Diabetes mellitus - etiologie a patogeneza

Transkript

1 64. Diabetes mellitus etiologie, patogeneze 65a. Diabetická kómata ketoacidotické, hyperosmolární, laktacidotické 65b. Hypoglykemické stavy 66. Diabetes mellitus komplikace Prof. MUDr. Zuzana Kubová, CSc. Ústav patologické fyziologie, Lékařská fakulta UK v Hradci Králové Diabetes mellitus - etiologie a patogeneza Výskyt DM Česká republika údaje k Celosvětově milionů v roce 2011; Do roku 2030 se očekává nárůst na 552 milionů Komplikace DM cca 30% 10% - nefropatie, 12% retinopatie, 6% - diabetická noha 1

2 Fyziologie regulace glykémie Glykémie - 3,9-6,7 mmol/l rovnováha mezi přísunem a odsunem glukózy z plazmy Glykémie je regulována humorálně Endokrinní regulace glykémie 1 Inzulín vstup glukózy do buněk, syntézy glykogenu, glykogenolýza, glukoneogeneza, ketogeneza Glukagon hyperglykemizující účinek, glykogenolýza v játrech, glukoneogeneza v játrech, lipolýza v tukové tkáni Glukokortikoidy v játrech glukoneogeneza, ve svalech glykogenolýza, proteolýza a lipolýza uvolnění AK a glycerolu pro glukoneogenezu udržení hladiny glykémie mezi jídly při chronické nadprodukci steroidní diabetes Endokrinní regulace glykémie 2 Adrenalin glykogenolýza v kosterních svalech a v játrech Noradrenalin glykogenolýza ve svalech STH vliv inzulinu ve tkáních, při chronické nadprodukci hypofyzární diabetes Hormony štítné žlázy podporují glykogenolytický a hyperglykemizující účinek adrenalinu a noradrenalinu, resorpci glukózy ze střeva 2

3 Přesun glukózy do buněk: a) non-inzulin dependentní transport b) inzulin dependentní transport Transport glu do buněk GLUT glukózové transportéry - facilitovaná difůze GLUT 1 - mozek přesun glukózy přes HEB - bílá sv. vlákna GLUT 2 - játra, pankreas GLUT 3 - mozek - neurony GLUT 4 - adipocyty, svaly - závislý na inzulinu GLUT 5 - resorpce ze střeva GLUT 7 - hepatocyty Bílá a červená svalová vlákna červená vlákna - GLUT4, bílá vlákna - GLUT1 červená mají 5x větší transport glukózy obezita hromadění tuku ve svalových vláknech podklad pro I rezistenci 3

4 Inzulin = syntetizován v β bb Langerhansových ostrůvků v pankreatu preproinsulin proinsulin odštěpení C peptidu insulin exocytóza ECT krev degradace inzulinu hlavně v játrech - cca 80% (během jedné perfůze pokles asi na 50%) Sekrece inzulinu bazální sekrece pulsatilní sekrece malého mn. inzulinu inhibuje hyperprodukci G v játrech stimulovaná sekrece postprandiálně časná fáze uvolnění I ze sekrečních granulí β bb (během 10 min po parenterálním příjmu G) postupný nárust I během hyperg pak postupný pokles I vlivem vyčerpání zásob Stimulace a inhibice sekrece inzulinu Inhibice sekrece Hyperinzulinémie Somatostatin Stimulace sekrece glykémie (> 4 mmol/l) deriváty sulfonylurey (perorální antidiabetika) gastrin, sekretin, cholecystokinin glukagon, ACTH, glukokortikoidy STH, adrenalin, thyroxin, inkretiny vznikají při perorálním přísunu glu 4

5 Účinky inzulínu Metabolizmus cukrů Inzulin: vychytávání glukózy (přes GLUT-4) do svalů a tukové tkáně glykémie glykolýzu ve svalech zdroj energie v adipocytech zdroj glycerolu syntézu glykogenu v játrech aktivace hexokinázy (fosforylace G na G-6-P) aktivace fosfofruktokinázy a glykogensyntázy glukoneogenezu v játrech Účinky inzulínu Stav nalačno Nízká glykémie, nízká hladina inzulínu Glukóza vychytávána v mozku Uvolňování glukózy z jater glykogenolýza a glukoneogeneza Po jídle Zvýšení glykémie Suprese hepatální produkce glukózy Stimulace vychytávání glukózy v játrech Urychlení vychytávání glukózy v periferních tkáních hl. svaly Účinky inzulínu Metabolizmus tuků Inzulin syntézu mastných kyselin v játrech (pokud mn. glykogenu v j. přesáhne 5-6% jaterní hmoty, glykogenogeneza ustává a přebytečná glu je užita pro produkci MK (glu pyruát AcetylCo-A MK) aktivitu lipoproteinové lipázy (LPL) v tukové a svalové tkáni (LPL = na kap. endotelu hydrolyzuje TG v ChM a VLDL) blokuje lipolýzu v adipocytech (inhibuje hormon senzitivní lipázu) syntézu TG z glycerolu + MK 5

6 Účinky inzulinu Metabolizmus proteinů Inzulin stimuluje vstup AK do buněk translaci RNA v ribosomech tvorbu nových proteinů = proteoanabolický efekt spolu s STH katabolismus proteinů Transport iontů Inzulin transport K (stimuluje Na/K pumpu) kalémii transport Mg a F Diabetes mellitus Klasifikace: Primární typ I typ II (civilizační choroba) další specifické typy např. MODY (maturity onset diabetes of young) gestační diabetes Sekundární akutní, chronická pankreatitis bronzový diabetes - hemochromatóza sekrece antagonistů inzulinu (glukagon, STH, tyroxin, glukokortikoidy, katecholaminy) Typ I - Insulin-dependentní diabetes mellitus (IDDM) ČR 6,5 % destrukce β buněk absolutní deficit inzulinu začátek v dětství nebo rané dospělosti tendence to ketoacidóze 6

7 IDDM - Etiologie Genetická predispozice k autoimunnímu defektu 95% pacientů - aberantní exprese molekul II. třídy hlavního histokompatibilního komplexu (MHC) - β bb získají vlastnosti antigenu destrukce β bb T lymfocyty auto-pl proti β bb event. i PL proti inzulinu Zevní faktory virová infekce (Coxsackie virus, cytomegalus virus, Ebstein-Barr virus, virus spalniček, planých neštovic) spuštění autoimunní r. Metabolismus cukrů při nedostatku inzulinu glycerol aminokyseliny Játra glukoneogeneza glukóza glykogenolýza Dehydratace osmolarity polydipsie Ledviny Nedostatek inzulinu Glukosurie Osmotická diuréza Polyurie ztráta vody hyperglykémie tuková tkáň vstup glu kosterní svalstvo vstup glu tvorba advanced glycation endproducts (AGE) tvorba volných O radikálů aktivace protein kinázy C (PKC) stimulace polyolové cesty diabetické cévní komplikace Metabolismus lipidů při nedostatku inzulinu β oxidace AcetylCo-A Ch Glycerol Glukoneogeneza MK reesterifikace TG VLDL játra ketolátky ketoacidóza Lipoproteinová lipáza hypertriglyceridémie hypercholesterolémie MK + glycerol aktivita Hormon-senzitivní lipázy TG tuková tkáň Kusmaulovo riziko dýchání aterosklerózy váhový úbytek 7

8 Změny lipidů podmíněné sníženým účinkem inzulínu účinek inzulínu lipolýza tvorba VLDL + TG TG HDL NEMK tuková tkáň svaly játra plazma LDL mohou, ale nemusí být zvýšeny, více jsou ale zastoupeny malé denzní LDL, které jsou více aterogenní Klinický obraz Počáteční symptomy: polyurie žízeň únava váhový úbytek chuť k jídlu rozmazané vidění infekce Diagnostika DM klasické symptomy + glykémie 11,1 mmol/l Glykémie nalačno >7.0 mmol/l Glukózový toleranční test za 2 hod >11.1 mmol/l Glykosylovaný hemoglobin nízká hodnota C-peptidu v krvi PL proti Langerhansenovým ostrůvkům nebo inzulinu 8

9 Terapie Dieta Inzulin lidský inzulin krátce působící nebo depotní hlavní komplikace léčby hypoglykemické kóma (vynechání jídla, zvýšená fyzická aktivita) Typ II - Non-insulin-dependentní DM (NIDDM) = nejčastější typ DM v ČR cca 92% Začíná v dospělosti nad 40 let Charakteristika tkáně nejsou citlivé na inzulín sekrece inzulínu bývá zachovaná, někdy je postižená časná fáze sekrece ( glykémie nevede k dost rychlému uvolnění inzulinu) není tendence ke ketoacidóze (inzulin brání lipolýze) 1. NIDDM neobézních 2. NIDDM obézních (60-90%) NIDDM - Etiologie není autoimunní genetická predispozice velký význam mají zevní faktory (obezita, stres, nízká fyzická zátěž, kouření) Příčina = inzulinová rezistence 9

10 Inzulinová rezistence Klasifikace IR Prereceptorový typ abnormální I (vzácně) Receptorový typ (jen asi 1-2%) Postreceptorový typ nejdůležitější: - dysfce druhého posla - dysfce enzymů nutných pro intracelulární zpracování G Etiologie IR Primární genetická dispozice abnormální inzulin ne plně fční mutace genu pro inzulinový receptor (chromosom 19) mutace genů pro enzymy nutné pro intracelulární efekt I Sekundární výsledek metabolických nebo hormonálních změn: auto-pl proti I receptoru puberta, gravidita, stáří hladovění, stres, obezita Cushingův sy, akromegalie, feochromocytom, thyreotoxikóza Mechanismus působení některých sek. faktorů stres vliv katecholaminů a glukokortikoidů - lipolýza zvýšení MK vstupu a utilizace glukózy ve svalech (šetření G pro mozek) - (= Randleův fenomén) hyperinsulinémie down regulace I receptorů STH - mn. I receptorů chronická hyperglykémie (DM) - transport G do bb kouření -?? 10

11 Obezita vztah k IR obezita hl. centrálního typu vysoký příjem tuků akumulace lipidů v játrech efekt inzulinu větší uvolňování glu hyperglykémie hyperinzulinémie množství volných MK v plazmě akumulace lipidů ve svalových bb přednostní využití MK vstup a utilizace glukózy (Randleův fenomén substrátová kompetice) aktivace nitrobuněčné kaskády, která vede k IR hyperinsulinémie + hyperglykémie viscerální tuk uvolňování TNF + cytokinů přímo IR Metabolický sy X - Reaven sy = soubor metabolických abnormit: Centrální obezita Aterogení dyslipidémie (hl. vysoké LDL a nízké HDL) Inzulinová rezistence nebo intolerance glukózy Protrombotický stav Hypertenze riziko koronární srdeční choroby, mozkovách příhod a DM II. typu Postreceptorový typ IR a DM2 IR ve svalech 40-50% redukce vychytávání G ve svalech poruchy glykolytické (katabolické) i nonoxidativní metabolické (anabolické) cesty glukózy v kosterních svalech IR v játrech inzulinem indukované suprese glukoneogeneze produkce glukózy játry - hlavní příčina hyperglykémie nalačno u DM2 11

12 Patogeneza DM 2 Inzulinová rezistence hyperglykémie produkce inzulinu hyperinzulinémie 1) Hyperglykémie osmotická diuréza polyurie ( hypovolémie, hypotenze), polydipsie indukuje diabetické vaskulární komplikace sekundárně k prohloubení inzulinové resistence Patogeneza DM2 pokr. 2) Hyperinzulinémie syntézu glykogenu, při nadbytku glykogenu syntézu tuků syntézu cholestorolu v játrech aktivitu lipoproteinové lipázy (LPL) - v tukové a svalové tkáni vstup MK do tukové a svalové tkáně intracelulární syntézu TG lipomobilizaci (inhibuje hormon senzitivní lipázu) přibývání na váze sekundární inzulinová rezistence, ateroskleróza Terapie Dieta a fyzická aktivita - snížení váhy Perorální antidiabetika - Deriváty Sulphonylurey glykémii přes sekreci inzulinu nebezpečí hypoglykémie - Biguanidy výdej glu z jater periferní utilizaci glu nebezpečí lactacidózy (glu laktát) - Inhibitory α-glukosidázy hydrolyzaci disacharidů a oligosacharidů ve střevě 12

13 MODY diabetes (Maturity Onset Diabetes of the Young) Většinou začíná před 25 rokem Relativně vzácný geneticky podmíněná mírná nedostatečnost inzulinové sekrece Etiologie = dědičnost - autosomálně dominantní - řada typů vyvolaných různými genovými mutacemi Patogeneza zhoršení sekrece inzulinu bez problému v senzitivitě vůči inzulinu mírná, neprogresivní hyperglykémie léčí se dietou Gestační diabetes mellitus = jakýkoliv stupeň glu intolerance rozpoznaný poprvé během těhotenství ve 2-4 % těhotenství riziko DM u matky během 5-10 let nebo v dalším těhotenství Etiologie U všech těhotných se senzitivita na inzulin (vlivem těh. hormonů) produkci inzulinu U některých je kapacita produkce omezená DM Neléčený perinatální komplikace velký plod fetální hyperinzulinémie - nebezpečí hypoglykémie Sekundární DM Etiologie onemocnění pankreatu chronická pancreatitis, Ca, pankreatectomie hemochromatóza - "bronzový diabetes" hormonální Cushingův sy - "steroidní diabetes akromegalie thyreotoxikóza feochromocytom nadměrná produkce glukagonu abnormality inzulinových receptorů vlivem léků (estrogeny, glukokortikoidy) 13

14 Thyreotoxikóza hypermetabolický stav podpora metabolismu G snížení efektu inzulinu ( výdej I z pankreatu a odbourávání I) játra inzulinem stimulované tvorby glykogenu a glukoneogenze a výdej G do krve svaly - vstup G do bb, glykolýza (ale tvorba glykogenu) - při překročení kapacity Krebsova cyklu neoxidativní metabolismus G tv. laktátu do jater glukoneogenza Diabetické kóma (ketoacidotické, hyperosmolární, lactacidotické) Ketoacidotické kóma Nekompenzovaný DM I. typu Absolutní nedostatek inzulínu Nedostatek inzulinu svaly aminokyseliny oxalacetát glukoneogeneza Krebsův cyklus glycerol volné MK acetyl CoA ketolátky tuková tkáň aktivace hormonsenzitivní lipázy Hyperglykémie (16 60 mmol/l) Dehydratace Ketoacidóza 14

15 Patogeneza 1) Hyperglykémie glykosurie (osmotická diuréza) polyurie dehydratace hyperosmolarita v séru exikóza buněk (mozek poruchy vědomí) 2) Nahromadění ketolátek nausea, zvracení další ztráty vody acidóza respirační kompenzace acidotické Kussmaulovo dýchání periferní vazodilatace hypotenze perm. cév. stěny generalizované intersticiální edémy včetně mozkového e. (kóma) K vystupuje z bb výměnou za H, ale ztrácí se (osm. diuréza) Symptomy Kussmaulovo dýchání (ovocný nebo acetonový zápach) zarudlý obličej (jen v období vazodilatace) horká suchá kůže suché sliznice nauzea a zvracení bolesti břicha neklid, agitovanost hypotenze poruchy vědomí až kóma Hyperglykemické hyperosmolární kóma Nekompenzovaný diabetes II. typu (bez ketoacidózy!) Patogeneza Hyperglykémie (40-90 mmol/l!!) glykosurie (osmotická diuréza) polyurie dehydratace hypoperfúze tkání sympato-adrenální aktivace tachykardie centralizace oběhu studená suchá kůže Hyperglykémie + dehydratace hyperosmolarita ECT přesun vody z IC to EC exikóza buněk včetně CNS kóma 15

16 Symptomy extrémní žízeň hypertermie studená suchá kůže neurologické projevy: - pozitivní příznak Babinského - parézy nebo paralýzy - sensorické potíže - křeče Laktacidotické kóma Laktát 8 mmol/l (lze ho snížit hemodialýzou) Etiologie Biguanidy (perorální antidiabetika) - indukce anaerobní glykolýzy hl. u pacientů s diabetickou makro-angiopatií (periferní hypoperfůze) nebo při velké fyzické námaze (vznik laktátu ve svalech) Patogeneza obdobná jako u ketoacidózy: - přes permeabilitu cévní stěny a vzniku intersticiálního mozkového edému 66 Diabetes mellitus - komplikace 16

17 Diabetické komplikace Specifické jen u diabetiků: Diabetická mikroangiopatie Nespecifické Snížení imunity glykace Ig, aberace komplementové kaskády Makroangiopatie ateroskleróza ICHS, Hze, ischemické onemocnění DK Mechanismus vzniku komplikací Hyperglykémie indukuje aktivaci polyolové cesty aktivaci Proteinkinázy C glykaci proteinů tvorbu kyslíkových radikálů potlačuje tvorbu NO Aktivace polyolové cesty glucose sorbitol fructose aldose reductase sorbitol dehydrogenase V bb., u nichž vstup glu není závislý na inzulinu (nervy, čočka, ledviny, cévy) se nadbytečná glu mění na sorbitol a fruktózu IC osmolarity přesun vody z EC Sorbitol poškozuje iontové pumpy poškození Schwanových bb, pericytů v retinálních kapilárách 17

18 Protein kináza C Proteinkinázy C (PKC) = multifunční fosforylační izoenzymy Intracelulární hyperglykémie (v bb, kde vstup G nezávisí na inzulinu) diacylglycerolu PKC: V cévách transformujícího růstového faktoru ß (TGF ß) produkce extracelulární matrix ztluštění kapilární bazální membrány mikroangiopatie Zvýšení permeability AS V glomerulech zvýšení produkce růstových faktorů mezangiální proliferace v glomerulech Glykace proteinů Hyperglykémie glykaci proteinů (Maillardova reakce = nonenzymatická r. mezi ketonovou sk. glukózové molekuly a amino skupinou proteinů) produkce advanced glycation endproducts (AGEs) AGEs ireverzibilní, potentiálně patogenní vedou k produkci vazeb mezi proteiny - tuhosti a elasticity a ztluštění stěny cév v endotelu zvyšují permeabilitu a expresi VCAM (vascular cell adhesion molecules) a snižují produkci NO - AS v subendotelu vychytávají plasmatické proteiny (albumin) ( mikroangiopatie), LDL ( AS) a IgG ( zánět) glykace LDL snazší oxidovatelnost, vychytávání scavenger receptory v endotelu a v monocytech - AS snižují kolagen IV a heparan sulfát proteoglykan ztráta neg. náboje proteinurie mesangium proliferace glomeruloskleróza glykace Hb afinitu Hb ke kyslíku hypoxie 18

19 Volné kyslíkové radikály diacylglycerol NO Proteinkinase C AGEs = advanced glycation endproducts Diabetická retinopatie poškození pericytů na povrchu endotelu mikroaneurysmata krvácení permeabilita kapilár únik proteinů a lipidů proliferativní procesy abnormální cévy hemoragie zrakové problémy až slepota Diabetická katarakta výsledek vazby glykovaných proteinů + osmotický edém čočky 19

20 Diabetická nefropatie hlavní komplikace DM (30% patientů) 3 glomerulární sy 1) proteinurie - mikroalbuminurie 2) nefrotický sy 3) renální selhání Patogeneza proteinurie Mikroalbuminurie je dána ztrátou negativního náboje (snížení heparan sulfátu) Nefrotický sy ztráta negativního náboje + zvětšení velikosti pórů v BM vlivem: zvýšení intraglomerulárního tlaku (glykosurie - GF hyperfiltrace) nerovnováhy růstových faktorů neezymové glykace součástí BM Chronická renální insufience deposita glu v extracel. prostoru ztlustění BM + difúzní proliferace mesangia + event. nodulární deposita hyalinu v mesangiu (= Kimmelstiel- Wilsonova glomeruloskleróza) postupné zužování kapilárního průtoku ( GF) až úplná obliterace renální insuficience 20

21 Diabetická neuropatie Mikroangiopatie vasa nervorum Poškození nervů změnami indukovanými hyperglykémií Distální neuropatie symetrická ztráta kožní citlivosti diabetická noha Dysfunkce vegetativních nervů impotence, močová inkontinence GIT žaludeční dystonie, průjmy, zácpa anhidróza nebo profuzní pocení Makroangiopatie = akcelerovaná ateroskleróza Příčiny AGEs glykace LDL snazší oxidovatelnost, vychytávání scavenger receptory v endotelu zvyšují permeabilitu a expresi VCAM (vascular cell adhesion molecules), prostup monocytů a snižují produkci NO v subendotelu vychytávají LDL vazba AGE na receptory monocytů chemotaxe Dyslipoproteinémie - VLDL, cholesterolu, LDL a HDL Příčina dyslipoproteinémie - Diabetes 1. typu hyperglycemia advanced glycation endproducts (AGEs) glu uptake no insulin activity of LPL activity of HSL accelerated AS hyperlipoproteinemia 21

22 Příčina dyslipoproteinémie - Diabetes 2. typu glu uptake Insulin resistance hyperglycemia glycogen production LP production hyperlipoproteinemia activity of LPL inhibition of HSL obesity hyperinsulinemia accelerated AS Makroangiopatie pokr. Akcelerovaná ateroskleróza arteriální hypertenze ICHS, infarkty perfůze DK ischemické změny + neuropatie diabetická noha ulcerace gangrény 65b) Hypoglykemické stavy 22

23 Klasifikace hypoglykemických stavů hypoglykémie porucha regulace příjem glu glukoneogeneze odsun glu z plazmy cvičení, hyperinsulinismus hypoglykémie nalačno - inzulinom postprandiální hypoglykémie stavy po resekci žaludku podle etiologie Etiologie a patogeneza hypoglykemických stavů 1) poruchy výživy hladovění, zejména v kombinaci s cvičením 2) stavy ze snížené produkce glu nedostatek kontraregulačních hormonů - hypopituitarismus - insuficience nadledvin - Addisonova choroba - deficit glukagonu - hypothyreóza vzácně pokročilé choroby jater - mn. glykogenu, glukoneogeneze excesivní příjem alkoholu - kompetitivní inhibice glukoneogenzy Etiologie a patogeneza hypoglykemických stavů pokr enzymopatie - vrozená intolerance fruktózy (chybění aldolázy B, kt. štěpí fruktózu hromadění fruktózo-1-fosfátu, vychytání fosfátu nedostatek fosfátu nutného pro glykogen fosforylaci snížené štěpení glykogenu - glykogenózy nedostatečná glykogenolýza a ukládání glykogenu v játrech a svalech např.: - von Gierkova nemoc poškozený enzym glukózo- 6-fosfatáza - Coriho nemoc defektní glykogen odvětvující enzym 23

24 Etiologie a patogeneza hypoglykemických stavů pokr 3) stavy ze snížené utilizace glu hyperinzulinismus - kongenitální hyperinsulinémie - děti diabetických matek po narození (reakce na hyperglykémii) - pozdní dumping sy - léčba inzulinem při DM - léčba deriváty sulfonylurey přes sekrece inzulinu - inzulinom nezidiom nádor z bb. - test hladovění Klinický obraz hypoglykémie Hypoglykémie (pod 3 mmol/l, vážné pod 2,5 mmol/l) klinický obraz je výsledkem: Adrenergní reakce nadměrné pocení třes tachykardie Hypoglykémie mozku únava zmatenost kognitivní poruchy podrážděnost (až křeče), agresivita, smazaná řeč ev. bezvědomí Terapie 60 ml 40% glukózy Nerozpoznaná hypoglykémie chybění varovných příznaků u zdravých i u diabetiků porucha reakce sympatiku prahu pro reakci vzniká v důsledku proběhlé hypoglykémie tolerance mechanismus není jasný -? adaptace mozku 24

25 Literatura KUBA, Miroslav and KUBOVÁ, Zuzana. Pathophysiology Basic overview for medical students. Praha. Karolinum, s. NEČAS, Emanuel a spol. Patologická fyziologie orgánových systémů část 2. Praha, 2000, 349s. HULÍN, Ivan. Patofyziológia. Bratislava, 2002, 1333s. Kontaktní informace prof. MUDr. Zuzana Kubová, CSc. Ústav patologické fyziologie, LFUK v Hradci Králové kubova@lfhk.cuni.cz 25