Centrální nervový systém (CNS) = část nervové soustavy zahrnující mozek a část míchy..

Transkript

1 Centrální nervový systém (CS) = část nervové soustavy zahrnující mozek a část míchy.. Funkce CS: smyslové vnímání umožnění komunikace s okolím paměť myšlení výtváření emocí a nálady CS vytváří individualitu jedince. 1

2 eurony (nervové buňky) Horák J., Linhart I., Klusoň P.: Úvod do toxikologie a ekologie pro chemiky. Vydavatelství VŠCHT, Praha

3 Vznik a vedení nervového signálu o o o o o signál vedený od somy ke konci neuronu = elektrický signál rozdílné koncentrace iontů a +, K +, a Cl - uvnitř a vně neuronu => elektrické napětí na neuronální membráně (v klidu 60 až 70 mv, záporný pól na vnitřní straně) vyšší koncentrace a + a Cl - vně neuronu než uvnitř vyšší koncentrace K + uvnitř neuronu než vně polymerní anionické polyelektrolyty uvnitř neuronu o další ionty, např Ca 2+ o iontové kanály v neuronové membráně otvírání/zavírání => propouštění/nepropouštění iontů o řízení otvírání/zavírání iontových kanálů elektrickým potenciálem chemické většinou voblasti synaptické štěrbiny na postsynaptickém neuronu, látka zprostředkovávající přenos = neurotransmiter 3

4 Vznik a vedení nervového signálu Horák J., Linhart I., Klusoň P.: Úvod do toxikologie a ekologie pro chemiky. Vydavatelství VŠCHT, Praha

5 eurony (nervové buňky) Hampl F., Rádl S., Paleček J.: Farmakochemie. Vydavatelství VŠCHT, Praha

6 Vznik a vedení nervového signálu neurotransmiter (T, nervový přenašeč) = látka přítomná v nervových zakončeních uvolňovaná akčním potenciálem při exogenním podání vyvolávající v tkáni stejnou odpověd, jako podráždění nervu s tímto T Mechanismus neurotransmise (přenosu signálu nervem) uvolnění T z presynaptického neuronu do synaptické štěrbiny navázání T jako ligandu na příslušný receptor postsynaptického neuronu konformační změna proteinu tvořícího iontový kanál otevření kanálu snížení rozdílu koncentrací iontů na obou stranách membrány postsynaptického neuronu => pokles napětí na membráně (depolarisace membrány) otevření napěťově řízených kanálů vokolí elektrický impuls šířící se axonem otevření napěťově řízených vápníkových kanálů v oblasti zakončení axonu influx iontů Ca 2+ do neuronu zvýšení koncentrace iontů Ca 2+ uvnitř neuronu koalescence vesiklů obsahujících T s neuronální membráou exocytosa T do synaptické štěrbiny uzavření iontových kanálů a ustavení původních koncentrací iontů pomocí enzymů (a + -ATPasa - tzv. sodíková pumpa, K + -ATPasa tzv. draslíková pumpa,... 6

7 Vznik a vedení nervového signálu Horák J., Linhart I., Klusoň P.: Úvod do toxikologie a ekologie pro chemiky. Vydavatelství VŠCHT, Praha

8 Synapse 8

9 eurotransmitery Me 3 acetylcholin Me Produkty dekarboxylace heterocyklických aminokyselin H 2 H H serotonin 5-hydroxytryptamin 5-HT H histamin H 2 9

10 eurotransmitery Katecholaminy H 2 H H 2 H H Me H H H H H H dopamin noradrenalin norepinefrin adrenalin epinefrin 10

11 eurotransmitery Excitační kyseliny HC CH HC CH H 2 kyselina L-asparagová H 2 kyselina L-glutamová bě kyseliny jsou významné pro paměťové funkce mozku a pro učení. 11

12 eurotransmitery Inhibiční T H 2 CH kyselina 4-aminobutanová kyselina -aminomáselná GABA Působení GABA: v mozku; ligand, který otvírá chloridové kanály v neuronální membráně změny koncentrací iontů Cl - hyperpolarisace membrány nezbytná pro navození fyziologického spánku GABA receptorový komplex: 4 podjednotky = 2 podjednotky α + 2 podjednotky β podjednotky α = GABA A receptory, několik typů vazebná místa pro hypnotika podjednotky β vazebná místa pro GABA 12

13 Rozdělení léčiv ovlivňujících CS celková anestetika sedativa hypnotika psychofarmaka antiepileptika antiparkinsonika antimigrenika Léčiva ovlivňující CS 13

14 Léčiva ovlivňující CS > Celková anestetika Potlačení bolesti při chirurgických zákrocích dlouho používány pouze ethanol a opiáty 1846, W. Morton první operace v celkové anestesii s použitím diethyletheru Celková anestesie = současně analgesie = stav bez bolesti amnesie = oslabení nebo ztráta paměti ztráta vědomí inhibice sensorických a autonomních reflexů mnohdy i relaxace kosterního svalstva William Thomas Green Morton americký stomatolog, propagátor a průkopník anestézie 14

15 Léčiva ovlivňující CS > Celková anestetika Mechanismus účinku celkových anestetik: potlačení šíření nervového vzruchu aktivací GABA A -receptorů chloridových kanálů. eobsazují vazebné místo pro GABA. Dělení celkových anestetik podle způsobu podání: inhalační intravenosní Dělení celkových anestetik podle doby účinku krátkodobá střednědobá dlouhodobá 15

16 Léčiva ovlivňující CS > Celková anestetika > Inhalační anestetika Společné vlastnosti: lipofilní těkavé sloučeniny. Anestetické účinky má řada lipofilních těkavých organických sloučenin (uhlovodíky, halogenderiváty, ethery), ale jejich použití v klinické praxi je velmi omezené. Požadavky na inhalační anestetika: vysoká účinnost nízká toxicita strmý nástup účinku rychlé odeznění po ukončení podávání nehořlavost a nevýbušnost 16

17 Léčiva ovlivňující CS > Celková anestetika > Inhalační anestetika ejstarší inhalační anestetika Et 2 CHCl 3 2 diethylether hořlavý, tvořící výbušné směsi se vzduchem nyní nepoužívaný chloroform příliš toxický nyní nepoužívaný oxid dusný (ITIX) (azoxid, rajský plyn) stále používaný Účinky pozoroval již Sir Humphry Davy ( ) angl. chemik, zakladatel elektrochemie, který elektrolyticky připravil a, K, Mg, Ca, Sr, Ba a Cl 2. 17

18 Léčiva ovlivňující CS > Celková anestetika > Inhalační anestetika ovější inhalační anestetika cyklopropan hořlavý, výbušný nyní nepoužívaný CHCl=CCl 2 1,1,2-trichlorethen = trichlorethylen příliš toxický nyní nepoužívaný 18

19 Léčiva ovlivňující CS > Celková anestetika > Inhalační anestetika Fluorované a chlorované uhlovodíky a ethery - nyní nejpoužívanější - vysoce účinné - relativně málo toxické - omezeně metabolizované - nehořlavé CF 3 CHBrCl 2-brom-2-chlor-1,1,1-trifluorethan halotan (ARCTA) - používaný od 50. let 20. století - jediný halogenovaný uhlovodík používaný do nedávné minulosti 19

20 Léčiva ovlivňující CS > Celková anestetika > Inhalační anestetika CF 3 CHBrCl CHFCl CF 2 CH 3 CF 3 CHCl CHF 2 CF 3 CHF CHF 2 2-brom-2-chlor-1,1,1-trifluorethan halotan (ARCTA) - používaný od 50. let 20. století - jediný halogenovaný uhlovodík používaný do nedávné minulosti (2-chlor-1,1,2-trifluorethyl)difluormethylether enfluran (ETHRAE) 1-chlor-2,2,2-trifluorethyl)difluormethylether isofluran (FRAE, AERRAE) 1,2,2,2-tetrafluorethyl)difluormethylether desfluran (SUPRAE) Vykazuje nejrychlejší nástup anestézie a její odeznění. 20

21 Léčiva ovlivňující CS > Celková anestetika > Inhalační anestetika CHCl 2 CF 2 CH 3 (2,2-dichlor-1,1-difluorethyl)methylether methoxyfluran (PETHRAE) Vysoce účinné inhalační anestetikum, částečně se metabolizuje za uvolnění toxických iontů F -, proto bylo jeho používání omezené. F 3 C F 3 C F 1,1,1,3,3,3-hexafluor-2-(fluormethoxy)propan sevofluran (SEVRAE, ULTAE) - jedno z nejnovějších inhalačních anestetik - rychlý nástup a rychlé odeznění účinku - minimální dráždění dýchacího systému - rychlá eliminace z organismu - pomalé metabolické přeměny 21

22 Johann Friedrich Wilhelm Adolf Baeyer od r Ritter von Baeyer ( ) C 1905 za chemii za výzkum organických barviv a hydroaromatických sloučenin 1864 syntéza barbiturové kyseliny CH 3 + H 2 + CH 3 CH 2 a a + 3 CH 3 CH 2 H H 2 H CH 3 diethylester kyseliny malonové sodná sùl barbiturové kyseliny esubstituovaná barbiturová kyselina nevykazuje přímý účinek na centrální nervový systém. 22

23 1903 badatelé pracující u fy Bayer, J. E. Fischer a J. Mering objev, že barbital velmi účinně uspává psy Et Et H a 5,5-diethyl-4,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-olát sodný barbital (VERAL) první prodávaný barbiturát 23

24 Hermann Emil Fischer ( ) C 1902 za chemii jako ocenění jeho mimořádných zásluh, kterých dosáhl svou prací v oborech cukrů a purinů Syntetizoval barbital. Josef Freiherr von Mering ( ) lékař, badatel ve fyziologii a farmakologii Zkoušel účinky barbitalu. 24

25 Barbituráty a thiobarbituráty Podmínka pro účinnost: 7,8 pk a 8,3 pk a < 7,8 (silnější kyseliny) ve fyziologickém prostředí (7,4 ph 7,5) značná ionizace => hydrofilní => obtížný přestup přes hematoencefalickou bariéru pk a > 8,3 (slabší kyseliny) nízký stupeň disociace v krvi => nízká rozpustnost 25

26 Barbituráty a thiobarbituráty R 1 R 2 R 3 X X =, S a sedativa a hypnotika, anxiolytika, intravenosní anestetika, antiepileptika Bylo připraveno a zkoušeno více než 2500 derivátů kyseliny barbiturové. 26

27 Léčiva ovlivňující CS > Intravenózní anestetika > > Barbituráty a thiobarbituráty a 5-(hex-3-yn-2-yl)-1-methyl-4,6-dioxo-5-(prop-2-en-1-yl)- 1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-olát sodný methohexital (BREVAE, BREVITAL) H Sa 5-ethyl-4,6-dioxo-5-(pentan-2-yl)-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-thiolát sodný thiopental (HYPSTA, ITRAVAL, PETHTAL) 27

28 Léčiva ovlivňující CS > Intravenózní anestetika > I. a. nebarbiturátového typu Me Ph CEt (R)-(+)-ethyl-1-(1-fenylethyl)imidazol-5-karboxylát etomidát (HYPMIDATE) na trhu od r rychlý nástu anestézie, 4 účinnější než thiopental, minimální vedl. účinky na dýchání a krevní oběh účinný jen (R)-enantiomer H 2,6-bis(isopropyl)fenol propofol (DIPRIVA) nástup anestézie stejně rychlý jako u barbiturátů rychlé probuzení z anestézie, bez komplikací nepotřebný dlouhodobý dohled nad pacienty vhodný pro ambulantní zákroky 28

29 Léčiva ovlivňující CS > Intravenózní anestetika > I. a. nebarbiturátového typu HMe Cl (±)-2-(2-chlorfenyl)-2-(methylamino)cyklohexanon ketamin (CALYPSL, ARKAM SPFA) nevýhoda: delirogenní účinky (S)-(+)-2-(2-chlorfenyl)-2-(methylamino)cyklohexanon dexketamin bez delirogenních účinků 29

30 Léčiva ovlivňující CS > Celková anestetika Et EtBr Eta, EtH Et Et Pr Me Br Eta, EtH Pr Et Me Et ethyl-kyanoacetát ethyl-2-kyanobutanoát ethyl-2-kyano-2-ethyl- -4-methylpentanoát H 2 SH H Eta, EtH Et Pr Me H H Sa H 2 Pr Et Me H Sa thiopental 30

31 Léčiva ovlivňující CS > Celková anestetika Syntéza propofolu H + 2 Me CH 2 alumina, 400 C Me Me H Me Me propofol 31