh obalu a velikost balení Druh obalu: PVC/PVDC/Al blistr, krabička. Velikost balení: 30 potahovaných tablet. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Zentiva, k. s., Praha, Česká republika 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 29/342/98-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE / DATUM REVIZE TEXTU Strana 9 (celkem 9)