STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV Šrobárova 48, PRAHA , fax ,

Transkript

1 STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV tel. Šrobárova 48, PRAHA , fax , V souladu s ustanovením 39o zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů, se veškeré písemnosti v řízení o stanovení, změně nebo zrušení maximální ceny nebo výše a podmínek úhrady podle 39g až 39l a 39p tohoto zákona doručují pouze veřejnou vyhláškou, a to způsobem umožňujícím dálkový přístup. Písemnost se podle 25 odst. 2 zákona č. 500/2004 Sb., správní řád, ve znění pozdějších předpisů, považuje za doručenou patnáctým dnem po vyvěšení na webových stránkách Ústavu. Vyvěšeno dne: Celgene Europe Limited Riverside House - Riverside Walk, SL4 1NA Windsor - Berkshire, Velká Británie zastoupena: Celgene s.r.o. IČ: Novodvorská 994/138, Praha 4, Česká republika Česká průmyslová zdravotní pojišťovna IČ: Jeremenkova 11, Ostrava, Česká republika Oborová zdravotní pojišťovna zaměstnanců bank, pojišťoven a stavebnictví IČ: Roškotova 1225/1, Praha, Česká republika Revírní bratrská pokladna, zdravotní pojišťovna IČ: Michálkovická 967/108, Slezská Ostrava, Česká republika Vojenská zdravotní pojišťovna České republiky IČ: Drahobejlova 1404/4, Praha, Česká republika Zaměstnanecká pojišťovna Škoda IČ: Husova 302, Mladá Boleslav, Česká republika Zdravotní pojišťovna METAL - ALIANCE IČ: F-CAU / Strana 1 (celkem 18)

2 Čermákova 1951, Kladno, Česká republika Zdravotní pojišťovna ministerstva vnitra České republiky IČ: Na Míčánkách 2, Praha, Česká republika Zdravotní pojišťovna MÉDIA IČ: Karlovo náměstí 10, Praha 2, Česká republika Všeobecná zdravotní pojišťovna České republiky IČ: Orlická 4/2020, Praha 3, Česká republika SP. ZN. VYŘIZUJE/LINKA DATUM SUKLS118423/2009 Mgr. Jan Doležel ROZHODNUTÍ Státní ústav pro kontrolu léčiv se sídlem v Praze 10, Šrobárova 48, jako orgán příslušný k rozhodnutí podle ustanovení 15 odst. 7 zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů, v souladu s tímto zákonem a s ustanoveními zákona č. 500/2004 Sb., správní řád, ve znění pozdějších předpisů, (dále jen správní řád ) rozhodl t a k t o Státní ústav pro kontrolu léčiv (dále jen Ústav ) na základě žádosti o stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivého přípravku podané dne společností Celgene Europe Limited Riverside House - Riverside Walk, SL4 1NA Windsor - Berkshire, Velká Británie zastoupenou: Celgene s.r.o. IČ: Novodvorská 994/138, Praha 4, Česká republika po provedeném správním řízení léčivému přípravku: Název léčivého přípravku VIDAZA 25 MG/ML Doplněk názvu Registrační číslo Kód SÚKL INJ PLV SUS 1X100MG EU/1/08/488/ F-CAU / Strana 2 (celkem 18)

3 držitele rozhodnutí o registraci: Celgene Europe Limited Riverside House - Riverside Walk, SL4 1NA Windsor - Berkshire, Velká Británie zastoupeného: Celgene s.r.o. IČ: Novodvorská 994/138, Praha 4, Česká republika 1. stanovuje v souladu s ustanovením 39a odst. 5, 39g a 39h zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů (dále jen zákon o veřejném zdravotním pojištění ) maximální cenu ve výši Název léčivého přípravku VIDAZA 25 MG/ML Doplněk názvu Kód SÚKL Maximální cena INJ PLV SUS 1X100MG ,05 Kč 2. nezařazuje ho vsouladu s ustanovením 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění do žádné referenční skupiny, a v souladu s ustanovením 15 odst. 7 písm. a), 39b, 39c odst. 2 písm. a), 39g a 39h zákona o veřejném zdravotním pojištění tomuto léčivému přípravku stanovuje úhradu ze zdravotního pojištění ve výši: Úhrada za balení Léčivý přípravek Doplněk názvu Kód SÚKL VIDAZA 25 MG/ML INJ PLV SUS 1X100MG ,17 Kč a v souladu s ustanovením 15 odst. 7 písm. b), 39b odst.5, 39g a 39h zákona o veřejném zdravotním pojištění mu stanovuje tyto podmínky úhrady ze zdravotního pojištění: P: azacitidin je hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění při léčbě dospělých pacientů, kteří nejsou způsobilí k transplantaci hematopoetických kmenových buněk a jejichž klinický stav umožňuje léčbu: myelodysplastických syndromů (MDS) intermediárního rizika 2. stupně a vysokého rizika podle Mezinárodního prognostického skórovacího systému (IPSS), chronické myelomonocytové leukémie (CMML) s 10-29% blastů v kostní dřeni bez myeloproliferativního onemocnění, akutní myeloidní leukémie (AML) s 20-30% blastů a dysplazií ve více buněčných liniích, podle klasifikace Světové zdravotnické organizace (WHO). Terapie se ukončí kdykoliv z důvodu neakceptovatelné toxicity nebo progrese onemocnění (nárůst počtu blastů v kostní dřeni o více nebo rovno 25%). Po 6ti podaných cyklech se terapie ukončí, pokud není dosaženo alespoň hematologického zlepšení (pokles počtu blastů v kostní dřeni o více nebo rovno 25%). Pokud po 6ti podaných cyklech došlo alespoň k hematologickému zlepšení (pokles počtu blastů v kostní dřeni o více nebo rovno 25%), pacientům je hrazena terapie do dosažení částečné nebo úplné odpovědi na léčbu. Následně se hradí nejvýše 2 cykly léčby, nejvýše však celkem 14 cyklů jednomu pacientovi. S Nebyly nalezeny totožné léčivé přípravky. F-CAU / Strana 3 (celkem 18)

4 Výše a podmínky úhrady ze zdravotního pojištění se v souladu s ustanovením 39d odst. 2 a s přihlédnutím k ustanovení 39h odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění stanovují na dobu 12 měsíců ode dne vykonatelnosti tohoto rozhodnutí. Toto rozhodnutí je v souladu s ustanovením 39h odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění vykonatelné od prvního dne měsíce následujícího po měsíci, ve kterém rozhodnutí nabude právní moci. Ústav takto rozhodl ve správním řízení vedeném pod sp.zn. SUKLS118423/2009, s těmito účastníky řízení: Celgene Europe Limited Riverside House - Riverside Walk, SL4 1NA Windsor - Berkshire, Velká Británie zastoupena: Celgene s.r.o. IČ: Novodvorská 994/138, Praha 4, Česká republika Česká průmyslová zdravotní pojišťovna IČ: Jeremenkova 11, Ostrava, Česká republika Oborová zdravotní pojišťovna zaměstnanců bank, pojišťoven a stavebnictví IČ: Roškotova 1225/1, Praha, Česká republika Revírní bratrská pokladna, zdravotní pojišťovna IČ: Michálkovická 967/108, Slezská Ostrava, Česká republika Vojenská zdravotní pojišťovna České republiky IČ: Drahobejlova 1404/4, Praha, Česká republika Zaměstnanecká pojišťovna Škoda IČ: Husova 302, Mladá Boleslav, Česká republika Zdravotní pojišťovna METAL - ALIANCE IČ: Čermákova 1951, Kladno, Česká republika F-CAU / Strana 4 (celkem 18)

5 Zdravotní pojišťovna ministerstva vnitra České republiky IČ: Na Míčánkách 2, Praha, Česká republika Zdravotní pojišťovna MÉDIA IČ: Karlovo náměstí 10, Praha 2, Česká republika Všeobecná zdravotní pojišťovna České republiky IČ: Orlická 4/2020, Praha 3, Česká republika Odůvodnění Dne byla Ústavu doručena žádost společnosti: Celgene Europe Limited Riverside House - Riverside Walk, SL4 1NA Windsor - Berkshire, Velká Británie zastoupené: Celgene s.r.o. IČ: Novodvorská 994/138, Praha 4, Česká republika o stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivého přípravku: Název léčivého přípravku VIDAZA 25 MG/ML Doplněk názvu Registrační číslo Kód SÚKL INJ PLV SUS 1X100MG EU/1/08/488/ Doručením žádosti bylo zahájeno správní řízení o stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku, které Ústav vede pod sp.zn. SUKLS118423/2009. Účastníci řízení mohli v souladu s 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění navrhovat důkazy a činit jiné návrhy ve lhůtě 30 dnů od zahájení řízení. Dne zmocněnec společnosti Celgene s.r.o. potvrdil, že má plnou moc k zastupování společnosti Celgene Europe Limited. Další vyjádření ani důkazy nebyly v uvedené lhůtě Ústavu účastníky řízení zaslány. Ústav shromáždil pro rozhodnutí m.j. tyto podklady: 1. SPC přípravku VIDAZA 25MG/ML 2. František Fakan - Patologie krve přednášky, Šiklův ústav patologie Lékařské fakulty UK v Plzni a Fakultní nemocnice Plzeň. 3. NCCN Clinical practice guidelines in Oncology. Myelodysplatic Syndromes (založeno ve spise) 4. ČOS JEP - Myelodysplastický syndrom 5. Fenaux et al.: Efficacy of azacitidine compared with that of conventional care regiment in the treatment of higher-risk myelodysplastic syndromes: a randomised, open-label, phase III study. Lancet, oncology, February 2009 (založeno ve spise) 6. SMC - azacitidine 100mg powder for suspension for injection (Vidaza), No. (589/09), 05 March NICE - Final appraisal determination Azacitidine for the treatment of myelodysplastic syndromes, chronic myelomonocytic leukaemia and acute myeloid leukaemia. Issue date: February Fenaux et al.: Practical use of azacytidin in high-risk myelodysplastic syndromes: An expert panel opinion, připraveno do tisku v časopise Leukemia Research) F-CAU / Strana 5 (celkem 18)

6 V souladu s ustanovením 36 odst. 3 zákona č. 500/2004 Sb., správního řádu, ve znění pozdějších předpisů (dále jen správní řád ) poskytl Ústav účastníkům řízení možnost seznámit se s podklady pro rozhodnutí a usnesením ze dne jim pro tento účel stanovil lhůtu v délce 5 dní od doručení usnesení. Této možnosti dne využili účastníci řízení Česká průmyslová zdravotní pojišťovna, IČ: , Jeremenkova 11, Ostrava, Česká republika, Oborová zdravotní pojišťovna zaměstnanců bank, pojišťoven a stavebnictví, IČ: , Roškotova 1225/1, Praha, Česká republika, Revírní bratrská pokladna, zdravotní pojišťovna,ič: , Michálkovická 967/108, Slezská Ostrava, Česká republika, Vojenská zdravotní pojišťovna České republiky, IČ: , Drahobejlova 1404/4, Praha, Česká republika, Zaměstnanecká pojišťovna Škoda, IČ: , Husova 302, Mladá Boleslav, Česká republika, Zdravotní pojišťovna METAL ALIANCE, IČ: , Čermákova 1951, Kladno, Česká republika, Zdravotní pojišťovna ministerstva vnitra České republiky, IČ: , Kodaňská 1441/46, Praha 10, Česká republika, Zdravotní pojišťovna MÉDIA, IČ: , Karlovo náměstí 10, Praha 2, Česká republika, zastoupeni: Doc. MUDr. Karel Němeček, CSc., nar , bytem Slavětínská 162, Praha 9 Klánovice (dále jen SZP ). Účastníci řízení uvedli, že nesouhlasí s navrženým indikačním omezením, neboť dle jejich názoru nedefinuje podmínky ukončení léčby v případě dosažení částečné odpovědi na léčbu a nedefinuje podmínky ukončení léčby v případě neúčinnosti. Ve stejný den zaslala vyjádření Všeobecná zdravotní pojišťovna ČR (dále jen VZP), se sídlem Orlická 4/2020, Praha 3, ve kterém uvádí, že se domnívá, že podmínky úhrady, tak jak byly stanoveny Ústavem, nesplňují požadavek na racionální preskripci posuzovaného léčivého přípravku. Další upřesnění vyjádření neobsahovalo. Dne Ústav obdržel stanovisko České hematologické společnosti k hodnotící zprávě, doplněné dne , kde se uvádí, že v hodnotící zprávě je uveden nižší počet pacientů, kterým by v podmínkách ČR mohl být podáván léčivý přípravek Vidaza. Odborná společnost zároveň navrhla podmínky úhrady, které dle jejího názoru lépe vystihují smysl léčby a mechanismus účinku léčivého přípravku. Jmenovitě navrhuje podávat terapii dlouhodobě a navrhuje léčbu ukončit a) pokud není po 3 cyklech léčby dosaženo alespoň hematologického zlepšení (pokles počtu blastů v kostní dřeni o více nebo rovno 25%) b) pokud dojde k nové progresi choroby (nárůst počtu blastů v kostní dřeni o více nebo rovno 25%) Dále ve stanovisku uvádí, že prodloužené podávání přípravku v délce 7 až 10 cyklů může být pokryto z nákladů na léčbu pacientů, kteří po třetím cyklu na léčbu nereagují. Na základě uvedených námitek dne Ústav vyzval žadatele k doplnění podkladů pro rozhodnutí a to v odhadu nebo doplnění počtu pacientů, kteří mohou být léčivým přípravkem léčeni v podmínkách ČR a doplnění dopadu do rozpočtu prostředků veřejného zdravotního pojištění. Dále vyzval k doplnění nákladové efektivity, pokud by byl přípravek podáván pacientům, tak jak je uvedeno ve vyjádření odborné společnosti. Dne Ústav obdržel odpověď na výzvu k součinnosti. V odpovědi se uvádí: 1) Nelze dělat přímé závěry o účinnosti terapie dříve než před 6. cyklem podání léčby (k čemuž žadatel doplnil publikaci Fenaux et al.: Practical use of azacytidin in high-risk myelodysplastic syndromes: An expert panel opinion, připravené do tisku v časopise Leukemia Research). 2) Dodaná farmakoekonomická analýza již dle žadatele obsahuje kohortu pacientů, které se může týkat protrahované podávání přípravku. 3) Analýza dopadu na rozpočet byla připravena pro rok 2009, na základě návrhu odborné společnosti žadatel doplnil odhad dopadu na rozpočet pro 60 pacientů v prvním roce po stanovení úhrady. Na základě výše uvedených skutečností Ústav vydal dne druhou hodnotící zprávu. Hodnocení bylo doplněno o doplnění analýzy nákladové efektivity pro protrahované podávání léčivého přípravku a na základě nákladové efektivity a vyjádření odborné společnosti byly upraveny rovněž podmínky úhrady. F-CAU / Strana 6 (celkem 18)

7 V souladu s ustanovením 36 odst. 3 správního řádu poskytl Ústav účastníkům řízení možnost seznámit se s podklady pro rozhodnutí a usnesením ze dne jim pro tento účel stanovil lhůtu v délce 5 dní od doručení usnesení. Této možnosti žádný z účastníků nevyužil. K hodnotící zprávě se dne vyjádřila Česká hematologická společnost (s podpisem předsedy odborné společnosti bylo podání Ústavu doručeno dne ), která uvedla, že jejího názoru nemá indikační omezení obsahovat podmínku, že po dosažení kompletní odpovědi na terapii se pro konsolidaci pacienta podávají dva cykly terapie. Dle názoru společnosti se přípravek Vidaza podává v udržovací léčbě v identických dávkách ve stejných či prodloužených intervalech. Ústav ve druhé hodnotící zprávě navrhoval podmínky úhrady ve znění (poslední odst.): Pokud po 6ti podaných cyklech došlo alespoň k hematologickému zlepšení (pokles počtu blastů v kostní dřeni o více nebo rovno 25%), pacientům je hrazena terapie do dosažení částečné nebo úplné odpovědi na léčbu. Následně se podají nejvýše 2 cykly léčby pro konsolidaci stavu pacienta, nejvýše však celkem 14 cyklů jednomu pacientovi. Ústav při formulaci podmínek úhrady vycházel z designu studie, na základě které byl přípravek registrován a ze které vychází také analýza nákladové efektivity předložená žadatelem. Odborná společnost namítá, že jde o udržovací spíše než o konsolidační léčbu a navrhla toto znění indikačního omezení (poslední odst.): Pokud po 6ti podaných cyklech došlo alespoň k hematologickému zlepšení (pokles počtu blastů v kostní dřeni o více nebo rovno 25%), pacientům je hrazena terapie do dosažení částečné nebo úplné odpovědi na léčbu. Následně se podává přípravek v udržovací léčbě 1 x za 4-6 týdnů, nejvýše však celkem 14 cyklů jednomu pacientovi. Ústav zastává názor, že jím navržené podmínky úhrady lze použít i v případech, které uvádí odborná společnost, tj. při podávání v udržovací léčbě v intervalu 4 až 6 týdnů. Zároveň do podmínek úhrady je třeba na základě předchozích vyjádření účastníků řízení zahrnout rovněž kritéria pro ukončení terapie, což platí také v případě dosažení částečné nebo úplné odpovědi na léčbu. S těmito podmínkami byla provedena rovněž registrační studie a na základě těchto podmínek byla kalkulována i nákladová efektivita terapie posuzovaným přípravkem. Vsouladu s názorem odborné společnosti Ústav upřesnil znění podmínek úhrady a vypustil ze znění indikačního omezení slovní spojení pro konsolidaci stavu pacienta. Na základě shromážděných podkladů Ústav posoudil podanou žádost takto: Indikace pro které je žádána úhrada: Přípravek Vidaza se používá k léčbě dospělých pacientů, kteří nejsou způsobilí k transplantaci hematopoetických kmenových buněk s: myelodysplastickými syndromy (MDS) intermediárního rizika 2. stupně a vysokého rizika podle Mezinárodního prognostického skórovacího systému (IPSS) chronickou myelomonocytovou leukémií (CMML) s 10-29% blastů v kostní dřeni bez myeloproliferativního onemocnění, akutní myeloidní leukémií (AML) s 20-30% blastů a dysplazií ve více buněčných liniích, podle klasifikace Světové zdravotnické organizace (WHO). Posouzení terapeutické zaměnitelnosti Myeloidní nádory vznikají maligní transformací kmenové buňky krvetvorby, z níž se diferencují buňky myeloidních řad erytrocyty, granulocyty, monocyty a trombocyty. Mezi myeloidní nádory počítáme myelodysplázie, chronické myeloproliferativní choroby a akutní myeloidní leukémie. Myelodysplázie (MDS, jinak: myelodysplastické syndromy, preleukemické stavy, doutnající leukémie, idiopatické refrakterní anémie) jsou kvalitativní i kvantitativní poruchy krvetvorby způsobené změnou genomu pluripotentní kmenové buňky krvetvorby. Pravidelně je přítomna nějaká chromozomová aberace. Neefektivní hematopoeza při MDS je způsobena poruchou diferenciace se vznikem buněčné populace snadno podléhající apoptóze. Nemocní většinou mají hyperplastickou hematopoezu ve dřeni, ale v periferní krvi pancytopenii. Vývojové i zralé buňky jednotlivých řad mají odlišnou morfologii, např. erytroblasty mají nepravidelné jádro, často megaloblastické, obsahují mnoho železa (sideroblasty, často je železo kolem jádra kruhovité sideroblasty). Kromě cytologických změn je porušena i architektura dřeně, F-CAU / Strana 7 (celkem 18)

8 tzn. rozmístění jednotlivých řad hematopoezy mezi trámci kostní spongiózy. Buňky jsou i funkčně defektní. Vzácná je hypoplastická MDS, podobající se aplastické anémii.(2) MDS jsou jednak primární, idiopatické, přicházející po 50. roce věku, jednak sekundární, většinou po terapii poškozující genom, např. cytostatické nebo iradiační. Komplikací MDS je přechod do akutní myeloidní leukémie, která má horší prognózu, než akutní leukémie vzniklá bez MDS. V roce 2008 WHO schválila novou klasifikaci myeloidních onemocnění, které je zohledněno i v doporučeních NCCN (National Comprehensive Cancer network) z roku Byla nově vytvořena kategorii myelodysplastických / myeloproliferativních chorob, kam je zařazena chronická myelomonocytární leukémie, CMML, původně patřící mezi MDS. Jedná se o poruchu monocytogeneze, s vysokou krevní monocytózou (více než 1 x 109/L) a dysplázií všech řad hematopoezy. Onemocnění lze rozdělit na CMML 1 s méně jak 10% blastů v KD a více jak 1x 10exp 9 monocytů a přítomností dysplastických změn a CMML 2 s nálezem 10-20% blastů v kostní dřeni. Do stejné kategorie dále patří atypická CML, juvenilní CMML a neklasifikovatelná myelodysplasticko-proliferativní choroba.(2,3) Podle nového konceptu členění dle WHO je Akutní myeloidní leukémie, AML, (někdy nazývaná akutní myelogenní leukémie) onemocnění u pacientů s 20% až 30% blastů v kostní dřeni. Dle WHO je AML klasifikována do více typů, s MDS se pojí AML s dysplázií více řad hematopoezy, buď vzniklá de novo nebo zvratem MDS. AML MDS, AML u starších pacientů a u pacientů ve vysokém riziku MDS je častěji rezistentní k chemoterapii než de novo vzniklá AML a existují pro ně zvláštní léčebné protokoly, než pro de novo vzniklou AML.(2,3) Mezinárodní prognostický skórovací systém IPSS posuzuje onemocnění podle agresivity nemoci a prognózy pacienta. Každému pacientovi je dle IPSS dán určitý počet bodů jež vyplývají z: počtu nezralých buněk v kostní dřeni, cytogenetického nálezu chromozomálních aberací a počtu snížení jednotlivých krevních řad viz tabulka1. Celkové skóre IPSS, které pacient dosáhne nám zařadí nemocného do prognostické rizikové skupiny, od níž se poté odvíjí předpoklad délky trvání onemocnění a riziko přechodu do akutní leukémie. Pacienti s IPSS low, int -1, pokud se u nich vyskytuje stabilní onemocnění, se sledují a není u nich nutná léčebná intervence. Léčba je zahájena po zjištění klinicky signifikantní cytopenie. Podpůrná léčba zahrnující transfuze obsahuje i postupy s důrazem na zvládnutí přetížení železem. Terapeutický režim je zvolen podle toho, zda se vyskytuje symptomatická anemie nebo trombocytopenie. Užívají se režimy s erytropoetinem alfa nebo darbepetinem, filgrastimem, antithymocytárním globulinem a cyklosporinem A, následně hypometylační léčiva - azacitidine nebo decitabin (není v ČR registrován), nebo lenalidomid. U pacientů s MDS s nízkým a středním rizikem je alogenní transplantace krvetvorných buněk indikována u mladších nemocných s těžkou cytopenií, hypoplasií nebo fibrosou kostní dřeně, či sekundární MDS po léčbě chemoterapií či radioterapii. (3,4) Pokud je onemocnění ve stadiu IPSS int-2, high, dělí se terapie podle toho, zda je terapie intenzivní (pro pacienty s vysokým rizikem přechodu MDS do AML), v tom případě se zvažuje transplantace buněk kostní dřeně nebo terapie azacitidinem, při neintenzitvní terapii se užívá nízkodávková chemoterapie a/nebo podpůrná léčba. Podpůrná léčba spočívá v transfuzích a následném podávání chelátorů železa. (3,4) Léčivý přípravek Vidaza s obsahem léčivé látky azacitidin byl registrován na základě studie Fenaux (2009) (5) fáze III, multicentrické, otevřené s řadou aktivních komparačních terapeutických režimů. Cílem studie bylo potvrdit prodloužení doby přežití, sekundárními cíly bylo sledování doby do zvratu MDS na AML, hematologická odpověď, nezávislost na transfuzích, snížení počtu infekcí a sledování nežádoucích účinků. Léčba azacitidinem (n=179) probíhala po 7 dní s 21 dny přestávky, dávka byla 75mg/m2, bylo podáno alespoň 6 cyklů. Jako komparátor byly použity BSC (best supportive care) (n = 105) spočívající v podávání transfuzí spolu antibiotiky a faktory stimulující tvorbu granulocytů (filgrastim, apod.), nízkodávkový režim s cytarabinem (20mg/m2, 14 dní po dobu 28 dnů) (n = 49), podány alespoň 4 cykly, indukční režim s cytarabinem ( mg/m2 po 7 dní a 3 dny daunorubicin, idarubicin nebo mitoxantron) (n = 25). Pacienti, kteří dosáhli kompletní nebo parciální remise, obdrželi ještě jeden nebo 2 cykly terapie, kterou užívali, v snížené dávce zároveň s BSC. F-CAU / Strana 8 (celkem 18)

9 Léčba přípravkem Vidaza byla spojena s mediánem doby do úmrtí nebo transformace na AML 13 měsíců oproti 7,6 měsíců u pacientů s léčbou CCR, tj. zlepšení o 5,4 měsíce se stratifikovanou log rank p- hodnotou 0,0025. Odpověď na léčbu byla hodnocena výzkumným pracovníkem nebo nezávislou hodnotící komisí (Independent Review Committee, IRC). Celková odpověď (kompletní remise [CR] + částečná remise [PR]) stanovená výzkumným pracovníkem byla 29 % ve skupině s azacitidinem a 12 % v kombinované skupině CCR (p = 0,0001). Celková odpověď (CR + PR) ve studii AZA PH GL 2003 CL 001, stanovená IRC, byla 7 % (12/179) ve skupině s azacitidinem a 1 % (2/179) v kombinované skupině CCR (p = 0,0113). Rozdíly v hodnocení odpovědi mezi IRC a výzkumným pracovníkem jsou následkem kritérii mezinárodní pracovní skupiny (International Working Group, IWG), které požadují zlepšení počtu buněk v periferní krvi a udržení tohoto zlepšení po dobu alespoň 56 dnů. Přínos k době přežití byl prokázán i u pacientů, u kterých nebyla docílena kompletní/částečná odpověď na léčbu azacitidinem. Zlepšení hematologických hodnot (větší nebo menší) bylo dosaženo podle hodnocení IRC u 49 % pacientů léčených azacitidinem v porovnání s 29 % pacientů v kombinované skupině CCR (p < 0,0001).(1) Přínosy léčby přípravkem Vidaza k době přežití byly konzistentní bez ohledu na druh léčby CCR (samotná BSC, léčba cytarabinem v nízkých dávkách spolu s BSC nebo standardní indukční chemoterapie spolu s BSC) v kontrolní skupině. Při analýze cytogenetických podskupin podle IPSS byly pozorovány podobné výsledky mediánu celkové doby přežití ve všech skupinách (s dobrou, intermediární, špatnou cytogenetikou, včetně monozomie 7). V analýzách věkových podskupin byl ve všech skupinách (< 65 let, 65 let a 75 let) pozorován nárůst v celkové době přežití.(5) Z doporučených postupů NCCN vyplývá, že azacitidin je užíván v případě zvýšeného rizika nebo potřeby intenzivní terapie u pacientů, u kterých hrozí přechod MDS do AML. Dle uvedených doporučených postupů má azacitidin místo i v pozdějších liniích terapie MDS s nižšími stupni rizika. V registrační studii se uvádí, že léčivý přípravek byl podávám pacientům s MDS, CMML a AML a u všech navodil přípravek statisticky významné prodloužení doby přežití, doby do zvratu MDS na AML, nezávislost na transfuzích, snížení počtu infekcí. Uvedené zvýšení je nejen statisticky, ale také klinicky významné (střední doba přežití se prodloužila o 40%, podíl pacientů nezávislých na transfuzi byl 45% ve skupině s AZA, v porovnání s 11,4 % ve skupinách s kombinovanou nebo podpůrnou léčbou, došlo také k významnému snížení rizika infekčního onemocnění HR 0,6 pro skupinu AZA a 0,98 HR pro skupinu s jinou léčbou.) Scotish medical consortium (SMC)(6) v hodnocení uvedlo, že azacitidin je první léčivou látkou, která je registrována pro primární MDS a která signifikantně prodloužila dobu přežití pacientům s MDS, upozornilo však také na některé nedostatky provedené studie (některé z nich jsou zmíněny i v diskusi samotnými autory studie). Nedostatkem je především malá skupina pacientů léčených v intenzivním chemoterapeutickém režimu (n=25), oproti skupině s AZA (n=179). Mezi těmito dvěma skupinami nebyl signifikantní rozdíl ve střední době přežití (hlavním cílem studie) tak i v jiných parametrech (např. doba do progrese onemocnění). Hodnocení také uvádí, že hlavním parametrem, který nejvíce ovlivnil analýzu senzitivity v dosaženém ICER na QALY byla délka přežití. Ústav ale upozorňuje, že nelze přenášet výši ICER na QALY nebo jiný posuzovaný parametr mezi jednotlivými státy, neboť náklady na léčbu a léčebné protokoly mohou (a často i jsou) v různých státech odlišné. Doporučení SMC bylo negativní kvůli překročení hranice ochoty platit pro Skotsko. Podobné hodnocení bylo vydáno NICE (7). Uvádí se v něm, že panel expertů se shodl na tom, že Vidaza je přípravek, který prokázal prodloužení života u pacientů s MDS, CMML a AML a že se jedná o přípravek, který naplnil kriteria end-of-life treatment. NICE dále zkoumal, jak vysoký bude ICER na QALY pro celkovou populaci a shledal, že výše ICER převyšuje ochotu platit stanovenou pro Velkou Británii. Dále NICE vhodnocení sledoval, zda je možno najít skupinu pacientů, které by léčba azacitidinem přinesla prospěch a neměla by alternativu. Uvádí, že ve studii není popsáno, jak jsou léčeni pacienti, kteří nemohou dostat krevní transfuzi a s jakým úspěchem. Vzhledem k výši ICER, který překračuje hranici ochoty platit za QALY, vydal NICE negativní vyjádření k úhradě azacitidinu ve Velké Británii. F-CAU / Strana 9 (celkem 18)

10 Ústav konstatuje, že v uvedených hodnoceních, stejně jako v doporučených postupech (NCCN) se uvádí, že azacitidin má prokazatelný léčebný efekt a v řadě hodnocených parametrů v registrační studii ukázal klinicky významnou účinnost. Přenos ekonomického hodnocení z jiné země do ČR není možný, jak již bylo výše zmíněno. Farmakoekonomické zhodnocení terapie v podmínkách ČR je uvedeno dále. Posouzení inovativnosti: Žadatel žádá o zařazení léčivého přípravku Vidaza 25 mg/ml, kód SÚKL mezi vysoce inovativní léčivé přípravky. Zdůvodnění inovativnosti dle žadatele: Azacitidin je první EMEA registrovaný lék ze třídy epigenetické terapie mající modifikující efekt prostřednictvím hypometylace DNA a přímé toxicity na abnormální hematopoetické buňky kostní dřeně. Také blokuje syntézu DNA a RNA a tím inhibuje růst nádorových buněk. Prostřednictvím reetablování cyklu buněk, obnovení supresorové funkce genu a antiproliferativního signálu dochází ke znovu navození buněčné diferenciace nezbytné pro správnou buněčnou funkci (viz příloha č. 2 žádosti - EMEA/593162/2008 Assessment report for Vidaza). LP Vidaza patří mezi léčiva pro vzácná onemocnění, podle rozhodnutí Committee on Orphan Medicinal Products (COMP) byl LP Vidaza přiznán Orphan Drug Status pro léčbu MDS a AML. Přípravek není v této indikaci v ČR používán. Lze však předpokládat (na základě zahraničních zkušeností) shodu mezi studiemi a klinickou praxí. Stanovisko Ústavu: Léčivý Vidaza 25 mg/ml, kód SÚKL podle zákona č.48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a vyhlášky č. 92/2008 Sb., o stanovení seznamu zemí referenčního koše, způsobu hodnocení výše, podmínek a formy úhrady ( dále jen vyhláška č.92/2008 Sb.) splňuje zásady pro úhradu vysoce inovativních léčivých přípravků a tudíž byl posouzen jako vysoce inovativní léčivý přípravek. Dle kriterií v příloze vyhlášky léčivý přípravek splňuje v části A, odst.2, písm. d) cit.: kdy s užitím přípravku na rozdíl od jiné terapie dochází k podstatnému snížení úmrtnosti a k prodloužení střední doby přežití o více než 2 roky nebo, jde-li o pacienty, u nichž je předpokládané přežití menší než 24 měsíců, k prodloužení předpokládané doby života alespoň o 50 %, nejméně o 6 měsíců Odůvodnění: V registrační studii (5) bylo prokázáno prodloužení přežití o 9,4 měsíce (AZA-C 24,4 m. vs CCR 15m, p=0,0001) ve srovnání s alternativní léčbou konvenčními postupy spoužitím podpůrné aplikace transfuzí u pacientů s celkovou dobou přežití menší než 24 měsíců. Tento výsledek není dosažitelný jiným režimem, režim s azacitidinem navíc snižuje závislost na krevních transfuzích, oddaluje zvrat MDS do AML a snižuje riziko infekčního onemocnění při terapii. Bezpečnostní profil azacitidinu je lepší než podávání chemoterapie. Klinická data prokázala významně vyšší terapeutickou účinnost ve srovnání s dosud používanou léčbou. EMEA udělila léčivému přípravku Vidaza statut orphan v roce 2002 pro MDS a v roce 2007 pro AML. V ČR léčivý přípravek úhradu zatím nemá. V souladu s ustanovením 39d zákona o veřejném zdravotním pojištění a vyhláškou č. 92/2008 Sb. Ústav posuzovaný léčivý přípravek hodnotí jako vysoce inovativní z důvodu přínosu účinné terapie pro závažné onemocnění. V souladu s tímto hodnocením bude léčivému přípravku stanovena dočasná úhrada na dobu 12 měsíců, podle ustanovení 39d, odst.2 zákona. Stanovení ODTD Návrh žadatele: 75mg/m 2 povrchu těla (vypočítaného na základě pacientovy výšky a hmotnosti) Stanovisko Ústavu: Obvyklá denní terapeutická dávka byla stanovena v souladu s 18 odst.2 vyhlášky č. 92/2008 Sb. DDD dle WHO není stanovena. Doporučené dávkování dle SPC je následující: F-CAU / Strana 10 (celkem 18)

11 Doporučená počáteční dávka pro první léčebný cyklus pro všechny pacienty bez ohledu na výchozí hematologické laboratorní hodnoty je 75 mg/m2 povrchu těla, podávána denně subkutánní injekcí, po dobu 7 dnů, po kterých následuje období 21 dnů bez podávání přípravku (28-denní léčebný cyklus). Dále se uvádí, že při nežádoucích účincích je dávka snížena nebo interval mezi podáním dávek prodloužen. Podávaná dávka pro průměrného pacienta je tato: 75mg*1,73 m2 = 129,75 mg Počet podání: 7 Celkový výpočet ODTD: (129,75*7)/28 = 32,4375 mg ODTD Ústav stanovil na 32,4375 mg. Hodnocení nákladové efektivity, BIA (budget impact analýza) Podání žadatele: Analýza nákladové efektivity Žadatel na výzvu k součinnosti ze dne , předložil dne doplněnou analýzu nákladové efektivity. Analýza je koncipována tak, že vychází ze studie Fenaux et al. (2009), a v souladu s designem této studie se skládá z těchto částí: polovina pacientů léčených azacitidinem, polovina léčena best suportive care (BSC) v tomto poměru užitých léčebných režimů 62% BSC samotná, 26% nízkodávková chemoterapie, 12% vysokodávková chemoterapie. Odhad incidence a prevalence MDS vychází z incidence a prevalence MDS v zemích pěti nejvyspělejších zemí v Evropě (uvedeno s odkazem na zdroj, založeno ve spise). Prevalence onemocnění je dle žadatele 1840 pacientů ročně a incidence 408 pacientů ročně v ČR. Žadatel předpokládá, že incidence pacientů s onemocněním dle IPSS kategorie intermediate nebo high risk bude 112, léčeno bude 32 pacientů v prvním roce. Žadatel vyčíslil BSC na 1196 Euro, vyčíslil také z čeho se BSC skládá a kalkuloval dobu podávání 12 měsíců dle studie. Nízkodávková chemoterapie spolu s BSC dle žadatele tvoří náklady 1,337,33 Euro a podává se 4 měsíce, vysokodávková chemoterapie s BSC činí 2598 Euro a podává se jeden cyklus. Azacitidin s BSC představuje náklady 4469 Euro, v jednom cyklu se podává 10 lahviček, analýza počítá s podáváním azacitidinu po 9 cyklů (28 dní na cyklus). Analýza rovněž zahrnuje náklady na hospitalizaci a léčbu antibiotiky, která je nutná při podávání BSC s/bez chemoterapie. Analýza senzitivity představuje +/- 5% kolísání ceny azacitidinu v terapii. Je zřejmé, že azacitidin přestavuje co do nákladů nejvyšší položku, 5% kolísaní nijak podstatně neovlivnilo analýzu nákladové efektivity. Náklady byly vztaženy na podmínky v ČR a byly poskytnuty MUDr. Jaroslavou Voglovou, zástupkyní přednosty kliniky klinické hematologie nemocnice v Hradci Králové. Dr. Voglová uvedla také cenu jednoho dne hospitalizace a průměrnou cenu léčby antibiotiky. Tyto údaje jsou uvedeny pouze jako odhad, bez uvedení zdroje nebo uvedení užívaných antibiotik, nebylo možné údaje zpětně ověřit. Závěrem části o nákladové efektivitě léčby azacytidinem (AZA) žadatel uvádí, že rok získaného života jednoho stojí 2996 Euro pokud uvažujeme AZA ve srovnání s BSC, 3822 Euro pokud je AZA porovnáván s nízkodávkovou chemoterapií s BSC a 3550 Euro za léčbu AZA ve srovnání s vysokodávkovou chemoterapií s BSC. Protože v ČR není požadováno vyčíslení nákladů na QALY, žadatel zvolil jako parametr analýzy nákladové efektivity rok získaného života, tak jak vychází z citované studie. Žadatel ještě pro srovnání uvádí, že léčba pomocí alogenní transplatance stojí systém zdravotního pojištění Euro (dle expertního odhadu), uvádí však, že alogenní transplantace není komparátorem v pravém slova smyslu, neboť uvažovaná skupin pacientů není k léčbě pomocí alogenní transplantace buněk kostní dřeně indikována. K tomu Ústav uvádí, že jsou uvedeny náklady a prodloužení života při alogenní transplantaci, chybí však odečet nákladů na jinou léčbu, tak jako v předchozí části tabulky. Ústav se ztotožňuje s úvahou, že nelze alogenní transplantaci považovat za komparátora léčby F-CAU / Strana 11 (celkem 18)

12 azacitidinem. Z uvedených důvodů náklady na alogenní transplantaci nelze do analýzy nákladové efektivity zahrnout a Ústav k nim nepřihlédl. Ústav dále upozorňuje, že v analýze nákladové efektivity nenalezl přepočet, který žadatel přepočet kurs koruny k Euru.Ústav vzal v úvahu, že v průměr kurzu koruny k Euru v květnu 2010 byl přibližně 25,5 Kč a přepočítal náklady na koruny takto: rok získaného života v Kč na jednoho pacienta AZA+BSC AZA+ nízkodávková chemo a BSC AZA + vysokodávková chemo a BSC Je zřejmé, že přímé náklady na léčbu azacitidinem jsou vysoké, avšak náklady na léčbu BSC jsou taktéž značné. Nejvyšší položkou je léčba granulocyty stimulujícími faktory a krevní transfuze. Léčba azacitidinem sice neznamená, že pacienti již tyto dvě nejnákladnější složky podpůrné terapie nepotřebují, jejich spotřeba je však významným způsobem omezena a pacient dosahuje v části případů nezávislosti na transfuzích a na další podpůrné léčbě. Také omezení rizika infekčních onemocnění je významné, nejen z pohledu ekonomického, tak z pohledu klinického, neboť šance na lepší a trvalejší odpověď na léčbu se díky tomu zvyšuje. Analýza dopadu na prostředky zdravotního pojištění Analýza dopadu na rozpočet byla uvedena jako povinná součást žádosti a byla předložena jako příloha k žádosti. Žadatel předpokládá, že v populaci se bude léčit 112 pacientů ve stadiu intermediate nebo high risk podle škály IPSS. Žadatel uvádí, že náklady na jednoho pacienta léčeného azacitidinem představují ,55 Euro. Chybí však vyčíslení nákladů na pacienta léčeného CCR. Stejně postupoval žadatel také v doplněné analýze ze dne , zde došel prakticky ke stejné částce Euro. Ústav proto z dat předložených žadatelem dopočítal dopad na rozpočet v prvním roce (další data nejsou k dispozici, lze však předpokládat růst počtu pacientů s incidencí onemocnění) takto: Náklady na léčbu 1 pacienta AZA s potřebnou BSC Euro Náklady na BSC na 1 pacienta Euro Rozdíl v nákladech na jednoho pacienta Euro Předpokládaný počet léčených pacientů 32 Celkové náklady Euro ( Kč) Ústav počítal pouze náklady na BSC bez další léčby, jedná se tak o maximální rozdíl nákladů mezi uvažovanými terapeutickými režimy. V žádosti ze dne žadatel uvádí počet léčených pacientů, kteří budou skutečně léčení v rozmezí K tomu uvádí náklady 82,5 mil Kč až 103,1 mil. Kč. Z uvedeného není zřejmé, jak žadatel v podané žádosti dopad na rozpočet kalkuloval. Popis neodpovídá přiloženému dokumentu ani z ani ze Upřesnění dopadu na rozpočet podal žadatel vrámci reakce na výzvu k součinnosti ze dne Podrobnosti jsou uvedeny níže. Stanovisko Ústavu: Ústav konstatuje, že v analýze nákladové efektivity žadatel důsledně vycházel z předložené studie účinnosti Fenaux et al. (2009). Tento fakt Ústav vítá, neboť lze plně promítnout dosaženou účinnost, měřenou v tomto případě střední dobou přežití do analýzy nákladové efektivity. Způsob výpočtu nákladové efektivity je popsán zevrubně, Ústav však považuje za potřebné upozornit, že chybí zdroj některých nákladů, např. cena za jednotku transfuze nebo cena za jeden den hospitalizace a náklady na použitá antibiotika. Další kalkulace nákladů je provedena transparentním způsobem a na rozdíl od prvotní doložené analýzy nákladové efektivity ze dne , lze postup kalkulace nákladů na získaný rok života ověřit. Ústav má za to, že uvedené náklady na získaný rok života jsou akceptovatelné pro systém zdravotního pojištění, stejně jako předpokládaný dopad do rozpočtu, pokud bude léčen počet pacientů, který uvádí žadatel v dokumentu nazvaném Azacitidine Health Economic Assessment, tedy 32 v prvním roce po zavedení na trh. F-CAU / Strana 12 (celkem 18)

13 Dne obdržel Ústav námitku k hodnotící zprávě ze dne od účastníků řízení SZP a VZP a dále stanovisko České hematologické společnosti ze dne Na základě námitek účastníků Ústav vyzvou k součinnosti požadoval po žadateli upřesnění počtu léčených pacientů a upřesnění dopadu na rozpočet při navýšení počtu pacientů, dále Ústav požadovat analýzu nákladové efektivity terapie posuzovaným přípravkem v případě protrahovaného podávání v udržovací terapii, tak jak uvedla odborná společnost. Dne Ústav obdržel odpověď na výzvu k součinnosti. V odpovědi se uvádí: 1) Nelze dělat přímé závěry o účinnosti terapie dříve než před 6. cyklem podání léčby (k čemuž žadatel doplnil publikaci Fenaux et al.: Practical use of azacytidin in high-risk myelodysplastic syndromes: An expert panel opinion, připravené do tisku v časopise Leukemia Research). 2) Dodaná farmakoekonomická analýza již dle žadatele obsahuje kohortu pacientů, které se může týkat protrahované podávání přípravku. 3) Analýza dopadu na rozpočet byla připravena pro rok 2009, na základě návrhu odborné společnosti žadatel doplnil odhad dopadu na rozpočet pro 60 pacientů v prvním roce po stanovení úhrady. Ústav prostudoval předložené podklady a konstatuje, že žadatel použil stejný způsob výpočtu dopadu na rozpočet, jako v předchozí analýze nákladové efektivity, tj. uvažoval různé modely terapie MDS a AML a vyčíslil rozdíl nákladů při terapii azacitidinem oproti alternativní terapii v závislosti též na podpůrné léčbě (BSC) a doplnil dopad na rozpočet pro 60 pacientů, u kterých se předpokládá incidence onemocnění a které by bylo možné léčit posuzovaným léčivým přípravkem a dále pro 140 pacientů, u kterých je použití posuzovaného léčivého přípravku teoreticky předpokládáno (prevalence onemocnění). Z uvedeného doplnění plyne, že vyšší náklady na léčbu jsou spojeny spoužitím léčivého přípravku Vidaza, což je konzistentní s dříve předloženou analýzou nákladové efektivity (viz výše). Rozdíl v nákladech na jednoho pacienta žadatel uvádí ve výši Euro. V dříve podané analýze dopadu na rozpočet však uvádí rozdíl v nákladech na terapii na jednoho pacienta ,55 Euro. Tento rozdíl není blíže vysvětlen. Uvedené částky se však významně neliší. Pokud vezmeme v úvahu aktuálnější odhad a přepočteme ho kurzem 25,5 Kč za Euro (odůvodnění výše) dostaneme rozdíl nákladů na jednoho pacienta ve výši Kč při uvažovaném průměrném počtu 9 podaných cyklů terapie. V odhadovaném počtu pacientů 60 ročně to odpovídá celkovému dopadu do rozpočtu 42,4 mil. korun ročně, tj. částce Euro, kterou žadatel vyčíslil na straně 12 podání ze dne Ústav má tedy za doložený dopad do rozpočtu veřejného zdravotního pojištění při počtu 60 pacientů za rok. Dopad do rozpočtu byl kalkulován transparentním způsobem. Jak je již výše uvedeno, žadatel zastává názor, že kontrola účinku terapie azacitidinem je možná až po 6 cyklu terapie a že analýza nákladové efektivity rovněž zahrnuje podávání pacientům vdélce, kterou navrhuje odborná společnost. Doplnění analýzy nákladové efektivity pro dlouhodobé podávání nebylo žadatelem doplněno. Ústav uvádí, že souhlasí s žadatelem v tom, že z výsledků studie Fenaux (2009) nevyplývá, že po třetím cyklu má být provedena kontrola, jak pacient na terapii reaguje. Ve studii je uvedeno, že terapie mohla být přerušena z důvodů neakceptovatelné toxicity nebo relapsu nebo progrese onemocnění definované podle kritérií IWG Dále se uvádí, že terapie azacitidinem byla podávána po dobu alespoň 6 cyklů. Z publikovaného rozpětí počtu terapeutických cyklů 4 až 15 tedy plyne, že části pacientů bylo podáno méně než 6 cyklů ale nikoliv z důvodů nedostatečné odpovědi na léčbu ale z důvodů neakceptovatelné toxicity, progrese či relapsu onemocnění. Odpověď na léčbu však byla posouzena nejdříve po 6. cyklu. Tento závěr je rovněž uveden v publikaci Fernaux (2010). Ústav tedy nedohledal, na základě jakých podkladů navrhuje odborná společnost sledování účinku terapie po 3 cyklech. K omezení maximálního počtu cyklů Ústav neobdržel žádná podrobnější vyjádření, provedl tedy sám kalkulaci maximálního počtu cyklů na základě dostupných informací. Pro výpočet je klíčový počet podaných cyklů a podíl respondérů z populace pacientů. Podíl respondérů Ústav zjišťoval z registrační studie Fernaux (2009) a publikace Fernaux (2010) a porovnával ho s odhadem odborné společnosti. Ve studii Fernaux (2009) se uvádí podíl non-respondérů v úrovni 30% (tj. pacienti, kteří nemají žádnou odpověď na léčbu při první kontrole v parametru F-CAU / Strana 13 (celkem 18)

14 hematologické odpovědi), z toho plyne, že podíl pacientů s alespoň částečnou nebo kompletní odpovědí je 70%. V publikaci Fernaux (2010) se uvádí, že ve studii GALGB bylo zjištěno 60% respondérů. Tato studie však svým designem zcela neshodovala se studií AZA -001 (Fernaux 2009). Ústav při kalkulaci počtu možných podaných cyklů pro subpopulace pacientů vycházel z těchto předpokladů: non-respondérů je 30%, 40%, 50 % (dle publikací a odhadu odborné společnosti), účinek terapie lze sledovat nejdříve po 6 cyklu a žádný pacient neopustí terapii z důvodů toxicity před podáním 7. cyklu, průměrný počet cyklů v populaci respondérů i non-respondérů je 9 (Fernaux 2009) a celkový počet pacientů léčených v prvním roce je 60. Srovnání vypadá takto: Celkový počet podaných cyklů Podíl nonrespondérů non-respondéři navýšení počtu cyklů respondéři průměr podaných cyklů na respondéra rozmezí podaných cyklů u respondérů 30% (N=18) ,3 7-13,6 40% (N=24) %(N=30) Z uvedeného přehledu plyne, že počet respondérů, respektive počet ušetřených cyklů terapie plní úlohu analýzy senzitivity modelující podávání přípravku v klinické praxi. Z průměru podaných cyklů respondérům lze dovodit, že při rovnoměrné distribuci podaných cyklů je maximální rozpětí podání od 7 cyklů do 14 cyklů při podílu non-respondérů 30% (průměr 10,3 cyklu), od 7 cyklů do 15 cyklů při 40% podílu (průměr 11 cyklů) a od 7 cyklů do 17 cyklů v případě 50% podílu non-respondérů (průměr 12 cyklů). Je třeba dále zmínit, že tento propočet počítá s průměrem podaných cyklů a že na vstupu nebylo uvažováno snížení počtu cyklů pod 6, což však v klinické praxi nastat může (studie Fernaux 2009). Dále je potřeba zmínit, že maximální počet podaných cyklů ve studii Fernaux byl 15, což v provedené kalkulaci odpovídá 40% podílu non-respondérů. Nákladová efektivita pro celkovou populaci pacientů bez ohledu na odpověď na terapii byla žadatelem předložena dne a doplněna dne a prokazuje, že podání průměrného počtu 9 cyklů je nákladově efektivní ve vztahu k použitým komparátorům (BSC, chemoterapie v nízkých dávkách a standardních dávkách, viz výše). Na základě uvedených kalkulací Ústav navrhuje omezit maximální počet podaných cyklů terapie na 14 z těchto důvodů: 1) maximální počet podaných cyklů nedosahuje počtu cyklů ve studii Fernaux (2009) (15 cyklů) ale podíl non-respondérů odpovídá studii Fernaux 2009 (registrační studie), ze které rovněž vycházel žadatel při analýze nákladové efektivity (počet non-respondérů je 30%), tj. uvažované omezení je přísnější, 2) uvažuje symetrické rozložení podaných cyklů, což nebývá v praxi obvyklé (průměrný počet cyklů bývá vyšší ve srovnání s mediánem podaných cyklů ve stejné studii) a tím uměle navozuje zpřísnění podmínek podávání, 3) kalkulace se přísně drží průměrného počtu 9 cyklů pro celou populaci pacientů bez ohledu na odpověď na léčbu, pro který byla doložena nákladová efektivita Ústav v provedeném správním řízení: Stanovil maximální cenu ve výši 9439,05 Kč za balení. Návrh žadatele: Název léčivého přípravku VIDAZA 25 MG/ML Doplněk názvu INJ PLV SUS 1X100MG Kód SÚKL Maximální cena požadovaná žadatelem ,51Kč Stanovisko posuzovatele: F-CAU / Strana 14 (celkem 18)

15 Podle zákona o veřejném zdravotním pojištění byla pro níže uvedený přípravek stanovena maximální cena výrobce v souladu s ustanovením 39a odst. 5. Při stanovení maximální ceny zjišťoval Ústav v souladu s ustanovením 39a odst. 2 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění ceny posuzovaného přípravku v zemích referenčního koše. Maximální cena přípravku obsahujícího léčivou látku, kterou lze využít k léčbě onemocnění, která dosud nebyla ovlivnitelná jiným léčivým přípravkem (tzv. vysoce inovativní přípravek), se stanoví podle 39a odst. 2 písm. a) o veřejném zdravotním pojištění. Pokud nelze stanovit maximální cenu podle 39a odst. 2 písm. a), stanoví se maximální cena ve výši ceny zjištěné alespoň v 1 zemi referenčního koše nebo ve výši průměru výrobních cen zjištěných ve 2 zemích referenčního koše (Francie, Španělsko, Řecko) Kód SÚKL Název LP Maximální cena návrh žadatele Vidaza 25mg/mg 9439,05 Kč 10123,51 Kč Inj plv sus 1x100mg Do cenového srovnání byly vybírány přípravky s ohledem na výrobce/držitele registračního rozhodnutí, které obsahují stejnou léčivou látku v téže lékové formě a síle a jejichž velikosti balení se neliší o více než 10% od posuzovaného přípravku (pravidlo č. 1 metodiky) Ceny výrobce ve Francii a Španělsku a Řecku byly dodány účastníkem řízení. Od cen výrobce dodaných účastníkem řízení byly odečteny národní daně a obchodní přirážky (přepočty i informační zdroje cen v členských státech EU jsou součástí spisu). Takto získané ceny výrobce v národní měně (zaokrouhlené na 2 desetinná místa matematicky) byly přepočítány na CZK průměrným kurzem zveřejněným Českou národní bankou za poslední tři kalendářní měsíce předcházející měsíci, ve kterém bylo zahájeno správní řízení (3/2009 5/2009). Průměrný kurz byl spočítán jako průměr jednotlivých denních kurzů zaokrouhlený na 3 desetinná místa matematicky. Ceny výrobce v Kč byly přepočítány na cenu za jednotku lékové formy a následně byla spočítána průměrná cena za jednotku lékové formy. Tato cena byla vynásobena počtem jednotek lékové formy posuzovaného přípravku a je výslednou maximální cenou. Název léčivého přípravku VIDAZA 25 MG/ML Doplněk názvu INJ PLV SUS 1X100MG Kód SÚKL Maximální cena stanovená Ústavem ,05 Kč Nezařadil ho do referenční skupiny. Ústav v probíhajícím správním řízení posoudil terapeutickou zaměnitelnost, bezpečnost a klinické využití posuzovaného léčivého přípravku v souladu s ustanovením 39c, odst.1, zákona o veřejném zdravotním pojištění. Konstatuje, že přípravek svými vlastnostmi (viz část terapeutická zaměnitelnost) neodpovídá žádné skupině léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s obdobnou nebo blízkou účinností a bezpečností a s obdobným klinickým využitím (dále jen "referenční skupina"), tak jak jsou stanoveny vyhláškou Ministerstva zdravotnictví ČR č. 384/2007 Sb., o seznamu referenčních skupin ve znění pozdějších předpisů, a proto přípravek Vidaza 25 mg/ml, kód SÚKL do žádné referenční skupiny nezařazuje. Stanovil úhradu ve výši ,17 Kč za balení. Návrh žadatele: Název léčivého přípravku VIDAZA 25 MG/ML Doplněk názvu INJ PLV SUS 1X100MG Kód SÚKL Výše úhrady požadovaná žadatelem ,07 Kč Stanovisko posuzovatele: Základní úhrada léčivé látky byla stanovena v souladu s 39c odst. 4 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Vzhledem k tomu, že přípravky s obsahem předmětné léčivé látky nelze zařadit do žádné z F-CAU / Strana 15 (celkem 18)

16 referenčních skupin dle vyhlášky číslo 384/2007 Sb., o seznamu referenčních skupin ve znění pozdějších předpisů, stanovil Ústav základní úhradu léčivé látce v těchto přípravcích obsažené. Při stanovení základní úhrady léčivé látky postupoval Ústav v souladu s 39c odst. 2 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění. Do cenového srovnání v rámci této léčivé látky byly zařazeny všechny přípravky s obsahem léčivé látky azacitidin dostupné v ČR ve smyslu 39c odstavce 2 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění dále upřesněného v 3 odstavci 1 vyhlášky č. 92/2008 Sb., tedy takové, jejichž podíl na celkovém objemu prodeje na trhu v ČR dosáhl v uplynulém ukončeném kalendářním čtvrtletí (2. čtvrtletí 2010) alespoň 3 % denních terapeutických dávek přípravků s obsahem stejné léčivé látky. Údaje o spotřebách přípravků získává Ústav z pravidelného hlášení distributorů podle 77 odst. 1 písm. f) zákona číslo 378/2007 Sb., o léčivech a o změnách některých souvisejících zákonů (zákon o léčivech), ve znění pozdějších předpisů. Posouzení dostupnosti se provádí přepočtem podle definovaných denních dávek (dále jen DDD ). Vzhledem k tomu, že je přepočet proveden v rámci jedné léčivé látky, je výsledek stejný jako by byl při použití přepočtu přes obvyklé denní terapeutické dávky. Nejsou-li DDD stanoveny nebo jsou-li pro tutéž ATC skupinu stanoveny různé ODTD např. v závislosti na lékové formě, jsou pro posouzení dostupnosti použity ODTD. Do cenového srovnání v rámci České republiky byly dále zařazeny i přípravky s platnou dohodnutou nejvyšší cenou (dále jen DNC ) nebo cenou přijatou v cenové soutěži bez ohledu na jejich tržní podíl a dále první až třetí generikum k léčivé látce rovněž bez ohledu na tržní podíl. Od cen přípravků zjištěných v zahraničí byly odečteny případné národní daně a obchodní přirážky. Takto získané ceny výrobce v národní měně (zaokrouhlené na 2 desetinná místa matematicky) byly přepočítány na CZK průměrným kurzem zveřejněným Českou národní bankou za poslední tři kalendářní měsíce předcházející měsíci, ve kterém bylo zahájeno správní řízení. Průměrný kurz je spočítán jako průměr jednotlivých denních kurzů zaokrouhlený na 3 desetinná místa matematicky. Obvyklá denní terapeutická dávka byla stanovena výše popsaným způsobem (viz stanovení ODTD). Následně byl vybrán přípravek s nejnižší cenou připadající na obvyklou denní terapeutickou dávku (zaokrouhlenou na 4 desetinná místa matematicky) referenční přípravek. Referenčním přípravkem je VIDAZA 25MG/ML INJ PLV SUS 1X100MG obchodovaný na Slovensku. K výrobní ceně tohoto přípravku (Kč) byla napočtena maximální obchodní přirážka platná v ČR dle Cenového předpisu Ministerstva zdravotnictví (2/2009/FAR) ze dne a 10 % DPH. Odpočet dle téhož Cenového předpisu nebyl uplatněn. Výsledná cena pro konečného spotřebitele bez odpočtu byla zaokrouhlena na 2 desetinná místa matematicky a je rovna 11378,17 Kč. Základní úhrada vypočtená z nejnižší ceny/odtd v EU je 3691,0952 Kč/ODTD. léčivá ODTD LP Síla velikost Cena pro Počet látka balení konečného ODTD/balení spotřebitele bez odpočtu* azacitidin 32,44 mg VIDAZA 100 mg 1 lahvička 11378,17 Kč 3,0826 * cena pro konečného spotřebitele v ČR upravená o rozdíly ve výši daní a obchodních přirážek mezi státem, kde byla zjištěna a Českou republikou Základní úhrada za jednotku lékové formy azacitidin (ODTD 32,44mg) Frekvence dávkování: 1 x denně 32,44mg (ODTD) 3691,0951 Kč (11378,17Kč/3,0826) 100mg 11378,17 Kč Přípravky s obsahem léčivé látky azacitidin jsou posuzovány jako vysoce inovativní léčivé přípravky. Podle 19 odst. 4 vyhlášky č. 92/2008 Sb. se u vysoce inovativních přípravků úprava úhrady podle 8 až a 15 neprovádí. F-CAU / Strana 16 (celkem 18)