Příloha č. 3 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp. zn.: sukls31617/2007

Transkript

1 Příloha č. 3 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp. zn.: sukls31617/2007 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Metfogamma 500 potahované tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Metformini hydrochloridum 500 mg, odpovídající metforminum 389,9 mg v jedné potahované tabletě. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Potahované tablety. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1. Terapeutické indikace Léčba diabetu mellitu 2. typu zvláště u obézních pacientů tam, kde samotné dietní opatření a cvičení nestačí udržet přiměřenou glykémii. - Dospělí: hydrochlorid metforminu může být užívána v monoterapii nebo v kombinaci s ostatními orálními antidiabetiky nebo s inzulínem. - Děti starší 10 let a dospívající: hydrochlorid metforminu může být užíván v monoterapii nebo v kombinaci s inzulínem. U obézních dospělých pacientů s diabetem 2. typu, u kterých samotné dietní opatření nestačilo, léčených metforminem v první linii léčby po selhání dietních opatření bylo prokázáno snížení diabetických komplikací (viz. bod 5.1) Dávkování a způsob podání Dospělí Monoterapie a kombinace s jiným perorálními antidiabetiky: - Obecně se terapie zahajuje dávkou 1 potahované tablety s 500 mg nebo 850 mg hydrochloridu metforminu 2krát až 3krát denně během jídla nebo po jídle. Po 10 až 15 dnech by měla být dávka upravena podle hladiny glykémie. Pomalé zvyšování dávky může zlepšit gastrointestinální snášenlivost. Maximální doporučená dávka jsou 3 g hydrochloridu metforminu denně. - Pokud se zvažuje převedení s jiného perorálního antidiabetika, je třeba přerušit jeho užívání a zahájit léčbu hydrochloridem metforminu v dávkách uvedených výše. Kombinace s inzulínem Pro dosažení lepší kontroly glykémie mohou být metformin a inzulín používány v kombinaci. Obvyklá počáteční dávka hydrochloridu metforminu je 1 potahovaná tableta s 500 mg nebo 1/8

2 850 mg hydrochloridu metforminu 2 až 3krát denně, zatímco dávkování inzulínu se upraví podle hladiny glykémie. Starší pacienti Vzhledem k možnosti snížení renálních funkcí u pacientů vyššího věku by mělo být dávkování hydrochloridu metforminu upraveno podle renálních funkcí. Je nutné provádět pravidelné hodnocení renálních funkcí (viz bod 4.4). Děti nad 10 let a dospívající Monoterapie a kombinace s inzulínem - Obvyklá počáteční dávka je 1 potahovaná tableta s 500 mg nebo 850 mg hydrochloridu metforminu jednou denně podávaná během jídla nebo po jídle. - Po 10 až 15 dnech by měla být dávka upravena podle hladiny glykémie. Pomalé zvyšování dávky může zlepšit gastrointestinální snášenlivost. Maximální doporučená dávka hydrochloridu metforminu je 2 g denně, rozdělena do dvou nebo tří dávek Kontraindikace - známá přecitlivělost na hydrochlorid metforminu nebo jinou složku přípravku; - diabetická ketoacidóza, diabetické prekoma - renální selhání nebo renální dysfunkce (clearence kreatininu < 60 ml/ml); - akutní onemocnění s rizikem změny renálních funkcí jako je: * dehydratace; * těžká infekce; * šok; - intravenózní podání jódových kontrastních látek (viz bod 4.4). - akutní nebo chronické onemocnění, které může vyvolat tkáňovou hypoxii jako je: * srdeční nebo dechové selhání; * nedávný infarkt myokardu; * šok; - jaterní nedostatečnost, akutní otrava alkoholem a alkoholismus; - kojení Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití Laktátová acidóza Laktátová acidóza je vzácná, ale vážná metabolická komplikace, vyvolaná kumulací dlouhodobě užívaného metforminu, která má vysokou mortalitu, pokud není rychle léčena. Zaznamenané případy laktátové acidózy u pacientů léčených hydrochloridem metforminu se vyskytly hlavně u diabetických pacientů s významnou poruchou renálních funkcí. Incidence výskytu laktacidemické acidózy může a měla by být snížena hodnocením dalších souvisejících rizikových faktorů jako je nedostatečná kontrola diabetu, ketonanémie, hladovění, nadměrný příjem alkoholu, jaterní nedostatečnost a stavy související s hypoxií. Diagnóza Laktátová acidóza je charakterizována acidózní dušností, bolestí břicha a hypotermií s následným kómatem. Mezi laboratorní diagnostické známky patří snížení ph krve, hladiny laktátu v plasmě nad 5 mmol/l a zvýšený aniontový deficit a zvýšený poměr laktát/pyruvát. Pokud vznikne podezření na metabolickou acidózu, musí být užívání metforminu okamžitě přerušeno a pacient musí být okamžitě hospitalizován (viz bod 4.9). 2/8

3 Renální funkce Jelikož je metformin vylučován ledvinami, měly by být před zahájením léčby a pravidelně v průběhu léčby stanoveny hladiny kreatininu v séru: * minimálně jednou za rok u pacientů s normální funkcí ledvin; * minimálně dva až čtyřikrát ročně u pacientů s hladinami kreatininu při horní hranici normálních hodnot a u pacientů vyššího věku. Snížení funkce ledvin u pacientů vyššího věku je časté a asymptomatické. Zvláštní pozornost by měla být věnována stavům s možností poškození funkce ledvin, například při zahájení antihypertenzívní nebo diuretické léčby a při zahájení léčby pomocí nesteroidních antiflogistik (NSAID). Podávání jódových kontrastních látek Jelikož intravenózní podání jódových kontrastních látek u radiologických vyšetření může vést k selhání ledvin, mělo by být podávání hydrochloridu metforminu přerušeno před vyšetřením, při vyšetření a nemělo by být zahájeno do 48 hodin po ukončení vyšetření a to pouze po vyšetření renálních funkcí a ověření jejich normální funkce. Chirurgický výkon Užívání hydrochloridu metforminu je třeba přerušit 48 hodin před chirurgickým výkonem provedeným v celkové, spinální nebo epidurální anestézii a nemělo by být znovu zahájeno dříve než za 48 hodin po výkonu, za podmínky normálního příjmu potravy a potvrzené normální funkce ledvin pacienta. Děti a dospívající: Před zahájením léčby metforminem by měla být potvrzena diagnóza diabetu mellitu 2. typu. V kontrolovaných klinických studiích trvajících jeden rok nebyl prokázán žádný účinek metforminu na růst a pubertu, avšak nejsou k dispozici dlouhodobější údaje týkající se těchto specifických účinků. Proto je tedy doporučováno pečlivé sledování vlivu metforminu na tyto parametry u dětí léčených metforminem. Děti ve věku let: Do kontrolovaných klinických studií provedených u dětí a dospívajících bylo zařazeno pouze 15 jedinců ve věku let. Ačkoli účinnost a bezpečnost metforminu u dětí do 12 let se neliší od účinnosti a bezpečnosti metforminu u starších dětí, je doporučována zvláštní opatrnost při předepisování metforminu dětem ve věku mezi lety. Další upozornění: Všichni pacienti by měli pokračovat v dietních opatřeních s pravidelným rozložením příjmu sacharidů v průběhu dne. Pacienti s nadváhou by měli pokračovat v dietě omezující příjem energie. Pravidelně by mělo být prováděno laboratorní sledování parametrů diabetu mellitu. Samotný hydrochlorid metforminu nikdy nevyvolává hypoglykémii, je však doporučována opatrnost při používání v kombinaci s inzulínem nebo deriváty sulfonylurey Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Kombinace, které nejsou doporučené 3/8

4 Alkohol Zvýšené riziko laktátové acidózy u akutní intoxikace alkoholem, zvláště v případě: * hladovění nebo podvýživy; * jaterní nedostatečnosti. Pacienti nesmí konzumovat alkohol a léčiva alkohol obsahující. Jódové kontrastní látky Intravenózně podané jódové kontrastní látky mohou vést k renálnímu selhání, které vyvolá akumulaci metforminu a riziko laktátové acidózy. Podávání metforminu by mělo být přerušeno před vyšetřením, při vyšetření a nemělo by být zahájeno do 48 hodin po ukončení vyšetření a to pouze po vyšetření renálních funkcí a ověření jejich normální funkce. Kombinace vyžadující zvýšenou opatrnost Glukokortikoidy (systémové i lokální), beta-2-mimetika a diuretika Glukokortikoidy (systémové a lokální), beta-2-mimetika a diuretika mají vnitřní hyperglykemickou aktivitu. Pacienti musejí být informováni a musí být prováděna častější monitorace glykémie, zvláště při zahájení léčby. V případě nutnosti lze upravit dávkování orálního antidiabetika v průběhu kombinované léčby s jiným přípravkem a při jeho vysazení. ACE inhibitory ACE inhibitory snižují hladinu glykémie. V případě nutnosti lze upravit dávkování orálního antidiabetika během kombinované léčby s jiným přípravkem a při jeho vysazení Těhotenství a kojení Těhotenství Dosud nejsou k dispozici žádné odpovídající epidemiologické údaje. Studie na zvířatech nenaznačují škodlivé účinky na těhotenství, embryonální a fetální vývoj, porod nebo postnatální vývoj (viz bod 5.3). Pokud pacientka plánuje otěhotnět, během těhotenství by neměl být diabetes léčen hydrochloridem metforminu, ale pro udržení normálních hladin glykémie by měl být používán inzulín, aby bylo sníženo riziko malformací plodu spojených s abnormálními hladinami glukózy v krvi. Kojení Metformin je u potkanů vylučován do mateřského mléka. U člověka nejsou podobné údaje k dispozici a rozhodnutí, zda přerušit kojení nebo užívání metforminu by mělo být provedeno s ohledem na přínos léčby hydrochloridem metforminu pro matku Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Metformin samotný nevyvolává hypoglykémii; proto při monoterapii metforminem není nebezpečí snížení pozornosti při řízení motorového vozidla a při obsluze strojů. V kombinaci s jinými látkami, snižujícími hladiny glykémie (s antidiabetiky ze skupiny sulfonylmočoviny, s inzulínem, nebo s repaglinidem) se však po užití hydrochloridu metforminu může vyvinout hypoglykémie a pacienti musejí být varováni Nežádoucí účinky Výskyt nežádoucích účinků je definován jako: velmi časté >1/10 časté 1/100, <1/10 4/8

5 méně časté 1/1 000, <1/100 vzácné 1/10 000, <1/1 000 velmi vzácné <1/ neznámé (frekvence nemůže být z dostupných údajů odhadnuta). Gastrointestinální poruchy Velmi časté: Nevolnost, zvracení, průjem, bolesti břicha a ztráta chuti k jídlu. Tyto nežádoucí účinky se častěji objevují při zahájení léčby a ve většině případů spontánně ustoupí. Vzniku gastrointestinálních obtíží lze bránit užíváním hydrochloridu metforminu ve dvou nebo třech denních dávkách během jídla nebo po jídle. Pozvolné zvyšování dávky může zlepšit gastrointestinální snášenlivost Poruchy nervového systému Časté: Poruchy chuti Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi vzácné: Reakce kůže jako je zarudnutí kůže, svědění a kopřivka. Poruchy metabolizmu a výživy Velmi vzácné: Snížení absorpce vitamínu B 12 a jeho plasmatických hladin při dlouhodobém užívání metforminu. Je doporučeno uvážit tuto etiologii u pacientů s megaloblastickou anémií. Velmi vzácné: Laktátová acidóza (0,03 případu/1 000 pacientů, viz bod 4.4.). Poruchy jater a žlučových cest Velmi vzácné: Abnormality jaterních testů nebo hepatitida, které se upravují po vysazení hydrochloridu metforminu. Omezené údaje o nežádoucích účincích u dětí a dospívajících zaznamenávají stejný profil a závažnost nežádoucích účinků jako u dospělých Předávkování Ani po požití 85 g metforminu nebyla popsána hypoglykémie; při takovém předávkování se však vyskytla laktátová acidóza. Výrazné předávkování metforminem nebo současný výskyt rizikových faktorů může vést k laktátové acidóze. Laktátová acidóza vyžaduje okamžitou léčbu v nemocnici. Nejúčinnější metodou je odstranění laktátu a metforminu pomocí hemodialýzy. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1. Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: perorální antidiabetika, biguanidy ATC skupina A10BA02 Metformin je biguanid s antihyperglykemickými účinky snižující jak bazální tak postprandiální glykémii. Nepůsobí stimulaci sekrece inzulínu a nevyvolává tudíž hypoglykémii. Metformin může působit třemi mechanismy: 1. snížením tvorby glukózy v játrech inhibicí glukoneogeneze a glykogenolýzy. 2. ve svalech, zvýšením citlivosti na inzulín a zlepšením vychytávání a utilizace glukózy v tkáních. 5/8

6 3. zpomalením absorpce glukózy ze střeva. Metformin stimuluje tvorbu glykogenu v buňkách působením na glykogensyntázu. Metformin zvyšuje transportní kapacitu všech typů glukózových membránových přenašečů (GLUT). U lidí má metformin příznivý vliv na lipidový metabolismus a to nezávisle na účinku na glykémii. U kontrolovaných, střednědobých nebo dlouhodobých klinických studií bylo prokázáno, že metformin v terapeutických dávkách snižuje hladiny celkového cholesterolu, LDL cholesterolu a triglyceridů. Klinická účinnost Prospektivní randomizovaná studie (UKPDS) prokázala dlouhodobý přínos intenzivní kompenzace glykémie u dospělých pacientů s diabetem typu 2. Analýza výsledků u pacientů s nadváhou léčených hydrochloridem metforminu po selhání samotné diety prokázala: - významné snížení absolutního rizika jakékoli komplikace související s diabetem ve skupině užívající metformin (29,8 příhod/1000 pacientů a rok) oproti skupině léčené samotnou dietou (43,3 příhod/ 1000 pacientů a rok), p=0,0023, a oproti skupinám léčeným sulfonylureou nebo inzulínem v monoterapii (40,1 příhod/1000 pacientů a rok), p=0,0034; - významné snížení absolutního rizika mortality související s diabetem: metformin 7,5 příhod/ 1000 pacientů a rok, samotná dieta 12,7 příhod/1000 pacientů a rok, p=0,017; - významné snížení absolutního rizika celkové mortality: skupina užívající metformin 13,5 příhod/1000 pacientů a rok oproti skupině léčené samotnou dietou 20,6 příhod/1000 a rok (p=0,011) a oproti skupinám léčených sulfonylureou nebo inzulínem v monoterapii 18,9 příhod/1000 pacientů a rok (p=0,021); - významné snížení absolutního rizika infarktu myokardu: metformin 11 příhod/1000 pacientů a rok, samotná dieta 18 příhod/ 1000 pacientů a rok (p=0,01). Pro hydrochlorid metforminu užívaný ve druhé linii v kombinaci se sulfonylureou nebyl prospěch týkající se klinického výsledku prokázán. U vybraných pacientů s diabetem typu 1 byla zvolena kombinace metforminu a inzulínu, ale klinický prospěch této kombinace nebyl formálně stanoven. Kontrolované klinické studie u limitované dětské populace ve věku let, která byla léčena po dobu 1 roku, prokázaly podobnou odpověď u kontroly glykémie, jaká se vyskytuje u dospělých pacientů Farmakokinetické vlastnosti Absorpce Po podání perorální dávky hydrochloridu metforminu je T max dosaženo za 2,5 hodiny. Absolutní biologická dostupnost 500 mg nebo 850 mg metforminu v tabletách je u zdravých dobrovolníků 50-60%. Po perorálním podání činila neabsorbovaná část vyloučená stolicí 20-30%. 6/8

7 Po perorálním podání je absorpce hydrochloridu metforminu saturabilní a neúplná. Předpokládá se, že farmakokinetika absorpce je nelineární. V obvyklých dávkách metforminu a při běžném dávkovacím schématu je dosaženo ustálených plazmatických koncentrací za hodin a hodnoty jsou obvykle nižší než 1 mikrogram/ml. V kontrolovaných klinických studiích nepřesahovala maximální plazmatická koncentrace metforminu (C max ) 4 mikrogramy/ml, a to ani při maximálních dávkách. Jídlo snižuje rozsah absorpce metforminu a mírně ji zpomaluje. Po podání dávky 850 mg bylo pozorováno 40% snížení maximální plazmatické koncentrace, 25% snížení AUC a prodloužení času nutného k dosažení maximální plazmatické koncentrace o 35 minut. Klinický význam tohoto jevu není znám. Distribuce Vazba na plazmatické bílkoviny je zanedbatelná. Část metforminu vstupuje do erytrocytů. Maximální hladina v krvi je nižší než maximální plazmatická hladina a objevují se přibližně ve stejnou dobu. Červené krvinky představují pravděpodobně sekundární kompartment distribuce. Průměrný distribuční objem se obvykle pohybuje v rozmezí litrů. Metabolismus Metformin je vylučován v nezměněné formě močí. U člověka nebyly nalezeny žádné metabolity. Eliminace Renální clearence metforminu je > 400 ml/min, z čehož lze usoudit, že metformin je vylučován glomerulární filtrací a tabulární sekrecí. Po podání perorální dávky činí zdánlivý terminální eliminační poločas přibližně 6,5 hodiny. Při poškozené funkci ledvin je renální clearence snížena úměrně clearence kreatininu. Eliminační poločas je proto prodloužen, což vede ke zvýšeným hladinám metforminu v plazmě. Děti a dospívající Jednotlivá dávka: po podání jednotlivé dávky 500 mg metforminu pediatrickým pacientům byl prokázán podobný farmakokinetický profil jako u zdravých dospělých. Opakovaná dávka: po opakovaném podávání dávky 500 mg dvakrát denně po dobu 7 dní došlo u pediatrických pacientů ke snížení maximální plazmatické koncentrace (C max ) na 33% a systémového vystavení (AUC0-t) 40% ve srovnání s dospělými diabetiky, kteří užívali opakovanou dávku 500 mg dvakrát denně po dobu 14 dní. Jelikož je dávka individuálně titrována na základě kontroly glykémie, je klinický význam omezený Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku Předklinické bezpečnostní údaje vycházející z konvenčních studií bezpečnosti, farmakologie, opakované toxicity, genotoxicity, karcinogenního potenciálu a reprodukční toxicity neukazují na žádné riziko pro člověka. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1. Seznam pomocných látek 7/8

8 Sodná sůl karboxymetylškrobu, kukuřičný škrob, povidon 40, koloidní bezvodý oxid křemičitý, magnesium-stearát (Ph. Eur.), hypromelosa, oxid titaničitý (E171), propylenglykol, makrogol 6000, mastek 6.2. Inkompatibility Neuplatňuje se Doba použitelnosti 4 roky Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chránen před světlem Druh obalu a velikost balení Blistr. PVC/PVDC průhledný,bezbarvý/al, krabička Balení: 30, 120 a 600 potahovaných tablet 6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Wörwag Pharma GmbH & Co. KG Calwer Str. 7 D Böblingen Německo 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 18/192/03-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE / DATUM REVIZE TEXTU /8