Každá žvýkací tableta obsahuje montelukastum natricum v množství odpovídajícím 5 mg montelukastum. Pomocná látka: Aspartam (E-951) 3,0 mg na tabletu.

Transkript

1 Příloha č. 3 k rozhodnutí o registraci sp.zn. sukls139692/2008 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1 NÁZEV PŘÍPRAVKU MONTELUKAST CINTRADOL 5 mg žvýkací tablety 2 KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Každá žvýkací tableta obsahuje montelukastum natricum v množství odpovídajícím 5 mg montelukastum. Pomocná látka: Aspartam (E-951) 3,0 mg na tabletu. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Žvýkací tableta. Tablety jsou růžové, kulaté, bikonvexní tablety o průměru 9,2 10,0 mm s vyraženým,,5 na jedné straně. 4 KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Montelukast Cintradol 5 mg je indikován jako přídavná terapie k léčbě pacientů ve věku 6 14 let s lehkým až středně těžkým perzistentním astmatem, kteří jsou nedostatečně kontrolováni inhalačními kortikosteroidy i krátkodobě působícími beta agonisty užívanými podle potřeby. Montelukast Cintradol 5 mg může být také alternativou nízkým dávkám inhalovaných kortikosteroidů pro děti ve věku 6 14 let s lehkým přetrvávajícím astmatem, u nichž v poslední době nedošlo k závažným astmatickým záchvatům vyžadujícím nasazení perorálních kortikosteroidů, a kteří nejsou schopni užívat inhalované kortikosteroidy (viz bod 4.2). Montelukast Cintradol 5 mg je také indikován k profylaxi astmatu od 6 let věku, pokud u onemocnění dominuje bronchokonstrikce indukovaná námahou. 4.2 Dávkování a způsob podání Tento léčivý přípravek je dítěti nutno podávat pod dohledem dospělých. Dávka u dětí ve věku 6 14 let je jedna 5mg žvýkací tableta každý večer. Pokud mají být tablety užívány v době jídla, užívejte je hodinu před jídlem nebo 2 hodiny po něm. Žádná úprava dávek není u této věkové skupiny nutná. Obecná doporučení. Terapeutický účinek přípravku Montelukast Cintradol na astmatické projevy se dostaví do jednoho dne. Pacienty instruujte, aby Montelukast Cintradol užívali v době, kdy je astma pod kontrolou i při jeho zhoršení. 1

2 Žádná úprava dávek není nutná u pacientů s renální insuficiencí nebo lehkou až středně závažnou jaterní nedostatečností. O účinku u pacientů s těžkou jaterní nedostatečností nejsou k dispozici žádné údaje. Dávky jsou stejné u mužů i žen. Montelukast Cintradol jako alternativa k nízkým dávkám inhalovaných kortikosteroidů při léčbě lehkého přetrvávajícího astmatu: Montelukast nedoporučujeme monoterapeuticky podávat u pacientů se středně závažným přetrvávajícím astmatem. Podávání montelukastu jako alternativy k nízkým dávkám inhalovaných kortikosteroidů u dětí s lehkým přetrvávajícím astmatem zvažujte pouze u pacientů, u nichž v poslední době nedošlo k závažným astmatickým záchvatům vyžadujícím nasazení perorálních kortikosteroidů, a kteří nejsou schopni užívat inhalované kortikosteroidy (viz bod 4.1). Lehkým přetrvávajícím astmatem se rozumí astmatické příznaky více než jednou týdně, ale méně než jednou denně, noční příznaky více než dvakrát měsíčně, ale méně než jednou týdně, přičemž plicní funkce je mezi epizodami normální. Pokud při následných kontrolách (obvykle do měsíce) nebude zjištěna uspokojivá kontrola onemocnění, zvažte dodatečnou nebo jinou protizánětlivou terapii (postup po jednotlivých krocích). Kontrolu astmatu u pacientů pravidelně sledujte. Terapie přípravkem Montelukast Cintradol a její kombinace s jinými antiastmatiky. Pokud je Montelukast Cintradol podáván jako doplňková terapie k inhalaci kortikosteroidů, nenahrazujte jím kortikosteroidy náhle (viz bod 4.4). Pro astmatiky od 15 let jsou k dispozici 10mg potahované tablety. Pro děti ve věku 2 až 5 let jsou k dispozici 4mg žvýkací tablety. 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku(y) nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Pacienty upozorněte, aby nikdy neužívali perorální montelukast k léčbě akutního astmatického záchvatu, a aby měli pro tento případ připravenou obvyklou a vhodnou záchrannou léčbu. Pokud dojde k akutnímu záchvatu, je třeba užít krátkodobě působící inhalované beta agonisty. Pokud pacienti potřebují více inhalací krátkodobého beta agonisty než obvykle, musí co nejdříve vyhledat lékaře. Pokud montelukast podáváte jako náhradu za inhalační nebo perorální kortikosteroidy, nikdy terapii neměňte náhle. Nejsou důkazy o tom, že by současné podávání montelukastu umožňovalo snížení dávek perorálních kortikosteroidů. Ve vzácných případech se u pacientů užívajících antiastmatika (včetně montelukastu) objevila systémová eosinofilie, někdy též s klinickými příznaky vaskulitidy odpovídajícími syndromu Churga- Straussové, což je často léčeno systémovým podáváním kortikosteroidů. Tyto případy často (ačkoli ne vždy) souvisely se snížením dávky nebo ukončením léčby perorálními kortikosteroidy. Souvislost antagonistů leukotrienového receptoru s výskytem syndromu Churga-Straussové nelze vyloučit ani potvrdit. Počítejte s rizikem eosinofilie, vaskulitické vyrážky, zhoršení plicních symptomů, srdečních komplikací a neuropatie. Pacienty, u nichž se tyto potíže objeví, je nutno vyšetřit a zkontrolovat jejich léčebný režim. 2

3 Tablety Montelukast Cintradol obsahují aspartam, zdroj fenylalaninu. Pacienti trpící fenylketonurií musí počítat s tím, že každá 5mg žvýkací tableta obsahuje fenylalanin v množství odpovídajícím až 1,68 mg fenylalaninu v jedné dávce. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Montelukast lze podávat s jiným léky běžně podávanými k profylaxi a dlouhodobé léčbě astmatu. Při ověřování lékových interakcí neměl montelukast v doporučených klinických dávkách klinicky podstatný vliv na farmakokinetiku těchto léčivých přípravků: teofylin, prednizon, prednisolon, orální antikoncepce (ethinyl-estradiol/norethindron 35/1), terfenadin, digoxin a warfarin. U pacientů současně užívajících fenobarbital byla plocha pod křivkou plazmatické koncentrace montelukastu (AUC) zmenšena asi o 40 %. Montelukast je metabolizován prostřednictvím cytochromu CYP3A4. Postupujte proto opatrně při současném podávání s induktory CYP3A4 jako jsou fenytoin, fenobarbital a rifampicin, a to zvláště u dětí. Studie In vitro prokázaly, že je montelukast silným inhibitorem CYP2C8. Výsledky klinické studie, která ověřovala lékové interakce mezi montelukastem a rosiglitazonem (zkušební substrát reprezentující léky primárně metabolizované CYP2C8) však ukázaly, že montelukast neinhibuje CYP2C8 in vivo. Proto se nepředpokládá, že by montelukast výrazně měnil metabolizmus léků metabolizovaných tímto enzymem (např. paklitaxelu, rosiglitazonu a repaglinidu). 4.6 Těhotenství a kojení Užívání během těhotenství: Studie na zvířatech nenaznačují škodlivé účinky na průběh těhotenství a embryonální/fetální vývoj. Omezené údaje o těhotenství z dostupných databází nenaznačují příčinný vztah mezi tímto přípravkem a malformacemi (tj. defekty končetin), který byl vzácně hlášen z terénu po uvedení na trh. Montelukast Cintradol lze podávat během těhotenství pouze v případě, že je to považováno za zjevně nezbytné. Užívání během kojení: Studie u potkanů prokázaly, že montelukast je vylučován v mléce (viz bod 5.3). Není známo, zda se vylučuje i do lidského mateřského mléka. Montelukast Cintradol lze podávat kojícím matkám pouze v případě, že je to považováno za zjevně nezbytné. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Montelukast patrně nenaruší schopnost řízení vozidel nebo obsluhy strojů. Ve velmi vzácných případech si však pacienti stěžovali na malátnost nebo závratě. 4.8 Nežádoucí účinky Montelukast byl ověřován v klinických studiích takto: 10mg potahované tablety u přibližně 4000 astmatiků starších 15 let 5mg žvýkací tablety u přibližně 1750 dětí ve věku 6 14 let. 3

4 Následující nežádoucí reakce na lék byly v klinických studiích běžně ( 1/100 <1/10) hlášeny u pacientů léčených montelukastem, a to s vyšším výskytem než u pacientů užívajících placebo: Třída orgánového systému Poruchy nervového systému Gastrointestinální poruchy Pacienti od 15 let (dvě 12týdenní studie; n=795) bolest hlavy bolesti břicha Děti 6 až 14 let (jedna 8týdenní studie; n=201) (dvě 56týdenní studie; n=615) bolest hlavy Při dlouhodobé léčbě (max. 2 roky u dospělých a až 12 měsíců u dětí 6 až 14 let) v rámci klinických studií s omezeným počtem pacientů se bezpečnostní profil nijak nezměnil. Celkem bylo montelukastem léčeno 502 dětí ve věku 2 až 5 alespoň 3 měsíce, 338 dětí po 6 měsíců či déle, a 534 dětí 12 měsíců a déle. Při dlouhodobé léčbě se bezpečnostní profil u těchto pacientů nezměnil. Následující nežádoucí reakce byly dále hlášeny v rámci postmarketingového sledování: Poruchy krve a lymfatického systému: zvýšená krvácivost. Poruchy imunitního systému: alergické reakce včetně anafylaxe, infiltrace jater eozinofily. Psychiatrické poruchy: abnormální sny včetně nočních můr, halucinace, nespavost, podrážděnost, úzkost, neklid, agitovanost včetně agresivního chování, třes, deprese, sebevražedné myšlenky a jednání (ve velmi vzácných případech). Poruchy nervového systému: závratě, malátnost, parestezie/hypoestezie, záchvaty. Srdeční poruchy: rychlé, nepravidelné a prudké bušení srdce (palpitace). Respirační, hrudní a mediastinální poruchy: epistaxe. Gastrointestinální poruchy: průjem, sucho v ústech, dyspepsie, nevolnost, zvracení. Poruchy jater a žlučových cest: zvýšená hladina sérových transamináz (ALT, AST), cholestatická hepatitida. Poruchy kůže a podkožní tkáně: angioedém, podlitiny, kopřivka, svědění, vyrážka, nodózní erytém. Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně: artralgie, myalgie včetně svalových křečí. Celkové poruchy a reakce v místě aplikace: tělesná slabost a únava, malátnost, edém, pyrexie. Během léčby astmatiků montelukastem byl velmi vzácně hlášen výskyt syndromu Churga-Straussové (CSS) (viz bod 4.4). 4.9 Předávkování O léčbě předávkování montelukastem nejsou k dispozici žádné specifické informace. Ve studiích s dospělými chronickými astmatiky byl montelukast podáván v dávkách až 200 mg/den po dobu 22 týdnů, a v krátkodobých studiích až 900 mg/den po dobu jednoho týdne, to vše bez klinicky významných nežádoucích účinků. Po uvedení přípravku na trh a v klinických studiích se objevily zprávy o akutním předávkování montelukastem. Týkaly se dospělých a dětí, kteří užili dávku až 1000 mg (odpovídá přibližně 61 mg/kg u dítěte ve věku 42 měsíců). Klinické a laboratorní nálezy byly ve shodě s profilem bezpečnosti u dospělých a dětí. Ve většině zaznamenaných případů předávkování se nevyskytly žádné nežádoucí účinky. Nejčastější nežádoucí účinky odpovídaly bezpečnostnímu profilu montelukastu bolest břicha, spavost, žízeň, bolest hlavy, zvracení a psychomotorická hyperaktivita. Není známo, zda lze montelukast možné odstranit peritoneální dialýzou nebo hemodialýzou. 4

5 5 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: antagonista leukotrienových receptorů, montelukast ATC kód: R03D C03 Cysteinylové leukotrieny (LTC 4, LTD 4 a LTE 4 ) jsou silné prozánětlivé eikosanoidy uvolňované různými buňkami, včetně žírných buněk a eozinofilů. Tyto důležité proastmatické mediátory se váží na cysteinyl-leukotrienové (CysLT) receptory, které se nacházejí v lidských dýchacích cestách a způsobují v nich změny bronchokonstrikci, sekreci hlenu, permeabilitu cév a mobilizaci eozinofilů. Montelukast je sloučenina účinná po perorálním podání, která se váže s vysokou afinitou a selektivitou na receptor CysLT 1. V klinických studiích montelukast inhiboval bronchokonstrikci vyvolanou inhalací LTD 4 v dávkách minimálně 5 mg. K bronchodilataci došlo během 2 hodin od perorálního podání. Bronchodilatační efekt beta agonistů posiloval účinky vyvolané montelukastem. Léčba montelukastem inhibuje jak časnou, tak pozdní bronchokonstrikci vyvolanou antigenem. Montelukast v porovnání s placebem snižoval množství eozinofilů v periferní krvi u dospělých a dětí. V samostatné studii montelukast významně snižoval infiltraci eozinofilů do dýchacích cest (měřeno ve sputu). Montelukast oproti placebu u dospělých a dětí od dvou let snižoval množství eozinofilů v periferní krvi a zlepšoval kontrolu klinických projevů astmatu. Ve studiích u dospělých montelukast v dávce 10 mg jednou denně významně zlepšil ranní sekundovou vitální kapacitu plic FEV 1 (o 10,4 % od zahájení léčby oproti 2,7 % u placeba), dopolední vrcholovou výdechovou rychlost PEFR (24,5 l/min od zahájení léčby oproti 3,3 l/min u placeba) a významně snížil celkovou spotřebu beta agonistů (-26,1 % oproti -4,6 %). Zlepšení v hodnocení denních a nočních astmatických příznaků udávaném pacienty bylo významně větší než u placeba. Studie u dospělých prokázaly schopnost montelukastu zesílit klinický účinek inhalačních kortikosteroidů na FEV 1 (změna v % oproti stavu před léčbou, porovnáván inhalační beklometazon s montelukastem vs. beklometazon samotný: 5.43% oproti 1.04%, užití beta agonistů: -8,70 % oproti 2,64 %). Montelukast ve srovnání s inhalačním beklometazonem (200 µg dvakrát denně s použitím inhalačního nástavce) vykázal mnohem rychlejší počáteční odezvu, ačkoli během 12týdenní studie měl beklometazon v průměru vyšší terapeutický efekt (změna FEV 1 v % oproti stavu před léčbou u montelukastu v porovnání s beklometazonem: 7,49 % oproti 13,3 %, užití beta agonistů: -28,28 % oproti -43,89 %). U vysokého procenta pacientů léčených montelukastem byla nicméně dosažena podobná klinická odpověď jako u beklometazonu (tj. 50 % pacientů léčených beklometazonem dosáhlo 11 % nebo vyššího zlepšení FEV 1 od zahájení léčby, přičemž stejné odpovědi dosáhlo přibližně 42 % pacientů léčených montelukastem). V 8týdenní studii u dětských pacientů ve věku od 6 do 14 let montelukast v dávce 5 mg denně významně zlepšil respirační funkce (FEV 1 změna od zahájení léčby 8,71 % oproti 4,16 % u placeba; změna dopoledního PEFR od zahájení léčby 27,9 l/min oproti 17,8 l/min) a snížení potřeby beta agonistů užívaných podle potřeby (-11,7 % oproti +8,2 %). Při 12měsíční studii srovnávající účinnost montelukastu s inhalovaným fluticasonem při kontrole astmatu u lehkých a dlouhodobých astmatiků ve věku 6 až 14 let neměl montelukast horší účinek než fluticason u zvyšování procenta dní bez záchranného léku (RFD), což byl primární cílový parametr. Při průměrné době léčby přes 12 měsíců se procento dní bez záchranného léku ve skupině užívající montelukast zvýšilo z 61,6 na 84,0 a při užívání fluticasonu z 60,9 na 86,7. Rozdíl v nárůstu procento dní bez záchranného léku (průměru nejmenších čtverců) mezi skupinami byl statisticky významný (- 2,8 při 95% intervalu spolehlivosti -4,7, -0,9), ale v rámci předem definovaného limitu pro klinicky ekvivalentní účinek. 5

6 Montelukast i fluticason také zlepšovaly kontrolu astmatu z pohledu sekundárních proměnných hodnocených během 12měsíčního léčebného období: FEV 1 stoupl z 1,83 l na 2,09 l u montelukastu a z 1,85 l na 2,14 l u fluticasonu. Rozdíl v FEV 1 (průměru nejmenších čtverců) mezi skupinami činil 0,02 l s 95% intervalem spolehlivosti -0,06, 0,02. Střední nárůst od začátku léčby u % predikce FEV 1 činil 0,6 % u montelukastu a 2,7 % u fluticasonu. Rozdíl průměru nejmenších čtverců byl u hodnoty FEV 1 statisticky významný: -2,2% s 95% intervalem spolehlivosti -3,6, -0,7. Procento dní s použitím beta agonisty u montelukastu kleslo ze 38,0 na 15,4 a u fluticasonu z 38,5 na 12,8. Rozdíl v procentu dní (průměru nejmenších čtverců) s použitím beta agonisty byl statisticky významný: 2,7% s 95% intervalem spolehlivosti 0,9, 4,5. Procento pacientů s astmatickým záchvatem (definován jako zhoršení astmatu s nutností použít perorální steroidy, neplánovaně navštívit lékaře či pohotovost nebo hospitalizace) bylo 32,2 u montelukastu a 25,6 u fluticasonu; poměr šancí (95% interval spolehlivosti) byl statisticky významný: byl rovný 1,38 (1,04, 1,84). Procento pacientů užívajících systémové (hlavně perorální) kortikosteroidy během období studie činilo 17,8 % u montelukastu a 10,5 % u fluticasonu. Rozdíl mezi skupinami vyjádřený průměrem nejmenších čtverců byl statisticky významný: 7,3 % s 95% intervalem spolehlivosti 2,9, 11,7. Významné snížení tělesnou námahou indukované bronchokonstrikce (EIB) bylo prokázáno ve 12týdenní studii u dospělých (maximální pokles FEV 1 22,33 % u montelukastu oproti 32,40 % u placeba, doba nutná k zotavení a návratu k hodnotám FEV 1 před léčbou (s tolerancí 5 %) činila 44,22 minuty oproti 60,64 min). Tento účinek se neměnil během celých 12 týdnů trvání studie. Redukce EIB byla rovněž prokázána v krátkodobé studii u dětí ve věku 6 14 let (maximální pokles FEV 1 18,27 % oproti 26,11 %, doba nutná k zotavení a návratu k hodnotám FEV 1 před léčbou (s tolerancí 5 %) činila 17,76 min oproti 27,98 min). Účinek v obou studiích trval až do další dávky (dávkování jednou denně). U astmatických pacientů citlivých na aspirin a léčených inhalačními nebo perorálními kortikosteroidy současné podávání montelukastu významně zlepšilo kontrolu astmatu (změna FEV 1 od zahájení léčby, 8,55 % oproti -1,74 % u placeba a snížení celkové potřeby beta agonistů -27,78 % oproti 2,09 %). 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce. Montelukast je po perorálním podání rychle absorbován. U 10 mg potahovaných tablet je střední maximální koncentrace v plazmě (C max ) dosažena 3 hodiny (T max ) po podání dospělým nalačno. Střední biologická dostupnost po perorálním podání je 64 %. Běžné jídlo nemá vliv na perorální biologickou dostupnost ani C max. Bezpečnost a účinnost byly prokázány v klinických studiích, kde byly podávány 10mg potahované tablety bez ohledu na dobu jídla. U 5 mg žvýkacích tablet je C max dosaženo 2 hodiny po podání dospělým nalačno. Střední biologická dostupnost po perorálním podání je 73 % a standardní jídlo ji sníží až o 63 %. Distribuce. Montelukast je z více než z 99 % vázán na plazmatické proteiny. Ustálený distribuční objem montelukastu je v průměru 8 11 litrů. Studie aplikací izotopicky značeného montelukastu u potkanů ukazují na minimální distribuci přes mozkokrevní bariéru. Kromě toho byly koncentrace izotopicky značeného materiálu 24 hodin po podání všech ostatních tkáních minimální. Biotransformace. Montelukast je rozsáhle metabolizován. Ve výzkumných studiích s terapeutickými dávkami nejsou u dospělých a dětí plazmatické koncentrace metabolitů montelukastu při stabilizované hladině detekovatelné. Studie In vitro na lidských jaterních mikrozomech ukazují, že do metabolismu montelukastu jsou zapojeny izoenzymy cytochromu P450 3A4, 2A6 a 2C9. Z dalších výzkumů in vitro na lidských 6

7 jaterních mikrozomech bylo zjištěno, že terapeutické plazmatické koncentrace montelukastu neinhibují cytochrom P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 ani 2D6. Příspěvek metabolitů k terapeutickému účinku montelukastu je minimální. Vylučování. Plazmatická clearance montelukastu činí u zdravých dospělých v průměru 45 ml/min. Po orálním podání izotopicky značeného montelukastu bylo 86 % radioaktivity nalezeno ve stolici za 5 dní a <0,2 % bylo nalezeno v moči. Tento fakt, spolu s odhadovanou perorální biologickou dostupností montelukastu, signalizuje, že jsou montelukast a jeho metabolity vylučovány téměř výhradně do žluči. Charakteristika u pacientů. U seniorů a pacientů s lehkou až středně závažnou jaterní nedostatečností není nutná žádná úprava dávek. Studie u pacientů s ledvinovou nedostatečností nebyly provedeny. Vzhledem k vylučování montelukastu a jeho metabolitů žlučí se nepředpokládá nutnost upravit dávky u pacientů s ledvinovou nedostatečností. O farmakokinetice montelukastu u pacientů s těžkou jaterní nedostatečností (Child-Pughovo skóre >9) nejsou žádné údaje). Při vysokých dávkách montelukastu (20x a 60x doporučená dávka pro dospělé) byl zjištěn pokles plazmatických hladin teofylinu. Tento účinek nebyl pozorován při doporučených dávkách 10 mg jednou denně. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Ve studiích toxicity byly zjištěny menší biochemické změny v séru (ALT, glukóza, fosfor a triglyceridy), byly však přechodného rázu. Známkami toxicity u zvířat bylo zvýšené slinění, gastrointestinální potíže, řídká stolice a nerovnováha iontů. Tyto známky se vyskytovaly při dávkách, kde docházelo k systémové expozici >17x vyšší než u klinických dávek. U opic se nežádoucí účinky objevily při dávkách 150 mg/kg/den (>232x vyšší systémová expozice než při klinických dávkách). Při experimentech na zvířatech montelukast neovlivňoval plodnost nebo reprodukční funkce, a to ani při systémové expozici 24x vyšší než klinické. Při ověřování plodnosti u potkanů při dávce 200 mg/kg/den (systémová expozice >69x vyšší než klinická) byl zaznamenán mírný pokles váhy mláďat. Při experimentech u králíků byl při systémové expozici >24x vyšší než klinické zjištěn vyšší výskyt neúplné osifikace než u kontrolních zvířat. Žádné abnormity nebyly pozorovány u potkanů. Montelukast prokazatelně proniká placentární bariérou a je vylučován do mateřského mléka zvířat. Po jednorázovém perorálním podání sodné soli montelukastu myším a potkanům v dávkách až 5000 mg/kg ( mg/m 2 u myší a mg/m 2 u potkanů), nedošlo k žádnému úhynu. Tato dávka odpovídá násobku x doporučené denní dávky u dospělých pacientů (při hmotnosti pacienta 50 kg). Montelukast nezpůsobuje fototoxicitu u myší (UVA, UVB a viditelná část světelného spektra) v dávkách až 500 mg/kg/den (expozice přibližně >200x než klinická). Montelukast neměl mutagenní účinky při testech in vitro ani in vivo, a nebyl kancerogenní u hlodavců. 6 FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Mannitol (E-421) mikrokrystalická celulóza hyprolosa sodná sůl kroskarmelosy magnesium-stearát jahodové aroma (s propylenglykol E-1520) 7

8 aspartam (E-951) červený oxid železitý (E 172) 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 30 měsíců. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte v blistru a blistr v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkem. 6.5 Druh obalu a velikost balení Baleno v blistrech PA-Al-PVC/Al takto: Blistry (s označení dnů) obsahující: 7, 14, 28, 56, 84, 98 a 140 tablet. Blistry (bez označení dnů) obsahující: 10, 20, 28, 30, 50, 90, 100 a 200 tablet. Blistry (jednodávkové) obsahující: 49, 50 a 56 tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Žádné zvláštní požadavky. Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Invent Farma, S.L., Sant Joan Despí (Barcelona), Španělsko 8 REGISTRAČNÍ ČÍSLA 14/754/10-C 9 DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE DATUM REVIZE TEXTU