BIOLOGIE NÁDORŮ A NOVÉ PŘÍSTUPY K JEJICH LÉČBĚ
|
|
- Sára Martina Nováková
- před 7 lety
- Počet zobrazení:
Transkript
1 BIOLOGIE NÁDORŮ A NOVÉ PŘÍSTUPY K JEJICH LÉČBĚ Pavel Klener ÚHKT a 1. Interní klinika VFN 1. lékařské fakulty UK, Praha
2 KANCEROGEN GENETICKÉ MUTACE Aktivace onkogenů Inaktivace antionkogenů Inaktivace reparačních genů inaktivace inhibice exkrece INICIACE aktivovaná buňka ZNÁZORNĚNÍ VÍCESTUPŇOVÉHO PROCESU KANCEROGENEZE KOKARCINOGEN PROMOCE porucha diferenciace preneoplastická léze KONVERZE ztráta proliferační kontroly inhibice apoptózy ztráta kontaktní inhibice vznik maligního klonu maligní nádor PROGRESE klonální divergence Idukce angiogeneze lokální invaze (klinický zjevný nádor) METASTAZOVÁNÍ metastázy nádoru)
3 CHEMICKÉ KANCEROGENY Třída Aromatické uhlovodíky Polycyklické aromatické uhlovodíky Aromatické aminy a azosloučeniny Nitosloučeniny Různé léky Přírodní látky Anorganické látky Sloučenina benzen, toluen, polychlorované bifenyly 3,4-benzpyren, 1,2,5,6-dibenzantracen, methylcholantren 2-acetylaminofluoren, N-methyl-4aminoazobenzen, naftylamin, bis-(2-chlorethyl)methylamin dimethylnitrosamin, diethylnitrosamin, nitromethyluretan všechny, které mají elektrofilní skupiny a mají schopnost reagovat s nukleofilními skupinami DNA (např. alkylační cytostatika) aflatoxin B 1, daktinomycin, diestery forbolu některé sloučeniny arsenu, chromu, berylia, kadmia
4 MECHANISMY KANCEROGENNÍHO ÚČINKU ESTROGENŮ onkogeny: c-erb-2 (HER-2) Ras myc (tečkovaně je znázorněn předpokládaný účinek) mutované onkogeny: P53 Rb protein MTS-1 růstové faktory: EGF TGF-a IGF-1 PDGF proteolytické enzymy: Katepsin D Kolagenáza IV. typu PA adhezní molekuly: intrgriny tenascin fodrin estrogeny: (estradiol)
5 LIDSKÉ VIRY S ONKOGENNÍM POTENCIÁLEM Skupina Virus Typ nádoru Nenádorové onemocnění RNA viry Retro HTLV-I HTLV-II HIV-I, HIV-II T-leukémie dospělých T-trichocelulární leukémie kaposiho sarkom imunoblastický sarkom AIDS Pesti HCV hepatocelulární karcinom hepatitis C DNA viry Papova HPV karcinom čípku (HPV 16,18) spinalom (HPV 3) condylomata accuminata (HPV 6,11) Herpes EB virus HHV4 HHV-8 Burkitův nádor imunoblastický lymfom Hodgkinova choroba? Nazofaryngeální karcinom Kaposiho sarkom Infekční mononukleóza Hepadna HBV Hepatocelulární karcinom hepatitis B
6 NORMÁLNÍ FUNKCE A ZPŮSOBY PATOLOGICKÉ AKTIVACE PROTONKOGENŮ PROTOONKOGEN patologická aktivace normální funkce virová transdukce (src) virová inzerce (myc) bodová Mutace (ras) genová amplifikace (myc) chromosomální translokace (myc, abl) účast na mechanismech buněčných regulací kvalitativní a kvantitativní změna genových produktů normální buněčné dělení normální růst a diferenciace patologická aktivace nádorová buňka normální buňka
7
8 růst nádoru RŮST NÁDORU pomalý počet zdvojení B letální hranice A hranice klinické diagnostiky hranice rtg diagnostiky rychlý neovaskularizace možnost vzniku prvních metastáz počet buněk hmotnost 1µg 1mg 1g 1kg
9 HLAVNÍ CÍLE MEDIKAMENTÓZNÍ PROTINÁDOROVÉ LÉČBY omezení nekontrolovaná proliferace inhibice angiogeneze a metastazování indukce apoptózy indukce diferenciace chemoterapie, cílená léčba cílená léčba, chemoterapie cílená léčba, chemoterapie??
10 Chirurg. léčba PREVENCE Profylaktická chemoprevence chirurgie Termoterapie Radioterapie Indukce ditereciace Chemoterapie Hormon. léčba Biomodulační léčba Transplantace NÁDO R Inhibice metastáz Inhibice angiogeneze Molekulární chemoterapie Genová terapie Multimodální léčba Podpůrná léčba
11 starověk arzenik kolchicin (Discorides) 1860 podofylotoxin (Eisenmann) 1865 arzén u CML (Lissauer) 1940 aktinomycin (Woodrof a Wachsmann) dusíkatý yperit antifolika zlatý věk chemoterapie ojedinělá nová cytostatika
12 ROK ZAVEDENÍ DO KLINICKÉ PRAXE Fludarabin Taxol 2-Chlorodeoxyadenosin Amsacrin Mitoxantron Pentostatin Carboplatin Ifosamid/Mesna Etoposid Estramustin Streptozotocin Aminoglutethimid Tamoxifen Cisplatin Bleomycin Doxorubicin Teniposid Dacarbazin Asparaginasa Hexamethylmelamin Daunorubicin Cytarabin Procarbazin Lomustin Hydroxyurea Melphalan Carmustin Vincristin Vinblastin Mitotan Cyclophosphamid 5-Fluorodeoxyuridin 5-Fluorouracil Mitomycin C Busulfan Dactinomycin 6-Thioguanin Thio-TEPA Chlorambucil 6-Mercaptopurin Methotrexat Prednison Aminopterin Dusíkatý yperit
13 MECHANISMY ÚČINKU CYTOSTATIK purinové a pyrimidinové báze aminokyseliny 1 4 nukleotidy peptidy 2 2 DNA RNA PROTEINY transkripce translace 2 3 replikace 2 DNA MITÓZA poškození mikrotubulů
14 NEJVÝZNAMNĚJŠÍ POZNATKY, KTERÉ UMOŽNILY RACIONÁLNÍ POUŽITÍ CHEMOTERAPIE Cytostatika působí neselektivně na normální i nádorové proliferující buňky Jedna dávka chemoterapie (léčebná kúra) zničí vždy stejnou frakci proliferujících buněk Cytostatika působí převážně na buňky proliferující (nacházející se v buněčném cyklu) Buněčný cyklus normálních proliferujícíh buněk je kratší ve srovnání s nádorovými buňkami Dosažení klinické remise neznamená úplnou eliminaci nádorových buněk V období klinicky zjevného nádoru ubývá proliferujících nádorových buněk citlivých k chemoterapii
15 počet nádorových buněk TAKTIKA RACIONÁLNÍ LÉČBY Ch Ch letální hranice a relaps Ch b 10 8 Ch Ch remise imunoterapie Ch 10 2 vyléčení 10 0 čas c
16 FAKTORY OSLABUJÍCÍ ÚČINNOST CHEMOTERAPIE Přirozená rezistence k cytostatikům Získaná rezistence při opakovaných cyklech Zpomalená regenerace normálních tkání Nutnost snížení dávek nebo prodloužení intervalu podání Toxicita chemoterapie (hematologická, orgánová)
17 počet buněk normální buňky nádorové buňky čas
18 RŮZNÁ CITLIVOST ZHOUBNÝCH NÁDOROVÝCH ONEMOCNĚNÍ K CHEMOTERAPII I. skupina II. skupina III. skupina IV. skupina akutní lymfoblastická leukémie u dětí akutní myeloblastická leukémie u dospělých nádory orofaciální oblasti Grawitzův nádor Burkittův nádor NHL s nízkým stupněm malignity karcinomy trávicího ústrojí karcinom jícnu Hodgkinova choroba mnohočetný myelom nádory CNS bronchogenní karcinom (nemalobuněčný) NHL s vysokým stupněm malignity neuroblastom maligní melanom karcinom pankreatu Wilmsův nádor karcinom prostaty karcinoid hepatocelulární karcinom Ewingův sarkom bronchogenní karcinom (malobuněčný) sarkomy měkkých tkání karcinom žlučníku testikulární nádory karcinom prsu karcinom močového měchýře karcinom štítné žlázy ovariální karcinomy karcinom endometria choriokarcinom (postgestační) karcinom kůry nadledvin embryonální rhabdomyosarkom inzulinom retinoblastom osteosarkom (kožní karcinomy)
19 MECHANISMY VZNIKU REZISTENCE zvýšené vypuzování cytostatika snížený průnik membránou snížená přeměna inaktivní látky na aktivní zvýšená intracelulární vazba cytostatika (glutathionový systém) zvýšená intenzita "opravy DNA" zvýšená metabolická přeměna cytostatika na inaktivní metabolit alterace specifických cílových enzymů (např. DHFR u rezistence na MTX) změněná intracelulární distribuce (např. do lysozomů)
20 MOŽNOSTI OVLIVNĚNÍ ZÍSKANÉ REZISTENCE podávat maximální tolerované dávky zahájit léčbu co nejdříve dodržovat intervaly mezi léčebnými cykly farmakologicky inhibitory kalciového kanálu (verapamil) PSC-833 (Valspodar) VX-710 (Biricodar) buthionin sulfoximin
21 MOŽNOSTI OMEZENÍ TOXICITY CHEMOTERAPIE zlepšení úrovně podpůrné léčby podpora obnovy poškozené krvetvorby růstové faktory (G-CSF, GM-CSF) autologní transplantace kostní dřeně profylaxe orgánové toxicity dexrazoxan (Cardioxan) mesna (Uromitexan) amifostin (Ethyol)
22 ZVÝŠENÍ SELEKTIVITY aplikace cytostatika a antidotem chemosenzibilizátory
23 ZNÁZORNĚNÍ SELEKTIVITY ÚČINKU VYSOKÝCH DÁVEK METOTREXÁTU NA NÁDOROVÉ BUŇKY buňky normální buňky nádorové nízké dávky MTX calcii folinas (leukovorin) nízké dávky MTX calcii folinas (leukovorin) vysoké dávky MTX calcii folinas (leukovorin) vysoké dávky MTX calcii folinas (leukovorin)
24 NOVĚ ZAVÁDĚNÉ PŘÍPRAVKY S PROTINÁDOROVOU ÚČINNOSTÍ generický název bendamustin treosulfan satraplatin clofarabin nelarabin troxacytabin pemetrexed pralatrxát UFT vinflunin ixabepilon patupilon gimatecan 5-azacytidin 2 deoxy-5-azacytidin vorinostat bexaroten anagrelid thalidomid* lenalidomid* actimid* obchodní přípravek Treanda Ovastat --- Evoltral Arranon, Atriance Troxatyl Alimta Propel Tegafox Javlor Ixempra Vidaza Decitabin Zolinza Targretin Xagrid Myrin Revlimid --- indikace NHL,CLL karcinom ovaria, myeloblace před BMT NSCLC, karcinom prostaty ALL T-ALL ALL mesotheliom NHL karcinom kolorekta karcinom prsu karcinom močového měchýře karcinom ovaria mozkové nádory MDS MDS kožní NHL kožní NHL trombocytémie MDS, plasmocytom MDS, plasmocytom MDS, plasmocytom
25 MODIFIKOVANÉ FORMY NĚKTERÝCH CYTOSTATIK generický název liposomální formy daunorubicin doxorubicin doxorubicin (*) cytarabin ATRA pegylované formy peg IFN alfa peg asparagináza peg filgrastim vazba na bílkovinu paklitaxel vazba na polyglutamát paklitaxel obchodní přípravek Daunoxom Myocet (Elan Pharma) Doxil, Caelyx DepoCyt Atragen Peg-Intron, Pegasys Oncaspar Neulasta Abraxane Xydis indikace AML karcinom prsu Kaposiho sarkom AML APL karcinom prsu karcinom prsu (*) jde o liposomální a současně pegylovanou formu
26 ROZDÍL V ÚČINKU KONVENČNÍCH A EPIGENETICKÝCH CHEMOTERAPEUTIK konvenční chemoterapie epigenetická chemoterapie DNA CHROMATIN narušení replikace a transkripce modifikace enzymů (zvýšená acetylace, snížená metylace DNA) poškození DNA, mrna a proteinů změněná exprese mrna a proteinů Inhibice buněčné proliferace apoptóza
27 OVLIVNĚNÍ GENOVÉ EXPRESE DEACETYLACÍ HISTONŮ HAT transkripční faktory Ac ACETYLACE Ac deacetylované histony DEACETYLACE Ac acetylované histony deacetylace brání transkripci a genové expresi HDAC
28 ÚČINEK INHIBICE DAC NA RŮZNÉ MECHANISMY ONKOGENEZE zástava buněčného cyklu apoptóza motilita a invaze buněk angiogeneze buněčná proliferace
29 ÚČINEK INHIBICE DAC U RŮZNÝCH NÁDORŮ hematologické a solidní nádory histon DAC Inhibitor p53 50% nádorů a-tubulin HSP90 hematologické a solidní nádory HIF-1a RCC melanom CML, prs, prostata NSCLC
30 REDUKCIONISTICKÝ A KOMPLEXNÍ POHLED NA NÁDOR
31 PŘEHLED MEDIÁTORŮ ANGIOGENEZE proangiogenní faktory rodina VEGF angiopoetiny MMP HGF FGFb PD-EPDGF,PDGF EGF, TNF IL-6 integriny antiangiogenní faktory trombospondin angiostatin, endostatin tumstatin, arresten TGF beta, PF-4 interferon alfa a beta IL-12, IL-18 TIMPs,PAI vasostatin vasohibin
32 INICIÁLNÍ STADIA ANGIOGENEZE ANGIOGENNÍ SWITCH DIFÚZE AF (angiogenní faktory)
33 INDUKCE ANGIOGENNÍCH FAKTORŮ epigenetická indukce genetická indukce hypoxie cytokiny (II) IL-18 růst. faktory PDGF EGF bfgf NO NÁDOR aktivované onkogeny RAS, SRC Mutace P53 Erb2/HER-2 MMP VEGF
34 ANGIOGENNÍ KASKÁDA etapa probíhající pochody stimulátory inhibitory I zvýšení permeability ANG1, MMP trombospondin disoluce bazální membrány plazmin TIMPs,PAI porušení mezibuněčných spojů VEGF,TGFbeta angiostatin EGF endostatin II proliferace endotelií VEGF IFN alfa a beta migrace endotelií integriny PF4 IL-6 III morfogeneze nové cévy angiopoetiny vasostatin formace lumina, proliferace PDF tumstatin fibroblastů, syntéza kolagenu, E-cadherin, HGF TIMPs maturace cévní stěny FLT3
35 RŮZNÉ MECHANISMY ANGIOGENEZE angiogeneze pučením (sprouting) - angiogenní kaskáda mozaikové cévy - stěny částečně tvořeny nádorovými buňkami vaskulogenní mimikry - krev protéká avaskulárními kanály tvořenými N.B. koopce cév - nádor roste podél již vytvořených cév
36 ODLIŠNÁ STRUKTURA NORMÁLNÍ A NÁDOROVÉ NOVOTVOŘENÉ CÉVY normální novotvořená céva novotvořená céva v nádoru pevná spojení podpůrné buňky nesouvislá stěna nedostatek podpůrných buěk
37 RODINA VEGF A RECEPTORY PRO VEGF VEGF-C PIGF VEGF-B VEGF-A VEGF-D VEGF-E plasma membrane VEGFR-1 (flt-1) NRP-I NRP-2 VEGFR-2 (flk-1/kdr) S-S S-S VEGFR-3 (flt-4) indukce aktivátorů plasminogenu a MMP zvýšení permeability angiogeneze lymfangiogeneze
38 AMPLIFIKACE ANGIOGENNÍ STIMULACE BUŇKAMI NÁDOROVÉHO MIKROPROSTŘEDÍ 1 2 ANGIOGENEZE Buňky: exprimované angiogenní působky CAF (cancer associated fibroblasts) makrofágy myeloidní buňky neutrofily monocyty (TEM-Tie2 expressing monocytes) VEGFD IL-8, FGF2, MMP-9 VEGFA VEGFA VEGFC - lymfangiogeneze
39 PŘEHLED MEDIÁTORŮ ANGIOGENEZE proangiogenní faktory rodina VEGF angiopoetiny MMP HGF FGFb PD-EPDGF,PDGF EGF, TNF IL-6 integriny antiangiogenní faktory trombospondin angiostatin, endostatin tumstatin, arresten TGF beta, PF-4 interferon alfa a beta IL-12, IL-18 TIMPs,PAI vasostatin vasohibin
40 MECHANISMUS ANTIANGIOGENNÍHO ÚČINKU VASOHIBINU zevní angiogenní faktory VEGF bfgf inhibice??? endotelové buňky zevní antiangiogenní faktory (trombospondin) inhibice Vasohibin zralá krevní céva pučící kapilára podle Wordena J.Clin.Invest
41 LÉČEBNÉ STRATEGIE ZAMĚŘENÉ NA ANGIOGENEZI 1. použití přirozených antagonistů 2. inhibice angiogenní kaskády 3. disrupce nádorových cév 4. jiné možnosti
42 ad 1. POUŽITÍ PŘIROZENÝCH ANTAGONISTŮ ABT-510 angiostatin endostatin (Endostar) destičkový faktor 4 (rhpf-4)
43 ad 2. INHIBICE ANGIOGENNÍ KASKÁDY 2.1. inhibice signální dráhy VEGF-VEGF-R neutralizace ligandu (bevacizumab) použití solubilního receptoru (VEGF-trapaflibercept) blokáda tyrosinkinázové domény (inhibitory RTK) 2.2. inhibice proliferace endotelií 2.3. stabilizace bazální membrány
44 SIGNÁLNÍ DRÁHA VEGF A MOŽNOSTI JEJÍ INHIBICE volociximab VEGF bevacizumab trastuzumab a5-b1 integrin VEGFR EGF EGFR vandetanib sorafenib JAK Inhibitor M-TOR PI3K sunitinib RAS STAT AKT RAF m-tor MAPK HIF-1a HIF-1a přežívání migrace metastazování
45 INHIBITORY RECEPTOROVÝCH TYROZINKINÁZ účinná látka obchodní přípravek cílová tyrozinkináza semaxanib - VEGFR2 cediranib Recentin VEGFR1-3 brivanib - VEGFR2, FGFR1 pazopanib - VEGFR1-3, PDGFR, KIT vatalanib - VEGFR1-3, PDGFR, KIT motesanib - VEGFR1-3, PDGFR, KIT axitinib - VEGFR1-3, PDGFR, KIT telatinib - VEGFR2-3, PDGFR, KIT BIBF 112 Vergatef VEGFR1-3, PFGFR, FGFR sunitinib Sutent VEGFR1.3, PDGFR, KIT, RET, sorafenib Nexavar VEGFR1-3, PDGFR,KIT,RAF,RET
46 2.2. INHIBICE ENDOTELIÁLNÍ PROLIFERACE fumagilin AGM-1470 Lodamin interferon alfa a beta IMIDs thalidomid, lenalidomid pomalidomid
47 2.3. STABILIZACE BAZÁLNÍ MEMBRÁNY neovastat (A941) angiostat (CarTcell) inhibitory MMP batimastat prinomastat marimastat
48 3. DISRUPCE NÁDOROVÝCH CÉV (VDA) combrestatiny NPI-2358 combrestatin A4-fosfát dolastatiny soblidotin flavonoidy vadimezan (DMXAA) Pinabulin Zybrestat
49 4. DALŠÍ ANTIANGIOGENNÍ STRATEGIE anti-integriny MoAb volociximab pentapeptid cilengitid inhibitory HSP90 IMIDs thalidomid, lenalidomid inhibitory HIDAC vorinostat, panobinostat inhibitory BCL2 obatoclax, gossypol, apogossypol inhibice angiopetinu AMG 386 ASO veglin ribozymy angiozym metronomická chemoterapie
50 ROZDÍLY MEZI KONVENČNÍ A METRONOMICKOU CHEMOTERAPIÍ konvenční metronomická (antiangiogenní) dávka MTD desetina dávky přestávky mezi aplikací týdny dny cílové buňky nádor. buňky endotelie záměr zabít NB zablokovat endotelie a růst využití kurativní záměr paliace adjuvance
51 SCHÉMA LYMFANGIOGENEZE VEGF A/B EGF PDGF NÁDOROVÁ BUŇKA VEGF C/D PDGF HGF FGF2 ANG 1/2 VGFR2 krevní céva VGFR3 lymfatická céva PROX.1 LYVE.1 podoplanin Tie-2 ANG-1 AMG 386 ANG-2 Tie-2 angiogeneze lymfangiogeneze sprouting formace nové cévy hematogenní metastázy lymfogenní metastázy
52 INHIBICE LYMFANGIOGENEZE monoklonální protilátky chimerické VEGFR3 receptory (VEGFR trap) inhibitory podoplaninu (protilátka ab 11936) AMG 386 selektivní neutralizační peptibody proti ANG2
53 METODY K POSOUZENÍ STUPNĚ ANGIOGENEZE morfologické metody biochemické metody histologické řezy denzita cév (MVD = microvessel density) monoklonální protilátky anti CD-32, anti CD-34 proti v.willebrandovu f. cirkulující biomarkery solubilní VEGFR 1, VEGFR 2 inflamatorní markery (VCAM, E-selektin) akvaporin-1
54 PŘEHLED ANGIOGENNÍCH A ANTIANGIOGENNÍCH FAKTORŮ Angiogenní faktory rodina VEGF FGF (a,b) HGF MMP angiopoetiny PDGF, PD-ECGF TGF, EGF, TNF-alfa IL-6, IL-8 integriny antiangiogenní faktory trombospondin angiostatin endostatin TGF beta PF-4 interferony alfa a beta IL-12, IL-18 inhibitory proteolýzy (TIMPs) neovastat
55 PROLIFERAČNÍ ( PROSURVIVAL ) MECHANISMY PROAPOPOPTICKÉ MECHANISMY 1 cytokin/růst.f. JAK 1. monoklonální protilátky 2. inhibitory RTK 3. inhibitory jiných kináz 4. inhibitory RAS 5. inhibitory m-tor CHEMOTERAPIE 1 1 RTK RAS STAT-STAT růstový faktor MAPKKK (raf) PLC PIP2 MAPKK (mek) IP 3 PKB/Akt MAPK (erk) TF 5 m-tor TRANSKRIPCE p53 Buněčná membrána PKC 3 proteasom IkB NFkB JÁDRO BUNĚČNÝ CYKLUS 4 D DD D D D aktivace kaspáz 8-10 aktivace kaspázy 3 Death receptory BCL-2 BAX/BAK Cytochrom C TF TRAIL, TNF alfa, FAS-L MOMP MAPK 2 1 mitochondrie EPIGENETICKÉ ÚPRAVY DNA (methylace, acetylace) buněčný stres MAPKK MAPKKK STRES 1. stimulace death receptorů 2. inhibice bcl-2 3. inhibice proteasomu 4. aktivace kaspáz Inhibitory histondeacetylázy (vorinostat) Inhibitory methylace (5-azacytidin) REPLIKACE TRANSKRIPCE
56 MONOSPECIFICKÉ MONOKLONÁLNÍ PROTILÁTKY Vazba zejména: na membránové proteiny (CD20, CD33, CD40, CD52 atd) na růstové faktory (VEGF, IL-6) na membránové receptory (EGFR, VEGFR) na adhezívní molekuly (EpCAM, integriny)
57 MECHANISMUS ÚČINKU MONOSPECIFICKÝCH MONOKLONÁLNÍCH PROTILÁTEK protilátka nádorová buňka C NK-buňka K-buňka makrofág A B cytolýza C1q Fc receptor komplement
58 TYPY MONOKLONÁLNÍCH PROTILÁTEK, SKLADBA DLE PŮVODU PROTEINU (MYŠÍ, LIDSKÝ) myší lidský myší ibritumomab anti CD20 chimerická myší - lidská rituximab anti CD20 humanizovaná myší - lidská alemtuzumab anti CD52 plně lidská ofatumumab
59 PROTILÁTKY PROTI MEMBRÁNOVÝM ANTIGENŮM LEUKOCYTŮ protilátka obchodní přípravek cílová struktura použití zanolinumab HuMax-CD4 CD4 T-lymfomy rituximab ofatumumab veltuzumab Mabtera Arzerra CD20 CD20 CD20 NHL,CLL CLL, NHL NHL (DLBCL) epratuzumab lumiliximab SGN-30 lintuzumab dacetuzumab (SGN40) lucatumumab alemtuzumab galiximab elotuzumab ipilimumab Lucid* Zamyl MabCampath* Primatized CD22 CD23 CD30 CD33 CD40 CD40 CD52 CD80 CS-1 CD152 NHL (FL) CLL HL, ALCL AML, MDS myelom, NHL myelom CLL NHL, HL myelom melanom * schválen jako orphan drug
60 PROTILÁTKY PROTI RECEPTORŮM RODINY EGFR/ERBB/HER protilátka obchodní přípravek cílová struktura použití trastuzumab pertuzumab cetuximab panitumumab nimotuzumab Herceptin Omnitarg erbitux Vectibix Theralox ERB2/HER2/NEU ERB2/HER2/NEU EGFR/ERBB1/HER1 EGFR/ERBB1/HER1 EGFR/ERVB1/HER1 karcinom prsu Prs, ovarium, NSCLC kolorektum, ORL kolorektum pankreas, NSCLC, ORL
61 PROTILÁTKY S ANTIANGIOGENNÍM ÚČINKEM protilátka obchodní přípravek cílová struktura použití bevacizumab ranibizumab ramucirumab volociximab Avastin Lucentis VEGF VEGF Solub. VEGFR1/2 alfa 5 beta 1 integrin kolorektum, prs NSCLC, ledviny oční indikace fáze I-kli.zk. ledvina, melanom
62 RŮZNÉ PERSPEKTIVNÍ PROTILÁTKY Protilátka obchodní přípravek cílová struktura použití mapatumumab lexatumumab TRAILR-1 TRAILR-2 různé nádory různé nádory figitumumab denosumab Prolia, Amgiva IGF1-R RANKL NSCLC metastázy ca prsu, karcinom prostaty
63 INHIBICE OASTEOKLASTOGENEZE PROTILÁTKOU DENOSUMABEM IL6 IL18 TGFa aj. nádorová buňka IL6 IL18 TGFb aj. aktivovaný T-lymfo inhibovaný T-lymfo stromální buňka B1 A B2 stromální buňka C resorpční produkty apoptóza RANK RANKL OPG denosumab kost
64 ZEVALIN ÚČINEK KONJUGOVANÉ PROTILÁTKY Ibritumomab Beta záření Tiuxetan 90 Y radionuklid čistá protilátka konjugovaná s radionuklidem
65 protilátka KONJUGOVANÉ PROTILÁTKY obchodní přípravek cílová struktura použití s radionuklidem 90 YT ibritumomabmab 131 I tosiumomab 81C6 Zevalin Bexxar Neuradiap* CD20 CD20 tenascin NHL NHL gliomy s cytostatikem nebo toxinem gemtuzumab Mylotarag ozogamycin A inotuzumab ozogamycin B bentuximab redotin C transtuzumab M D nabtumomab estafenatox Anyara* A = calicheamycin B = monometylauristatin C = maytansin D = enterotoxin CD33 CD22 CD30 ERB2/HER2/NEU onkofetální antigen STT4 * schválen jako orphan drug AML NHL HL, ALCL karcinom prsu NSCLC ca ledviny
66 ROZDÍL V MECHANISMU ÚČINKU MONOSPECIFICKÉ A BISPECIFICKÉ./.TRIFUNKČNÍ PROTILÁTKY A B nádorová buňka nádorová buňka 4 T-lymfocyt makrofág makrofág
67 BISPECIFICKÉ / TRIFUNKČNÍ PROTILÁTKY protilátka obchodní přípravek cílové struktury použití ertumaxomab catumaxomab Rexomun Removab CD3-ERBB2/HER2/NEU CD3-EpCAM karcinom prsu karcinom ovaria maligní ascites
68 SCHÉMA KLASICKÉ PROTILÁTKY, BISPECIFICKÉ./.TRIFUNKČNÍ PROTILÁTKY A PROTILÁTKOVÝCH FRAGMENTŮ klasická protilátka VH protilátkové fragmenty VH1 VL1 VH1 VL1 VH Fab Fab Fab Fv VL scfv Fc bispecifická trifunkční Ab bivalentní diabody VH VL bispecifická diabody VH VL Fab1 Fab2 Fc VH1 VL1 VH2 VL2
69 diabodies peptibodies MONOKLONÁLNÍ PROTILÁTKY NOVÉ GENERACE intrabodies imunocytokiny blinatumomab MT-110 romiplostim AMG 386 tucotuzumab celmoleukin HU14.18-IL-2 chimérické imunoreceptory
70 % přežití VLIV RITUXIMABU NA PŘEŽITÍ NEMOCNÝCH S DIFÚSNÍM VELKOBUNĚČNÝM B-LYMFOMEM R-chemo (n=120) 88,7% ve 3.r Chemo (n=256) 73,2% ve 3.r 0 p=0, měsíce Data KLS
71 AKTIVITY GENU BCR-ABL OD BCR ABL kináza ABD kaskáda: ras JAK/STAT Pl 3 ROS F - actin nukleární faktor kappa B stimulace proliferace inhibice genová apoptózy nestabilita cytoskeletální abnormality defekty imunity progrese onemocnění
72 INHIBIČNÍ ÚČINKY IMATINIBU A MOŽNÉ KLINICKÉ VYUŽITÍ cílová tyrosinkináza bcr-abl c-kit PDGFR FIPIL1-PDGFR klinické využití CML GIST, NSCLC fibrosarkomy gliomy myeloproliferační sy? hypereosinofilní syndrom chronická eosinofilní leukémie
73 MECHANISMY VZNIKU REZISTENCE MA IMATINIB proliferace závislá na Bcr-Abl nezávislá na Bcr-Abl amplifikace/ zvýšená exprese genu Bcr-Abl mutace kinázové domény druhotná genetická alterace imatinib Bcr-Abl mutovaný Bcr-Abl klonální divergence
74 NÍZKOMOLEKULÁRNÍ INHIBITORY TRANSDUKČNÍ KASKÁDY (pro solidní nádory) generický název obchodní přípravek cílová struktura indikace gefitinib erlotinib sunitinib malát sorafenib lapatinib ditosylát vendetanib pazopanib Iressa (AZ) Tarceva Sutent (Pfizer) Nexavar (Bayer) Tykerb (GSK) Zactima (AZ) --- EGFR EGFR VEGFR, PDGFR, Flt-3, c-kit Raf, c-kit, Flt-3, RET, VEGFR EGFR1, EGFR2 EGFR, VEGFR, RET C-Kit, PDGFR, VEGFR NSCLC, ORL NSCLC m-rcc, GIST m-rcc prs NSCLC, šť. žláza m-rcc
75 H H N N N N N N O N imatinib gefitinib F O H N Cl N O N MeO N semaxanib CH 3 O N H CH 3 N H
76 Inhibice EGFR-TK uvnitř buňky zabrání aktivaci signalizační kaskády nezávisle na způsobu aktivace receptoru GEFITINIB Proliferace Invazivita Inhibice apoptózy Angiogeneze Metastazování
77 EGFR V LIDSKÝCH NÁDORECH Tumory s vysokou expresí EGFR Vysoká exprese je spojena s NSCLC Prostata Žaludek Prs Kolorekt. Ca Pankreas Ovaria 40-80% 40-80% 33-74% 14-91% 25-77% 30-50% 35-70% Invazivitou Metastazováním Pokročilým stadiem onemocnění Rezistencí k chemoterapii Rezistencí k hormonální léčbě Celkově špatným stavem Zatím nelze odpovědět na otázku, do jaké míry je efekt intracelulární blokády EGFR závislý na expresi receptoru to je předmětem klinických studií. pozn. Exprese ne vždy odpovídá aktivací receptoru, receptor se může aktivovat i jinak, než navázáním ligandu na ECT část
78 PROLIFERAČNÍ ( PROSURVIVAL ) MECHANISMY PROAPOPOPTICKÉ MECHANISMY 1 cytokin/růst.f. JAK 1. monoklonální protilátky 2. inhibitory RTK 3. inhibitory jiných kináz 4. inhibitory RAS 5. inhibitory m-tor CHEMOTERAPIE 1 1 RTK RAS STAT-STAT růstový faktor MAPKKK (raf) PLC PIP2 MAPKK (mek) IP 3 PKB/Akt MAPK (erk) TF 5 m-tor TRANSKRIPCE p53 Buněčná membrána PKC 3 proteasom IkB NFkB JÁDRO BUNĚČNÝ CYKLUS 4 D DD D D D aktivace kaspáz 8-10 aktivace kaspázy 3 Death receptory BCL-2 BAX/BAK Cytochrom C TF TRAIL, TNF alfa, FAS-L MOMP MAPK 2 1 mitochondrie EPIGENETICKÉ ÚPRAVY DNA (methylace, acetylace) buněčný stres MAPKK MAPKKK STRES 1. stimulace death receptorů 2. inhibice bcl-2 3. inhibice proteasomu 4. aktivace kaspáz Inhibitory histondeacetylázy (vorinostat) Inhibitory methylace (5-azacytidin) REPLIKACE TRANSKRIPCE
79 NEJDŮLEŽITĚJŠÍ INDUKTORY APOPTÓZY generický název TRAIL (rekomb.) mapatumomab lexatumomab oblimersen obatoclax bortezomib exsisulid perifosin arsentrioxid obchodní přípravek Augmerosen, Genasense --- Velcade Aptosyn Trisenox mechanismus účinku aktivace death receptorů agonistická MP aktivující D.R. dtto inhibitor bcl-2 RNA blokáda bcl-2 inhibice NFkB dtto aktivace kaspáz cestou RONS dtto
80
81 KLASICKÁ CHEMOTERAPIE, CÍLENÁ LÉČBA A IMUNOTERAPIE: ZJEDNODUŠENÉ SCHÉMA MECHANISMŮ PROTINÁDOROVÉHO ÚČINKU A VZÁJEMNÝCH VZTAHŮ CÍLENÁ TERAPIE imunita růst / proliferace IMUNOTERAPIE stroma / mikroprostředí přežití / antiapoptóza sebeobnova / replikace invazivita / metastazování angiogeneze / vaskulogenez e KLASICKÁ CHEMOTERAPIE
82 NORMÁLNÍ A NÁDOROVÁ BUNĚČNÁ POPULACE. VZNIK NÁDOROVÝCH KMENOVÝCH BUNĚK MALIGNÍ TRANSFORMACÍ NORMÁLNÍCH FYZIOLOGICKÝCH PROTĚJŠKŮ A ČASNÝCH PROGENITORŮ normální kmenová buňka normální progenitory normální vyzrálá tkáň nekonečná sebeobnova mutace mutace omezená sebeobnova nulová sebeobnova nekonečná sebeobnova omezená sebeobnova nádorová kmenová buňka nádorový progenitor nádorové buňky
83 ZNÁZORNĚNÍ ZÁKLADNÍCH ROZDÍLŮ V ÚČINKU MEZI KONVENČNÍ (A), CÍLENOU (B) A SUPERCÍLENOU (C) CHEMOTERAPIÍ Toxicita chemoterapie vůči nádorové mase NÁDOROVÁ TKÁŇ KONVENČNÍ CHEMOTERAPI E A NORMÁLNÍ TKÁŇ Toxicita chemoterapie vůči zdravým tkáním Částečné vyplenění nádorových buněk, minimální poškození NKB. Vysoké riziko relapsu. Zničení značné části normálních Proliferujících buněk. Repopulace Zajištěna normálními kmanovými buňkami. Vysoká toxicita. CÍLENÁ CHEMOTERAPI E B Léčba postihne větší proporci nádorových buněk. Omezené poškození NKB. Riziko relapsu trvá. SUPERCÍLENÁ CHEMOTERAPI E C Poškození normálních proliferujících buněk je omezené. Omezená toxicita. Zničení NKB a části nádorové populace. Zbylé nádorové buňky spontánně zahynou apoptózou. Léčba zajistí trvalé vyléčení. Minimální poškození normálních buněk. Minimální toxicita. nádorová kmenová buňka (NKB) zničená nádorová kmenová buňka nádorová buňka zničená nádorová buňka normální kmenová buňka (NKB) zničená normální kmenová buňka normální buňka zničená normální buňka
84 OBECNÉ SCHÉMA PŘENOSU SIGNÁLU Z MEMBRÁNOVÉHO RECEPTORU DO NITRA BUŇKY RŮZNÉ ÚROVNĚ MOŽNÉHO TERAPEUTICKÉHO ZÁSAHU U ABERANTNĚ AKTIVOVANÝCH DRAH A B ligand receptor C druhý posel D1 Dx signální protein 1 signální protein 2 signální protein x E transkripční faktor F translace transkripce mrna replikace DNA konvenční chemoterapie
85 MOŽNÁ KONVERGENCE A DIVERGENCE SIGNÁLŮ (VE SMYSLU AKTIVACE ČI INHIBICE) MEZI RŮZNÝMI DRAHAMI A B C buněčná membrána DNA jaderná membrána
86 diagnóza rezistence na léčbu úmrtí nemocného podpůrná léčba paliativní léčba symptomatická léčba kurativní léčba ČASOVÝ SLED KURATIVNÍ, PALIATIVNÍ A SYMPTOMATICKÉ LÉČBY
87 LIMITY (KONTRAINDIKACE) ZÁKLADNÍCH METOD PROTINÁDOROVÉ LÉČBY Chirurgická léčba Radioterapie Chemoterapie metastazující onemocnění vyjímka: odstranění solitární metastázy stenty, bypasy, stomie analgetické výkony generalizace onemocnění vyčerpání přípustné dávky záření vyjímka: analgetické ozáření ozáření metastázy (kosti, CNS aj.) útlum kostní dřeně kachexie, polymorbidita mnohočetné metastázy chemorezistentního nádoru vyjímka: chemosenzitivní nádory (např. lymfomy)
88 ZÁVĚRY 1. Chemoterapie zůstává i nadále jednou ze základních metod protinádorové léčby 2. Cílená léčba v samostatném podání nevykazuje zatím lepší terapeutické výsledky (výjimkou je účinek imatinibu u CML a GIStu) 3. Cílená léčba však významně posiluje účinky chemoterapie 4. Předmětem studia jsou nejvhodnější kombinace: s chemoterapií různých prostředků cílové léčby vzájemně
Podpora vzdělávání vědeckých pracovníků z oblasti molekulární onkologie. reg. č.: CZ.1.07/2.3.00/09.0089
Inhibice angiogeneze v komplexní léčbě zhoubných nádorů. (P.Klener) V léčbě nádorových onemocnění se v posledních letech stále více uplatňují léčebné strategie cílené na nádorové mikroprostředí. Ukázalo
VíceElementy signálních drah. cíle protinádorové terapie
Elementy signálních drah cíle protinádorové terapie Martin Pešta, Ondřej Topolčan Department of Internal Medicine II, Faculty of Medicine in Pilsen, Charles University in Prague, Czech Republic Cílená
VíceKongres medicíny pro praxi IFDA Praha, Hotel Hilton 27.září 2014
Kongres medicíny pro praxi IFDA Praha, Hotel Hilton 27.září 2014 Co znamená cílená terapie karcinomu plic v roce 2014? František Salajka Plicní klinika FN Hradec Králové Co může pneumoonkologické centrum
VíceBUNĚČNÁ TRANSFORMACE A NÁDOROVÉ BUŇKY
BUNĚČNÁ TRANSFORMACE A NÁDOROVÉ BUŇKY 1 VÝZNAM BUNĚČNÉ TRANSFORMACE V MEDICÍNĚ Příklad: Buněčná transformace: postupná kumulace genetických změn Nádorové onemocnění: kolorektální karcinom 2 3 BUNĚČNÁ TRANSFORMACE
VíceUkázka knihy z internetového knihkupectví www.kosmas.cz
Ukázka knihy z internetového knihkupectví www.kosmas.cz Prof. MUDr. Pavel Klener, DrSc., MUDr. Pavel Klener jr., Ph.D. NOVÁ PROTINÁDOROVÁ LÉČIVA A LÉČEBNÉ STRATEGIE V ONKOLOGII Recenze: Prof. MUDr. Jiří
VíceKlinická farmakologie cílené protinádorové léčby. Doc. MUDr. Regina Demlová, Ph.D.
Klinická farmakologie cílené protinádorové léčby Doc. MUDr. Regina Demlová, Ph.D. Komplexní přístup v léčbě nádorů Chirurgie Radioterapie Farmakoterapie - Chemoterapie - Cílená biologická léčba Klasifikace
VíceONKOGENETIKA. Spojuje: - lékařskou genetiku. - buněčnou biologii. - molekulární biologii. - cytogenetiku. - virologii
ONKOGENETIKA Spojuje: - lékařskou genetiku - buněčnou biologii - molekulární biologii - cytogenetiku - virologii Důležitost spolupráce různých specialistů při detekci hereditárních forem nádorů - (onkologů,internistů,chirurgů,kožních
VíceProtinádorová imunita. Jiří Jelínek
Protinádorová imunita Jiří Jelínek Imunitní systém vs. nádor l imunitní systém je poslední přirozený nástroj organismu jak eliminovat vlastní buňky které se vymkly kontrole l do boje proti nádorovým buňkám
VíceZáklady klinické onkologie. 04 Úvod do problematiky cílené léčby v onkologii. Karel Zitterbart Klinika dětské onkologie LF MU a FN Brno
Základy klinické onkologie 04 Úvod do problematiky cílené léčby v onkologii Karel Zitterbart Klinika dětské onkologie LF MU a FN Brno Konvenční cytostatika (chemoterapeutika) Klener P, Klener P Jr: Nová
VíceModul obecné onkochirurgie
Modul obecné onkochirurgie 1. Principy kancerogeneze, genetické a epigenetické faktory 2. Onkogeny, antionkogeny, reparační geny, instabilita nádorového genomu 3. Nádorová proliferace a apoptóza, důsledky
VíceKlinicky korigovaná predikce incidence léčených pro celou populaci ČR
Tabulka 1. Predikce počtu pacientů indikovaných k cílené léčbě zhoubného nádoru v roce 2014. Léky s platnou kategorizací nově indikovaní pacienti v roce 2014 HERCEPTIN (Trastuzumab) - (neo)adjuvance -
VíceAnalýzy pro Kraj Vysočina
Příloha č. 10 zprávy ČOS: Podklady pro plánování nákladů léčebné péče v onkologii - analýzy dostupných populačních dat v ČR Analýzy pro Kraj Vysočina Koncept zprávy, metodika výpočtů a celkové populační
VíceAnalýzy pro Hlavní město Praha
Příloha č. 01 zprávy ČOS: Podklady pro plánování nákladů léčebné péče v onkologii - analýzy dostupných populačních dat v ČR Analýzy pro Hlavní město Praha Koncept zprávy, metodika výpočtů a celkové populační
VíceAnalýzy pro Zlínský kraj
Příloha č. 13 zprávy ČOS: Podklady pro plánování nákladů léčebné péče v onkologii - analýzy dostupných populačních dat v ČR Analýzy pro Zlínský kraj Koncept zprávy, metodika výpočtů a celkové populační
VíceAnalýzy pro Plzeňský kraj
Příloha č. 04 zprávy ČOS: Podklady pro plánování nákladů léčebné péče v onkologii - analýzy dostupných populačních dat v ČR Analýzy pro Plzeňský kraj Koncept zprávy, metodika výpočtů a celkové populační
VíceAnalýzy pro Jihočeský kraj
Příloha č. 0 zprávy ČOS: Podklady pro plánování nákladů léčebné péče v onkologii - analýzy dostupných populačních dat v ČR Analýzy pro Jihočeský kraj Koncept zprávy, metodika výpočtů a celkové populační
VíceAnalýzy pro Středočeský kraj
Příloha č. 02 zprávy ČOS: Podklady pro plánování nákladů léčebné péče v onkologii - analýzy dostupných populačních dat v ČR Analýzy pro Středočeský kraj Koncept zprávy, metodika výpočtů a celkové populační
VíceAnalýzy pro Olomoucký kraj
Příloha č. 12 zprávy ČOS: Podklady pro plánování nákladů léčebné péče v onkologii - analýzy dostupných populačních dat v ČR Analýzy pro Olomoucký kraj Koncept zprávy, metodika výpočtů a celkové populační
VíceAnalýzy pro Moravskoslezský kraj
Příloha č. 14 zprávy ČOS: Podklady pro plánování nákladů léčebné péče v onkologii - analýzy dostupných populačních dat v ČR Analýzy pro Moravskoslezský kraj Koncept zprávy, metodika výpočtů a celkové populační
VíceAnalýzy pro Liberecký kraj
Příloha č. 07 zprávy ČOS: Podklady pro plánování nákladů léčebné péče v onkologii - analýzy dostupných populačních dat v ČR Analýzy pro Liberecký kraj Koncept zprávy, metodika výpočtů a celkové populační
VíceAnalýzy pro Karlovarský kraj
Příloha č. 05 zprávy ČOS: Podklady pro plánování nákladů léčebné péče v onkologii - analýzy dostupných populačních dat v ČR Analýzy pro Karlovarský kraj Koncept zprávy, metodika výpočtů a celkové populační
VíceCo nás učí nádory? Prof. RNDr. Jana Šmardová, CSc. Ústav patologie FN Brno Přírodovědecká a Lékařská fakulta MU Brno
Co nás učí nádory? Prof. RNDr. Jana Šmardová, CSc. Ústav patologie FN Brno Přírodovědecká a Lékařská fakulta MU Brno Brno, 17.5.2011 Izidor (Easy Door) Osnova přednášky 1. Proč nás rakovina tolik zajímá?
VícePersonalizovaná medicína Roche v oblasti onkologie. Olga Bálková, Roche s.r.o., Diagnostics Division Pracovní dny, Praha, 11.
Personalizovaná medicína Roche v oblasti onkologie Olga Bálková, Roche s.r.o., Diagnostics Division Pracovní dny, Praha, 11. listopadu 2013 Personalizovaná vs standardní péče Cílená léčba Spojení diagnostiky
VíceMutace s dobrou prognózou, mutace se špatnou prognózou omezené možnosti biologické léčby pro onkologické pacienty
Mutace s dobrou prognózou, mutace se špatnou prognózou omezené možnosti biologické léčby pro onkologické pacienty J.Berkovcová, M.Dziechciarková, M.Staňková, A.Janošťáková, D.Dvořáková, M.Hajdúch Laboratoř
VíceINTRACELULÁRNÍ SIGNALIZACE II
INTRACELULÁRNÍ SIGNALIZACE II 1 VÝZNAM INTRACELULÁRNÍ SIGNALIZACE V MEDICÍNĚ Příklad: Intracelulární signalizace: aktivace Ras proteinu (aktivace receptorové kinázy aktivace Ras aktivace kinázové kaskády
VíceZhoubné nádory druhá nejčastější příčina úmrtí v rozvinutých zemích. Imunologické a genetické metody: Zlepšování dg. Zlepšování prognostiky
NÁDOROVÁ IMUNOLOGIE Zhoubné nádory druhá nejčastější příčina úmrtí v rozvinutých zemích. Imunologické a genetické metody: Zlepšování dg. Zlepšování prognostiky NÁDOROVÁ IMUNOLOGIE Vztahy mezi imunitním
VícePŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY. Pavel Klener 1. interní klinika 1. LF a ÚHKT, Praha
OMEZILO ZAVÁDĚNÍ TZV. CÍLENÉ LÉČBY VÝZNAM PROTINÁDOROVÉ CHEMOTERAPIE? Pavel Klener 1. interní klinika 1. LF a ÚHKT, Praha Protinádorová chemoterapie patří k základním metodám léčby nádorových onemocnění.
VíceNano World Cancer Day 2014
31. ledna 2014 Celoevropská akce ETPN pořádaná současně ve 13 členských zemích Evropské unie Rakousko (Štýrský Hradec), Česká republika (Praha), Finsko (Helsinky), Francie (Paříž), Německo (Erlangen),
VíceMyelom Možnosti léčby relapsu
Myelom Možnosti léčby relapsu MUDr. Jan Straub Pacientský seminář 3.6. 2013 Praha Průběh onemocnění v závislosti na léčbě Primoterapie Léčba 1. relapsu Léčba 2. relapsu 1. relaps 2. relaps Klinické projevy
VíceNové predikce počtu pacientů
INSTITUT BIOSTATISTIKY A ANALÝZ Přírodovědecká a Lékařská fakulta, Masarykova univerzita, Brno, Česká republika Nové predikce počtu pacientů a informační novinky 11.9. 9 CO ISRegistration Information System
VíceLéčba MM: pohled za horizont Přehled molekulárních mechanismů potenciálních nových léků v léčbě MM
Léčba MM: pohled za horizont Přehled molekulárních mechanismů potenciálních nových léků v léčbě MM RNDr. Sabina Ševčíková, Ph.D. Babákova myelomová skupina při ÚPF, LF MU Tato prezentace vznikla za finanční
VíceVáclav Hořejší Ústav molekulární genetiky AV ČR. IMUNITNÍ SYSTÉM vs. NÁDORY
Václav Hořejší Ústav molekulární genetiky AV ČR IMUNITNÍ SYSTÉM vs. NÁDORY PROTINÁDOROVÁ IMUNITA - HISTORIE 1891 W. Coley - otec imunoterapie 1957 F.M. Burnet hypotéza imunitního dozoru 1976 A.W. Bruce
VíceKmenové buòky a vznik nádorového onemocnìní Tumorigeneze jako onemocnìní kmenových bunìk (3. èást)
Prof. MUDr. Jaroslav Masopust, DrSc. Univerzita Karlova v Praze, 2. lékaøská fakulta, Ústav klinické biochemie a patobiochemie Kmenové buòky a vznik nádorového onemocnìní Tumorigeneze jako onemocnìní kmenových
VíceImunita a nádoryn. UK 2. lékal Praha
Imunita a nádoryn UK 2. lékal kařská fakulta Praha Obsah Imunitní systém m reaguje na nádor n a na to reaguje nádorn Selhání imunitního dozoru Imunoterapie nádorů Složky imunity mohou i podporovat malignitu
VíceBeličková 1, J Veselá 1, E Stará 1, Z Zemanová 2, A Jonášová 2, J Čermák 1
Beličková 1, J Veselá 1, E Stará 1, Z Zemanová 2, A Jonášová 2, J Čermák 1 1 Ústav hematologie a krevní transfuze, Praha 2 Všeobecná fakultní nemocnice, Praha MDS Myelodysplastický syndrom (MDS) je heterogenní
VíceApoptóza Onkogeny. Srbová Martina
Apoptóza Onkogeny Srbová Martina Buněčný cyklus Regulace buněčného cyklu 1. Cyklin-dependentní kináza (Cdk) cyclin Regulace buněčného cyklu 2. Retinoblastomový protein (prb) E2F Regulace buněčného cyklu
VíceAngiogeneze jako součást nádorového ekosystému a možnosti jejího ovlivnění
PŘEHLED Angiogeneze jako součást nádorového ekosystému a možnosti jejího ovlivnění Angiogenesis as Part of the Tumor Ecosystem and Possibilities to Influence It Klener P. 1. interní hemato- onkologická
VíceAnalýzy pro Jihomoravský kraj
Příloha č. 11 zprávy ČOS: Podklady pro plánování nákladů léčebné péče v onkologii - analýzy dostupných populačních dat v ČR Analýzy pro Jihomoravský kraj Koncept zprávy, metodika výpočtů a celkové populační
VíceInhibitory angiogeneze v terapii nádorových onemocnění
UNIVERZITA PARDUBICE FAKULTA CHEMICKO-TECHNOLOGICKÁ Inhibitory angiogeneze v terapii nádorových onemocnění Eva Papáčková Bakalářská práce 2017 UNIVERSITY OF PARDUBICE FACULTY OF CHEMICAL TECHNOLOGY Angiogenesis
VíceTerapie mnohočetného myelomu poznatky z ASH 2004
Terapie mnohočetného myelomu poznatky z ASH 2004 December 3-7, 2004, San Diego, USA Marta Krejčí Prezentace ASH meeting 2004 Celkem 3669 abstrakt, z toho 846 formou přednášek, 2823 formou posterů Mnohočetný
VíceČasná a pozdní toxicita léčby lymfomů. David Belada FN a LF UK v Hradci Králové
Časná a pozdní toxicita léčby lymfomů David Belada FN a LF UK v Hradci Králové Co je to toxicita léčby? Toxicita léčby lymfomů Jaký je rozdíl mezi časnou a pozdní toxicitou? Dá se toxicita předvídat? Existuje
Více26. ZÁSADY PREVENCE A LÉČBY NEVOLNOSTI A ZVRACENÍ PO PROTINÁDOROVÉ LÉČBĚ
26. ZÁSADY PREVENCE A LÉČBY NEVOLNOSTI A ZVRACENÍ PO PROTINÁDOROVÉ LÉČBĚ Nevolnost a zvracení jsou závažnými nežádoucími účinky protinádorové léčby, které i v současné době při moderní antiemetické profylaxi
VíceLÉČBA RELAPSU MNOHOČETNÉHO MYELOMU. MUDr. Miroslava Schützová. 5. vzdělávací seminář pro nemocné s mnohočetným myelomem, jejich rodinu a přátele
LÉČBA RELAPSU MNOHOČETNÉHO MYELOMU MUDr. Miroslava Schützová 5. vzdělávací seminář pro nemocné s mnohočetným myelomem, jejich rodinu a přátele 20. - 21. listopadu 2009 Karlova Studánka ČESKÁ MYELOMOVÁ
VíceBiomarkery - diagnostika a prognóza nádorových onemocnění
Biomarkery - diagnostika a prognóza nádorových onemocnění O. Topolčan,M.Pesta, J.Kinkorova, R. Fuchsová Fakultní nemocnice a Lékařská fakulta Plzeň CZ.1.07/2.3.00/20.0040 a IVMZČR Témata přednášky Přepdpoklady
VíceXVII. Fórum onkologů 21.5.2010
XVII. Fórum onkologů diskuse 21.5.2010 Aliance žen s rakovinou prsu V Praze dne 18. 5. 2010 Vážené fórum onkologů, V poslední době mě jako ředitelku Aliance žen s karcinomem prsu, která zastřešuje všechny
VíceAKTIVNÍ KLINICKÉ STUDIE V ČESKÉ REPUBLICE
AKTIVNÍ KLINICKÉ STUDIE V ČESKÉ REPUBLICE MUDr. Evžen Gregora XI. workshop Mnohočetný myelom, Mikulov, 26. 27. 4. 2013 Historie léčby MM 1840 1850 1860 1870 1880 1890 1900 1910 1920 1930 1940 1950 1960
VíceNádorové kmenové buňky - CSCs (Cancer stem cells)
Nádorové kmenové buňky - CSCs (Cancer stem cells) Původ CSCs? a) somatické kmenové buňky b) TA buňky (progenitory)* Podstatou je akumulace chyb v regulaci diferenciace, proliferace a apoptósy. Tyto chyby
VíceSKANÁ imunita. VROZENÁ imunita. kladní znalosti z biochemie, stavby membrán n a fyziologie krve. Prezentace navazuje na základnz
RNDr. Ivana Fellnerová, Ph.D. Katedra zoologie, PřF UP Olomouc Prezentace navazuje na základnz kladní znalosti z biochemie, stavby membrán n a fyziologie krve Rozšiřuje témata: Proteiny přehled pro fyziologii
Více1. Epidemiologie zhoubných nádorových onemocnění v ČR, organizace a struktura onkologické péče; multidisciplinární komise;
Otázky z obecné onkologie: 1. Epidemiologie zhoubných nádorových onemocnění v ČR, organizace a struktura onkologické péče; multidisciplinární komise; NOR, nejčastější zhoubná nádorová onemocnění u mužů
Více41. ČÍSELNÉ PODKLADY PRO PLÁNOVÁNÍ NÁKLADŮ LÉČEBNÉ PÉČE V ONKOLOGII ANALÝZY DOSTUPNÝCH POPULAČNÍCH DAT A PREDIKCE PRO ROK 2018
41. ČÍSELNÉ PODKLADY PRO PLÁNOVÁNÍ NÁKLADŮ LÉČEBNÉ PÉČE V ONKOLOGII ANALÝZY DOSTUPNÝCH POPULAČNÍCH DAT A PREDIKCE PRO ROK 2018 Souhrn Článek shrnuje analýzy dostupných populačních dat ČR provedené s cílem
VíceVliv různých léčivých přípravků u pacientů s mnohočetným myelomem na laboratorní vyšetření
Kušnierová P. 1,2, Ploticová V. 1,2 1 Oddělení klinické biochemie, Ústav laboratorní diagnostiky, FN Ostrava 2 Katedra biomedicínských oborů, Lékařská fakulta, Ostravská univerzita Vliv různých léčivých
VíceČasná a pozdní toxicita léčby lymfomů, životní styl po léčbě lymfomu. David Belada FN a LF UK v Hradci Králové
Časná a pozdní toxicita léčby lymfomů, životní styl po léčbě lymfomu David Belada FN a LF UK v Hradci Králové 1.Toxicita léčby lymfomů Co je to toxicita léčby? Jaký je rozdíl mezi časnou a pozdní toxicitou?
VíceB lymfocyty diferenciace B lymfocytů a tvorba protilátek. Současné možnosti využití MP transplantace, alergie, autoimunita, infekční onemocnění
Využití monoklonálních protilátek v praxi B lymfocyty diferenciace B lymfocytů a tvorba protilátek Základní poznatky o MP Současné možnosti využití MP transplantace, alergie, autoimunita, infekční onemocnění
VíceRozdíly mezi novými a klasickými léky u mnohočetného myelomu Luděk Pour IHOK FN Brno
C Z E C H G R O U P CZECH GROUP 1 Rozdíly mezi novými a klasickými léky u mnohočetného myelomu Luděk Pour IHOK FN Brno C M G M Y E L O M A Č E S K Á M YE LO M O VÁ S K U P IN A Setkání klubu pacientů 11.5.2016
VíceZáklady klinické onkologie. 03 Protinádorová chemoterapie (bez cílené léčby) Karel Zitterbart Klinika dětské onkologie LF MU a FN Brno
Základy klinické onkologie 03 Protinádorová chemoterapie (bez cílené léčby) Karel Zitterbart Klinika dětské onkologie LF MU a FN Brno Historické poznámky 1. století Pedanius Dioscorides (cca 40-90) De
VíceAkutní leukémie a myelodysplastický syndrom. Hemato-onkologická klinika FN a LF UP Olomouc
Akutní leukémie a myelodysplastický syndrom Hemato-onkologická klinika FN a LF UP Olomouc Akutní leukémie (AL) Představují heterogenní skupinu chorob charakterizovaných kumulací klonu nevyzrálých, nádorově
Více40. ČÍSELNÉ PODKLADY PRO PLÁNOVÁNÍ NÁKLADŮ LÉČEBNÉ PÉČE V ONKOLOGII ANALÝZY DOSTUPNÝCH POPULAČNÍCH DAT A PREDIKCE PRO ROK 2017
40. ČÍSELNÉ PODKLADY PRO PLÁNOVÁNÍ NÁKLADŮ LÉČEBNÉ PÉČE V ONKOLOGII ANALÝZY DOSTUPNÝCH POPULAČNÍCH DAT A PREDIKCE PRO ROK 2017 Souhrn Článek shrnuje analýzy dostupných populačních dat ČR provedené s cílem
VíceOtázky k atestační zkoušce z radiační onkologie verze 2013
Otázky k atestační zkoušce z radiační onkologie verze 2013 Zpracoval: prof. MUDr. Pavel Šlampa, CSc. I. Radiofyzika, radiobiologie, praktická radioterapie 1. Struktura atomu, radioaktivní rozpad. Elektromagnetické
VíceSpecifická imunitní odpověd. Veřejné zdravotnictví
Specifická imunitní odpověd Veřejné zdravotnictví MHC molekuly glykoproteiny exprimovány na všech jaderných buňkách (MHC I) nebo jenom na antigen prezentujících buňkách (MHC II) u lidí označovány jako
VíceMUDr. Iva Slaninová, Ph.D. Biologický ústav LF MU
Onkogeny,, nádorové supresory, onkogenní viry MUDr. Iva Slaninová, Ph.D. Biologický ústav LF MU Rakovina je výsledkem porušení překážek buněčné proliferace. Jsou 2 základní skupiny genů, jejichž poruchy
VíceToxické látky v potravinách s nebezpečím onkologické aktivace
Toxické látky v potravinách s nebezpečím onkologické aktivace Doc. MUDr. Pavel Dlouhý, Ph.D. Ústav hygieny 3. LF UK, Praha Rizikové faktory pro vznik nádorů Obezita Nadměrný příjem tuků? Nadměrná konzumace
VíceVÝZNAM REGULACE APOPTÓZY V MEDICÍNĚ
REGULACE APOPTÓZY 1 VÝZNAM REGULACE APOPTÓZY V MEDICÍNĚ Příklad: Regulace apoptózy: protein p53 je klíčová molekula regulace buněčného cyklu a regulace apoptózy Onemocnění: více než polovina (70-75%) nádorů
VíceVakcíny z nádorových buněk
Protinádorové terapeutické vakcíny Vakcíny z nádorových buněk V. Vonka, ÚHKT, Praha Výhody vakcín z nádorových buněk 1.Nabízejí imunitnímu systému pacienta celé spektrum nádorových antigenů. 2. Jejich
VíceOtázky z obecné onkologie podpůrná léčba
Otázky z obecné onkologie podpůrná léčba --------------------------------------------------------------------------------------------------- 1. Organizace a struktura onkologické péče, týmová spolupráce.
VíceModerní přístupy k léčbě nádorových onemocnění
UNIVERZITA KARLOVA V PRAZE FARMACEUTICKÁ FAKULTA V HRADCI KRÁLOVÉ Katedra farmakologie a toxikologie Moderní přístupy k léčbě nádorových onemocnění Diplomová práce Vedoucí diplomové práce: Prof. PharmDr.
VícePřínos molekulární genetiky pro diagnostiku a terapii malignit GIT v posledních 10 letech
Přínos molekulární genetiky pro diagnostiku a terapii malignit GIT v posledních 10 letech Minárik M. Centrum aplikované genomiky solidních nádorů (CEGES), Genomac výzkumný ústav, Praha XXIV. JARNÍ SETKÁNÍ
VíceBiologická léčba karcinomu prsu. Prof. MUDr. Jitka Abrahámová, DrSc. Onkologická klinika 1.LF UK a TN KOC (NNB+VFN+TN)
Biologická léčba karcinomu prsu Prof. MUDr. Jitka Abrahámová, DrSc. Onkologická klinika 1.LF UK a TN KOC (NNB+VFN+TN) Cílená léčba Ca prsu Trastuzumab (HercepNn) AnN HER2 neu pronlátka LapaNnib (Tyverb)
VíceThalidomid v léčbě MM
Thalidomid v léčbě MM Straub J., Hájek R., Krejčí M., Špička I. I. Interní klinika VFN Praha FN Brno Bohunice 2.5.2005 Thalidomid Sedativum, hypnotikum - výsledek malformované plody imunomodulační účinek
VíceAnalýzy pro Pardubický kraj
Příloha č. 09 zprávy ČOS: Podklady pro plánování nákladů léčebné péče v onkologii - analýzy dostupných populačních dat v ČR Analýzy pro Pardubický kraj Koncept zprávy, metodika výpočtů a celkové populační
VíceAnalýzy pro Královéhradecký kraj
Příloha č. 08 zprávy ČOS: Podklady pro plánování nákladů léčebné péče v onkologii - analýzy dostupných populačních dat v ČR Analýzy pro Královéhradecký kraj Koncept zprávy, metodika výpočtů a celkové populační
VíceZvláštní smlouva v KOC (FN Motol)
Zvláštní smlouva v KOC (FN Motol) Fakultní nemocnice v Motole MUDr.Zuzana Friedmannová zuzana.friedmannova@fnmotol.cz Počátek CENTER 1. 8. 2006 - centra se ZVLÁŠTNÍ SMLOUVOU Vyhláška MZ ČR 368/06 Sb.,
VíceTerapeutické klonování, náhrada tkání a orgánů
Transfekce, elektroporace, retrovirová infekce Vnesení genů Vrstva fibroblastů, LIF Terapeutické klonování, náhrada tkání a orgánů Selekce ES buněk, v nichž došlo k začlenění vneseného genu homologní rekombinací
VíceUrychlení úpravy krvetvorby poškozené cytostatickou terapií (5-fluorouracil a cisplatina) p.o. aplikací IMUNORu
Urychlení úpravy krvetvorby poškozené cytostatickou terapií (5-fluorouracil a cisplatina) p.o. aplikací IMUNORu Úvod Myelosuprese (poškození krvetvorby) patří mezi nejčastější vedlejší účinky chemoterapie.
VíceMožnosti využití hematologické léčby u MG
Možnosti využití hematologické léčby u MG Tomáš Kozák 3. lékařská fakulta UK v Praze a FN Královské Vinohrady Autoimunitní choroby (AID) Ehrlich a Morgenroth, 1901: horror autotoxicus Shoenfeld, 1999,
VíceEXTRACELULÁRNÍ SIGNÁLNÍ MOLEKULY
EXTRACELULÁRNÍ SIGNÁLNÍ MOLEKULY 1 VÝZNAM EXTRACELULÁRNÍCH SIGNÁLNÍCH MOLEKUL V MEDICÍNĚ Příklad: Extracelulární signální molekula: NO Funkce: regulace vazodilatace (nitroglycerin, viagra) 2 3 EXTRACELULÁRNÍ
VíceSandwichová metoda. x druhů mikrokuliček rozlišených různou kombinací barev (spektrální kód)
Jindra Vrzalová x druhů mikrokuliček rozlišených různou kombinací barev (spektrální kód) na každém druhu je navázána molekula vázající specificky jeden analyt (protilátka, antigen, DNAsonda,,) Sandwichová
VíceVNL. Onemocnění bílé krevní řady
VNL Onemocnění bílé krevní řady Změny leukocytů V počtu leukocytů Ve vzájemném zastoupení morfologických typů leukocytů Ve funkci leukocytů Reaktivní změny leukocytů Leukocytóza: při bakteriální infekci
VíceCMG LÉČBA RELAPSU, NOVÉ LÉKY, KLINICKÉ STUDIE. MUDr. Miroslava Schützová. Poděbrady 11. září 2010. Hemato-onkologické odd. FN Plzeň NADAČNÍ FOND
LÉČBA RELAPSU, NOVÉ LÉKY, KLINICKÉ STUDIE MUDr. Miroslava Schützová Hemato-onkologické odd. FN Plzeň Poděbrady 11. září 2010 ČESKÁ MYELOMOVÁ SKUPINA CZECH CMG M Y E L O M A NADAČNÍ FOND GROUP Česká myelomová
VíceChronická lymfocytární leukemie. Petra Obrtlíková I. Interní klinika VFN a 1. LFUK
Chronická lymfocytární leukemie Petra Obrtlíková I. Interní klinika VFN a 1. LFUK Chronická lymfocytární leukemie nejčastější leukemie dospělých v Evropě a Sev. Americe 25-30% všech leukemií Incidence
VíceSTUDIE 2014 KLINIKA ONKOLOGIE A RADIOTERAPIE AKTIVNÍ NÁBOR PACIENTŮ
STUDIE 2014 KLINIKA ONKOLOGIE A RADIOTERAPIE AKTIVNÍ NÁBOR PACIENTŮ KARCINOM PRSU Spoluzkoušející: MUDr.Iva Slánská, MUDr.Peter Priester,MUDr.Adam Paulík Název studie : PH3-01 Studie Present Prevence recidivy
VíceMYELOFIBROSA - DIAGNOSTIKA A LÉČEBNÉ MOŽNOSTI
MYELOFIBROSA - DIAGNOSTIKA A LÉČEBNÉ MOŽNOSTI DEFINICE: chronické myeloproliferativní (klonální) onemocnění charakteristické zmnožením vaziva v kostní dřeni a extramedulární krvetvorbou (první popis -
VíceObecné principy protinádorové farmakoterapie
Obecné principy protinádorové farmakoterapie doc. Ing. Jaroslav Chládek, Ph.D. Ústav farmakologie Epidemiologie nádorových onemocnění v průběhu života postihne nádorové onemocnění každého třetího obyvatele
VíceCytogenetické vyšetřovací metody v onkohematologii Zuzana Zemanová
Cytogenetické vyšetřovací metody v onkohematologii Zuzana Zemanová Centrum nádorové cytogenetiky Ústav klinické biochemie a laboratorní diagnostiky VFN a 1. LF UK v Praze Klinický význam cytogenetických
VíceBunka a bunecné interakce v patogeneze tkánového poškození
Bunka a bunecné interakce v patogeneze tkánového poškození bunka - stejná genetická výbava - funkce (proliferace, produkce látek atd.) závisí na diferenciaci diferenciace tkán - specializovaná produkce
VíceVYUŽITÍ PROTILÁTEK A IMUNOKONJUGÁTŮ VE FARMAKOTERAPII NÁDORŮ
UNIVERZITA KARLOVA V PRAZE FARMACEUTICKÁ FAKULTA V HRADCI KRÁLOVÉ Katedra farmakologie a toxikologie VYUŽITÍ PROTILÁTEK A IMUNOKONJUGÁTŮ VE FARMAKOTERAPII NÁDORŮ Diplomová práce Vedoucí diplomové práce:
Více19.b - Metabolismus nukleových kyselin a proteosyntéza
19.b - Metabolismus nukleových kyselin a proteosyntéza Proteosyntéza vyžaduje především zajištění primární struktury. Informace je uložena v DNA (ev. RNA u některých virů) trvalá forma. Forma uskladnění
VíceVZTAH DÁRCE A PŘÍJEMCE
TRANSPLANTAČNÍ IMUNITA Transplantace je přenos buněk, tkáně nebo orgánu z jedné části těla na jinou nebo z jednoho jedince na jiného. Transplantační reakce je dána genetickými rozdíly mezi dárcem a příjemcem.
VíceZÁKLADY KLINICKÉ ONKOLOGIE
Pavel Klener ZÁKLADY KLINICKÉ ONKOLOGIE Galén Autor prof. MUDr. Pavel Klener, DrSc. I. interní klinika klinika hematologie 1. LF UK a VFN, Praha Recenzenti MUDr. Eva Helmichová, CSc. Homolka Premium Care
VíceSenescence v rozvoji a léčbě nádorů. Řezáčová Martina
Senescence v rozvoji a léčbě nádorů Řezáčová Martina Replikační senescence Alexis Carrel vs. Leonard Hayflick and Paul Moorhead Diferencované bb mohou prodělat pouze omezený počet dělení - Hayflickův limit
VíceNádorová onemocnění ledvin dle IARCu
Nádorová onemocnění ledvin dle IARCu Machartová V. 1.6.2013 Congress centre PRIMAVERA Plzeň Klinika pracovního lékařství LF UK a FN v Plzni Projekt Pracovní lékařství pro lékaře všech odborností Registrační
VíceBuněčná biologie, nádorová transformace, onkogeny a supresorové geny
Buněčná biologie, nádorová transformace, onkogeny a supresorové geny interval mezi dvěma děleními buňky kontinuální růst buňky nesouvislé dělení buňky podobné mechanizmy u všech eukaryot od kvasinky po
VíceNové možnosti v terapii PCNSL kazuistika
Nové možnosti v terapii PCNSL kazuistika Vladimíra Vosáhlová Novinky v léčbě lymfomů a CLL Hotel Tereziánský Dvůr, 11. 10. 2018 Anamnéza J.A., muž, 60 let OA: st.p. appendektomii, hypercholesterolemie
VíceRozbor léčebné zátěže Thomayerovy nemocnice onkologickými pacienty a pilotní prezentace výsledků péče
Rozbor léčebné zátěže Thomayerovy nemocnice onkologickými pacienty a pilotní prezentace výsledků péče Výstupy analýzy dat zdravotnického zařízení a Národního onkologického registru ČR Prof. MUDr. Jitka
Více1. EPIDEMIOLOGIE ZHOUBNÉHO NOVOTVARU MOČOVÉHO MĚCHÝŘE (C67) V ČESKÉ REPUBLICE - AKTUÁLNÍ STAV 12
OBSAH KARCINOM MOČOVĚHO MĚCHÝŘE I 1. EPIDEMIOLOGIE ZHOUBNÉHO NOVOTVARU MOČOVÉHO MĚCHÝŘE (C67) V ČESKÉ REPUBLICE - AKTUÁLNÍ STAV 12 2. DIAGNOSTIKA A SLEDOVÁNI PACIENTŮ S TUMORY MĚCHÝŘE SYSTÉMEM EVIS EXERA
VíceTeorie protinádorového dohledu Hlavní funkcí imunitního systému je boj proti infekcím
Teorie protinádorového dohledu Hlavní funkcí imunitního systému je boj proti infekcím Experimentální práce dokazují, že imunitní systém zároveň rozeznává a eliminuje nádorové buňky Dunn et al 2002; Dunn
VíceDoporučení pro sledování nemocných po léčbě lymfomů
Doporučení pro sledování nemocných po léčbě lymfomů David Belada 4. interní hematologická klinika, FN HK a LF UK v Hradci Králové Seminář Novinky v léčbě lymfomů a CLL, Tereziánský Dvůr, 11.10.2018 Trendy
VíceÚVOD DO TRANSPLANTAČNÍ IMUNOLOGIE
ÚVOD DO TRANSPLANTAČNÍ IMUNOLOGIE Základní funkce imunitního systému Chrání integritu organizmu proti škodlivinám zevního a vnitřního původu: chrání organizmus proti patogenním mikroorganizmům a jejich
Více1.12.2009. Buněčné kultury. Kontinuální kultury
Primární kultury - odvozené přímo z excise tkáně buněčné linie z různých organizmů, tkání explantované kultury jednobuněčné suspense lze je udržovat jen po omezenou dobu během kultivace ztrácejí diferenciační
VíceRNDr. Ivana Fellnerová, Ph.D. Katedra zoologie, PřF UP Olomouc
RNDr. Ivana Fellnerová, Ph.D. Katedra zoologie, PřF UP Olomouc Výukové materiály: http://www.zoologie.upol.cz/osoby/fellnerova.htm Prezentace navazuje na základní znalosti Biochemie a cytologie. Bezprostředně
VícePříspěvek k hodnocení prognostického potenciálu indexu proliferace a apoptózy plazmatických buněk u mnohočetného myelomu
Příspěvek k hodnocení prognostického potenciálu indexu proliferace a apoptózy plazmatických buněk u mnohočetného myelomu Minařík J., Ordeltová M., Ščudla V., Vytřasová, M., Bačovský J., Špidlová A. III.interní
Více