Nová perorální antikoagulancia o čem se nemluví

Transkript

1 Nová perorální antikoagulancia o čem se nemluví Prof. MUDr. Jan Bultas, CSc. Ústav farmakologie 3. LF UK, Praha Souhrn Bultas J. Nová perorální antikoagulancia o čem se nemluví. Remedia 2015; 25: Příchod perorálních antikoagulancií gatranů a xabanů provázela velká očekávání. Ta se převážně vyplnila odpadla nutnost monitorovat léčbu, kleslo riziko lékových a potravinových interakcí, snížil se výskyt závažných krvácení a zrychlil se nástup účinku. Tyto vlastnosti jsou výhodné v řadě indikací a usnadňují léčbu zejména nemocných s fibrilací síní či s tromboembolickou nemocí. Nicméně zásah do tak důležitého reparačního mechanismu, jakým je hemostáza, vyžaduje vyvážený zásah do hemostázy. Při nadměrném účinku, tj. při přílišném potlačení koagulační aktivity, vzrůstá riziko krvácení, a při nedostatečném účinku naopak stoupá riziko vzniku trombotických příhod. Tedy i při podávání nových antikoagulancií je nutno dodržovat přísná pravidla jak při výběru optimálního léčiva, tak při volbě optimální dávky pro konkrétního nemocného. Řada těchto pravidel je shrnuta v předloženém článku. Klíčová slova: warfarin dabigatran rivaroxaban apixaban edoxaban farmakokinetika farmakodynamika trombóza krvácení. Summary Bultas J. New oral anticoagulants aspects surrounded by silence. Remedia 2015; 25: The introduction of new oral anticoagulants (NOACs) gatrans and xabans was associated with great expectations. These expectations are being, to a large extent, fulfilled there is no need to monitor the treatment anymore, the risk of drug and food interactions is diminished, the rate of severe hemorrhages dropped, the effect is achieved earlier. These qualities of NOACs represent an advantage in many indications and they make the therapy easier, especially in patients with atrial fibrillation or with thromboembolic disease. However, any intervention concerning an important repair mechanism like homeostasis has to be well balanced. When the effect of NOACs is too intense, i.e. when hemocoagulation is suppressed too much, the risk of bleeding rises; when the effect is too weak, the risk of thrombotic events is increased. It is clear, therefore, that even the use of NOACs should be regulated by strict rules concerning not only the choice of the optimal drug but also the choice of optimal dosage for a given patient. Many of these rules are summarized in the following article. Key words: warfarin dabigatran rivaroxaban apixaban edoxaban pharmacokinetics pharmacodynamics thrombosis bleeding. Úvod Příchod každé nové lékové skupiny bývá spojen s velkým očekáváním. Tak jak se vedle úspěchů začnou objevovat i neúspěchy, přichází období kritického hodnocení a správného zařazení do léčebného spektra. Nejvýznamnější inovací v prvním desetiletí nového milénia v oblasti léčby a profylaxe trombotických a tromboembolických příhod byl příchod perorálních antikoagulancií, a to jak ze skupiny gatranů přímých inhibitorů trombinu, tak ze skupiny xabanů přímých inhibitorů faktoru Xa. Původnímu souhrnnému označení NOAC new oral anticoagulants (nová perorální antikoagulancia) byl přisouzen příhodnější název non vitamin K oral anticoagulants. Akronym zůstal zachován, jen význam byl aktualizován. Čtvrt století od vývoje prvého gatranu efegatranu lze skupinu těžko označovat jako novou. Dnes, po deseti letech od zavedení NOAC do praxe, je nutno vyhodnotit jejich význam a zodpovědět řadu otázek, například: Jaké jsou přednosti?, Kde jsou slabiny?, Jak optimálně zacházet s těmito léčivy? či Je významný rozdíl mezi gatrany a xabany?. Odpovědi na tyto otázky mají pro klinického lékaře velký význam, neboť využití NOAC v profylaxi a v léčbě kardioembolických, flebotrombotických a aterotrombotických příhod vzrůstá. Jaké jsou přednosti a jaká jsou úskalí vedení léčby pomocí NOAC? Hlavním důvodem inovace v oblasti perorálních antikoagulancií byla potřeba standardního, dobře predikovatelného antikoagulačního účinku bez nutnosti jeho monitorování. Variabilita působení warfarinu Antivitaminy K, které byly donedávna jedinými perorální antikoagulancii, jsou skupinou velmi problematickou; příčinou jsou velké a obtížně odhadnutelné rozdíly v antikoagulačním působení. Lze je pozorovat zejména v interindividuální variabilitě rozdíly v dávkování mezi jednotlivými pacienty jsou více než desetinásobné. Při dávkování warfarinu není výjimkou denní dávka menší než 1,5 mg či vyšší než 15 mg. Příčinou tohoto rozptylu dávek jsou zejména farmakogenetické vlivy na úrovni biodegradace warfarinu a citlivosti vitamin K reduktázy k působení antivitaminů K. Naproti tomu intraindividuální variabilita, způsobená výkyvy antikoagulačního účinku v průběhu léčby, je daleko menší. Potravinové a lékové interakce ovlivňují expozici pouze na úrovni desítek procent. Naopak rozdíly v antikoagulačním účinku před podáním a po podání (trough/peak) jsou minimální. Příčinou tohoto malého kolísání účinku je dlouhý eliminační poločas biologicky aktivnějšího stereoizomeru S warfarinu (medián kolem 30 hodin s rozptylem od 18 hodin do 52 hodin) i dlouhý biologický poločas koagulačních faktorů závislých na vitaminu K, který se pohybuje v desítkách hodin. Zmíněná velká variabilita účinné dávky vyžaduje monitorování účinku pomocí mezinárodního normalizovaného poměru INR (international normalized ratio). Nutnost kontroly účinku je jistě určitou nevýhodou, která warfarin diskriminuje v očích pacientů i lékařů. Zásah do tak důležitého reparačního mechanismu, jakým je hemostáza, však není bez rizika. Malé poddávkování hrozí trombotickými komplikacemi, a naopak přestřelení dávky významně zvyšuje výskyt krvácení. Při vědomí této skutečnosti pak lze bez nadsázky říci, že bída warfarinu, tedy nutnost monitorování, je na druhou stranu jeho leskem. Díky monitorování přesně víme, na jaké úrovni antikoagulace se pohybujeme, a můžeme na případné výkyvy reagovat. Víme, kdy pacient warfarin neužívá či užívá nesprávnou dávku, nebo kdy naopak užívá léčiva interferující s léčbou, např. nesteroidní antiflogistika. Klinické studie s warfarinem dokumentují, že účinné a bezpečné inhibice koagulace je dosaženo po uplynutí % léčebného období; v praxi je toto procento ještě významně nižší (podle interně publikované analýzy Všeobecné zdravotní pojišťovny). Nová perorální antikoagulancia o čem se nemluví 127

2 ročník 25 číslo 2/2015 Tab. 1 Farmakologická charakteristika nových perorálních antikoagulancií (Pradaxa) Rivaroxaban (Xarelto) Apixaban (Eliquis) Edoxaban (Lixiana) Mechanismus účinku Přímá kompetitivní inhibice trombinu Přímá kompetitivní inhibice faktoru Xa Proléčivo/bioaktivace etexilát/aktivace CES 1 NE NE NE Biologická dostupnost 6 7 % (zvýšená při inhibici P gp) % (zvýšená stravou) % % Nástup účinku (p.o. podání) min min min min Doba do dosažení max. účinku (t max ) 1 2 h 1 4 h, medián 2 h 1 4 h, medián 2 h 1 2 h Biologický poločas eliminace (t 1/2 ) při opakované dávce při běžném dávkování h V mladém/středním věku 5 9 h, u seniorů h h h Vazba na plazmatické bílkoviny Nízká (částečně dialyzovatelný) Vysoká (nedialyzovatelný) Vysoká (nedialyzovatelný) Střední (nedialyzovatelný) Renální vylučování 80 % vysoké riziko kumulace, vhodné snížení dávky při Cl cr < 50 ml/min, KI při Cl cr < 30 ml/min 33 % (další třetina eliminována renálně již jako inaktivní metabolit) nízké riziko kumulace u renální insuficience 25 % nízké riziko kumulace u renální insuficience % střední riziko kumulace u renální insuficience Účast transportních systémů na bioeliminaci P gp (jen u proléčiva dabigatran etexilátu) P gp, BCRP P gp, BCRP P gp Účast izoenzymů CYP na biotransformaci NE CYP3A4 (z 25 %) CYP3A4 (z 66 %) CYP3A4 (min., < 4 %) Optimální test ke stanovení koncentrace či aktivity (vhodný za specifických situací před operací, při krvácení apod.) Běžně dostupný test pro rychlou orientaci o antikoagulační aktivitě Antidotum (II. či III. fáze hodnocení) Hemoclot kalibrovaný dilutovaný trombinový čas informace o koncentraci dabigatranu v plazmě aptt rychle dostupná informace o vyšší funkční antikoagulační aktivitě Idarucizumab (III. fáze) Aripazin PER977 (II. fáze) Kalibrovaná kvantitativní analýza aktivity anti Xa (anti FXa chromogenic assay) doporučení pro rivaroxaban např. Biophen, Technochrom, Technoclon; doporučení pro apixaban Rotachrom anti FXa assay pro edoxaban není doporučení k dispozici Dilutovaný protrombinový čas Andexanet α (III. fáze) Aripazin PER977 (II. fáze) appt aktivovaný parciální tromboplastinový čas; BCRP breast cancer resistance protein (eliminační pumpa); CES 1 karboxylesteráza 1; Cl cr clearance kreatininu; CYP3A4 izoenzym cytochromového systému 3A4 (transformační oxidáza); INR mezinárodní normalizovaný poměr (international normalized ratio); KI kointraindikace; P gp glykoprotein P (eliminační pumpa); p.o. perorální Variabilita účinku, komplikovanost a nedostatečná bezpečnost léčby jsou spolu s prokoagulačním stavem navozeným v prvých dnech léčby příčinou toho, že warfarinem je skutečně léčena pouze polovina indikovaných nemocných (např. při fibrilaci síní). Vybočení z optimální hodnoty INR je klinicky významné na základě výsledků metaanalýzy téměř 70 studií s warfarinem vedl pokles hodnoty INR na hodnotu nižší než 2 k více než dvojnásobnému zvýšení počtu tromboembolických příhod a vzestup INR na více než 3 vedl k téměř trojnásobnému vzestupu počtu hemoragických příhod [1]. Odchylky od terapeutického okna přitom nebyly veliké. Tato analýza dokládá velký význam setrvání v optimálním terapeutickém režimu. Variabilita působení NOAC U gatranů a xabanů je situace jiná, v řadě ohledů jednodušší. Interindividuální rozdíly v účinku jsou podstatně menší, a proto není vyžadováno rutinní sledování účinku koagulačními testy; jedna dávka zpravidla vyhovuje většině léčených pacientů. Variabilita účinku NOAC však není zanedbatelná. Například srovnání koncentrací dabigatranu v 10. a 90. percentilu (v populaci studie RE LY) ukazuje asi pětinásobné rozdíly (dávce mg odpovídá hodnota 5,5). Interindividuální rozdíly plazmatické koncentrace dabigatranu jsou sice významně nižší než u warfarinu, nicméně nejsou zanedbatelné. Jejich podkladem jsou rozdíly v dostupnosti, bioaktivaci i v renální eliminaci. Naopak intraindividuální rozdíly v průběhu léčby dabigatranem jsou pak nižší, např. při podávání dabigatranu dvakrát denně byl poměr mezi minimálním a maximálním účinkem (index T/P) pouze 1 : 1,9 [2]. U rivaroxabanu pozorujeme při aplikaci v jedné denní dávce a při kratším plazmatickém poločasu naopak významné intraindividuální rozdíly na úrovni minimálního a maximálního (trough to peak) účinku. Při sledování antikoagulační aktivity (anti Xa) byl poměr mezi průměrným vrcholovým a průměrným nejnižším účinkem za ustáleného stavu 16,9, při stanovení koncentrace byl poměr 16,5 [3]. Naopak v případě apixabanu podávaného dvakrát denně byl poměr maximálního a minimálního účinku 4,7 (při stanovení hodnoty anti Xa i koncentrace). Lze si jen obtížně představit, že by takováto variabilita antikoagulačního účinku nebyla významná že by nevznikly významné rozdíly mezi oběma xabany, resp. mezi oběma dávkovacími schématy. Jednoznačný závěr však nelze vyslovit, není totiž dána jasná hranice pro terapeutickou plazmatickou koncentraci jednotlivých NOAC! To platí při posuzování antikoagulační aktivity (anti Xa u xabanů, resp. např. appt u dabigatranu) i při stanovení plazmatických koncentrací. Ve srovnání s warfarinem, kdy je stanoveno jednoznačné rozmezí terapeutických hodnot INR, vidíme u NOAC určitý handicap. Panuje shoda v tom, že rutinní sledování účinku NOAC není nutné. Objevují se však stále častěji názory, a to z řad hematologů i klinických lékařů, že v určitých situacích je stanovení aktivity výhodné. Takové okolnosti jistě představuje podezření na předávkování či na nespolupráci nemocného, krvácení, nutnost intervenčního výkonu, léčba tzv. fragilních nemocných (věk > 75 let, nižší hmotnost, anamnéza krvácení apod.). Obdobně je vhodné se přesvědčit o optimální koncentraci NOAC při současném podávání léčiv ovlivňujících expozici (AUC) antikoagulancií (léčba inhibitory či induktory oxidázy CYP3A4 či efluxní pumpy P gp) nebo při zpomalené eliminaci léčiva (snížené renální 128 Nová perorální antikoagulancia o čem se nemluví

3 Tab. 2 Lékové interakce nových perorálních antikoagulancií na úrovni ovlivnění farmakodynamiky či farmakokinetiky (dabigatran etexilát) Rivaroxaban, apixaban či edoxaban Lékové interakce na úrovni farmakodynamiky Kombinace se všemi antitrombotiky (s protidestičkovými léky i s antikoagulancii) zvýšení antitrombotického účinku i rizika krvácení Inhibitory P gp zvýšení expozice na bázi zvýšené dostupnosti, (eliminace neovlivněna, dabigatran již není substrátem P gp) a) Významné zvýšení expozice (> 100 %), podání kontraindikováno či nutné snížení dávky pro riziko krvácení: silné inhibitory P gp některá azolová antimykotika (ketoconazol, fluconazol, itraconazol, voriconazol), některá antiretrovirotika (zejména ritonavir, saquinavir), některé BKK a antiarytmika (verapamil, dronedaron) Inhibitory P gp a CYP3A4 (zvýšení expozice na bázi prodloužené eliminace, dostupnost významně neovlivněna) a) Zvýšení expozice 2 3krát, podání kontraindikováno či nutné snížení dávky pro riziko krvácení: silné inhibitory obou systémů některá azolová antimykotika (ketoconazol, itraconazol, voriconazol), antiretrovirotika (zejména ritonavir) Lékové interakce na úrovni farmakokinetiky (ovlivnění dostupnosti a eliminace) b) Zvýšení expozice o %, uplatňuje se zejména v kombinaci s dalším faktorem zvyšujícím expozici (vyšší věk, renální insuficience, nízká hmotnost, současné podání více inhibitorů P gp): středně silné inhibitory některá antiarytmika, beta blokátory a BKK (amiodaron, carvedilol, diltiazem), některá makrolidová antibiotika (clarithromycin, erythromycin), antidepresiva (zejména paroxetin, fluoxetin, fluvoxamin), některé lipofilní statiny (atorvastatin, simvastatin), flavonoidy citrusů (zejména grapefruitu) či flavonoidy v léčivech (např. diosmin/hesperidin v přípravku Detralex) Induktory P gp či antiulceróza (snížení dostupnosti) a) Významné snížení expozice (> 50 %) indukcí P gp, kombinaci se vyhýbáme z důvodu rizika selhání účinku: silné induktory P gp antibiotikum rifampicin, některá antikonvulziva (zejména phenobarbital, carbamazepin, fenytoin), třezalka tečkovaná (i v extraktu), některé kortikoidy a jejich analoga (dexamethason, spironolacton) b) Snížení expozice (o %) poklesem absorpce při zvýšení ph v žaludku (uplatňuje se pouze v kombinaci s dalším faktorem) léčiva zvyšující ph v žaludku (IPP, inhibitory receptorů H 2, antacida) b) Zvýšení expozice o %, uplatňuje se v kombinaci s dalším faktorem zvyšujícím expozici (vyšší věk, renální insuficience, nízká hmotnost, současné podání několika inhibitorů P gp a CYP3A4): středně silné inhibitory obou systémů některá antiarytmika a BKK (amiodaron, verapamil, diltiazem), některá makrolidová antibiotika (clarithromycin, erythromycin), imunosupresiva (ciclosporin a tacrolimus), antimykotika (zejména fluconazol), flavonoidy citrusů (zejména grapefruitu) Induktory P gp a CYP3A4 (zejména zrychlení eliminace) Významné snížení expozice (asi o 50 %) indukcí P gp a CYP3A4, kombinaci se vyhýbáme z důvodu rizika selhání účinku: silné induktory P gp a CYP3A4 antibiotikum rifampicin, některá antikonvulziva (zejména phenobarbital, carbamazepin, fenytoin), třezalka tečkovaná (i v extraktu) BKK blokátory kalciových kanálů; CYP3A4 izooenzym cytochromového systému 3A4 (transformační oxidáza); IPP inhibitory protonové pumpy; P gp glykoprotein P (eliminační pumpa); receptor H 2 histaminový receptor či jaterní funkce). Ve všech těchto případech může být přínosem stanovení antikoagulační aktivity na počátku léčby či při změně souběžně podávaných léčiv. Blízká budoucnost ukáže, jakým směrem se bude vývoj ubírat, zda se takovýto typ sledování aktivity osvědčí. Minimálně lze předpokládat výhodnost jednorázového vstupního vyšetření u osob s kumulací faktorů zvyšujících koncentraci, tj. u seniorů, při nižší hmotnosti, při snížené glomerulární filtraci a při současném podávání středně silných inhibitorů metabolických a transportních systémů (např. verapamilu či amiodaronu). V současné době je však sledování antikoagulační aktivity či koncentrace NOAC problematické. Jak je uvedeno v tab. 1, stanovení koncentrace i aktivity NOAC je dostupné, chybí však jasné definování terapeutického okna. Pro jednotlivé xabany nejsou hranice jasně dány a pro dabigatran jsou určeny jen rámcově. Při léčbě dabigatranem je možno k rychlé orientaci o antikoagulační aktivitě použít běžně dostupné stanovení aktivovaného parciálního tromboplastinového času aptt (activated partial thromboplastin time). Hodnoty vyšší než 80 sekund v době minimální koncentrace svědčí pro vyšší riziko krvácení. Nákladnější je stanovení dilutovaného trombinového času komerčním kalibrovaným testem Hemoclot, který podává informace o plazmatické koncentraci dabigatranu. Podle doporučení výrobce signalizuje hodnota převyšující v době minimální koncentrace 200 ng/ml vyšší riziko krvácení a normální výsledek vylučuje významnou antikoagulační aktivitu. Horní hranice pro maximální koncentraci nebyly stanoveny. Dolní hranice terapeutické meze byly sice navrženy, nebyly však akceptovány. Rovněž pro xabany jsou dostupné testy k určení aktivity, zde však je situace ještě méně přehledná a nebyly dosud přijaty žádné jednoznačné meze terapeutického okna. K rychlé orientaci o aktivitě se doporučuje běžně dostupné stanovení protrombinového či dilutovaného protrombinového času. Přesnější je kalibrovaná kvantitativní analýza aktivity anti Xa (anti FXa chromogenic assay). Pro rivaroxaban jsou doporučeny komerční testy Biophen, Technochrom či např. Technoclon. Pro apixaban výrobce doporučuje Rotachrom anti FXa assay. Oficiální doporučení pro edoxaban nebylo vydáno. Ostatní testy, jako jsou aptt, Heptest, INR aj., jsou ovlivněny, nehodí se však k monitorování. Které faktory ovlivňují expozici NOAC? Jak bylo doloženo, variabilita NOAC je v porovnání s warfarinem významně menší platí to jak pro gatrany, tak pro xabany. Za určitých situací však premisa jedné dávky pro všechny neplatí. Vzhledem k tomu, že od expozice antikoagulanciu se odvíjí i výskyt krvácení, je vhodné uvést situace, za nichž k takovémuto zvýšení dochází. Nejvýznamnějšími faktory ovlivňujícími expozici NOAC jsou biologická dostupnost a exkrece či biotransformace. Dalším faktorem je hmotnost jedinec s tělesnou hmotností nižší než 50 kg má o polovinu vyšší koncentraci než osoba stokilogramová. Věk a pohlaví nepůsobí izolovaně, ale ovlivňují eliminaci. V případě dabigatranu je variabilní jak dostupnost změnami aktivity glykoproteinu P (P gp), tak eliminace v závislosti na glomerulární filtraci. Účinná látka dabigatran se vstřebává pouze ve formě proléčiva dabigatran etexilátu. Ten má silnou afinitu k eliminační pumpě glykoproteinu P, což způsobuje, že větší část proléčiva je již na úrovni enterocytu vyloučena zpět do lumen střeva a zbytek je po hydrolýze na vlastní dabigatran absorbován. Jeho biologická dostupnost, závislá na aktivitě transportéru P gp, se pohybuje za standardních podmínek kolem 5 8 %. Inhibitory této pumpy dostupnost dabigatranu zvyšují, aktivátory ji naopak snižují. Vlastní konverze na účinný metabolit je umožněna karboxylesterázou 1 (CES 1). Její nižší aktivita (na farmakogenetickém podkladě či při inhibici např. alkoholem) se podílí na změnách expozice jen méně Nová perorální antikoagulancia o čem se nemluví 129

4 ročník 25 číslo 2/2015 významně. Například polymorfismus CES 1, spojený s nižší aktivitou a s pomalou bioaktivací, vedl k poklesu koncentrace dabigatranu o 15 % [4]. Obdobně asi o čtvrtinu je snížena expozice při vzestupu ph v žaludku po podání inhibitorů protonové pumpy či blokátorů receptorů pro H 2. jako účinný metabolit již dále není substrátem transportních ani metabolických systémů a jeho eliminace je dána prostou glomerulární filtrací; tubulární sekrece se na eliminaci nepodílí (tab. 1). Pokles filtrace pak významně zvyšuje expozici léčivu a riziko závažných hemoragických příhod stoupá. Příkladem je vztah glomerulární filtrace, koncentrace dabigatranu a krvácení. Pokles clearance kreatininu (Cl cr ) v rozmezí ml/min vedl k vzestupu minimální koncentrace o 47 % a ke zvýšení rizika vzniku těchto příhod asi o polovinu. Snížení Cl cr pod 50 ml/min zvýšilo koncentraci o 229 % a vedlo k dvojnásobnému až trojnásobnému vzestupu výskytu závažného krvácení [5]. U nemocných se středně těžkým renálním selháním přitom bylo respektováno doporučené snížení dávek. S významně prodlouženým účinkem při mírném a středním poklesu glomerulární filtrace je nutno počítat při výpočtu doby do odeznění účinku, např. při nutnosti chirurgické intervence. Výhodou dabigatranu je absence lékových interakcí na úrovni oxidáz cytochromového systému, konkrétně CYP3A4. Dalšími faktory jsou věk a pohlaví ty však působí druhotně, tj. prostřednictvím snížené bioeliminace. Osoby starší 75 let měly v porovnání s osobami mladšími 65 let o dvě třetiny vyšší minimální koncentraci dabigatranu. Ženy měly o 30 % vyšší koncentraci než muži. Lze konstatovat, že např. žena v 9. decenniu může mít v porovnání s mladším mužem dvojnásobnou koncentraci dabigatranu. Doporučené dávkování je přitom stejné. V případě xabanů je expozice závislá na inaktivaci a eliminaci. Biologická dostupnost se příliš nemění (tab. 1). U rivaroxabanu a apixabanu je ovlivnění expozice renálními funkcemi malé, převažuje hepatální biodegradace. U edoxabanu (v registraci EU), který je až z poloviny eliminován glomerulární filtrací, je však riziko zvýšení expozice při poklesu renálních funkcí reálné. Rivaroxaban, apixaban a edoxaban jsou daleko slabšími substráty eliminačních pump (P gp i BCRP breast cancer resistance protein). To dokládá jejich vysoká dostupnost, převyšující 50 %. Inhibice či aktivace obou proteinů má proto menší význam. I při inhibici P gp se zvýší expozice o desítky procent, nikoli však o násobky. Expozice apixabanu a rivaroxabanu je závislá především na biodegradaci izoenzymem CYP3A4. Inhibitory této oxidázy expozici zvyšují a prodlužují účinek, naopak induktory biodegradaci aktivují. Vzhledem k tomu, že většina inhibitorů i induktorů Výskyt jednotlivých typů cévních mozkových příhod za rok (%) Rivaroxaban 1 20 mg Apixaban 2 5 mg Edoxaban 1 30 mg P gp ovlivňuje též aktivitu CYP3A4, nejsou v praxi zásadní rozdíly v lékových interakcích mezi jednotlivými xabany a dabigatranem. Přehled významných lékových interakcí je uveden v tab. 2. Klinicky významné jsou kombinace s ostatními antitrombotiky (např. s antikoagulancii a s protidestičkovými léčivy), kdy se inhibice hemostázy zákonitě zesiluje. Tuto interakci logicky očekáváme. Naopak interakce na úrovni farmakokinetiky bývají špatně odhadnutelné. Kombinace NOAC se silnými inhibitory P gp či CYP3A4 zvyšují expozici klinicky významně i v situaci, kdy nepůsobí další faktor. Silné inhibitory, jako jsou např. antimykotikum ketoconazol, některá antiretrovirotika (zejména ritonavir a saquinavir), některá antiarytmika (dronedaron), jsou při léčbě NOAC zpravidla kontraindikovány či je doporučeno snížení dávky antikoagulancia. Kombinace se středně silnými inhibitory, např. s amiodaronem, verapamilem či clarithromycinem (zvyšujícími expozici o %), se pak plně uplatní až při působení více faktorů navzájem. Typickým příkladem je spolupůsobení nízké hmotnosti a snížené eliminace při renální nedostatečnosti či naopak při zvýšené dostupnosti. Aktualizovaný přehled induktorů a inhibitorů metabolických a transportních systémů lze nalézt např. na stránkách amerického Úřadu pro kontrolu potravin a léčiv (FDA Food and Drug Aministration): Praktický význam může mít podávání středně silných inhibitorů transportéru P gp a oxidázy CYP3A4, které často používáme v kombinaci s antikoagulancii. Patří k nim verapamil, diltiazem, amiodaron či flavonoidy v grapefruitové šťávě, v extraktu Ginkgo biloba či v kombinaci diosmin/hesperidin. Tato léčiva Edoxaban 1 60 mg mg Ischemická CMP Hemoragická CMP mg Graf 1 Účinek nových perorálních antikoagulancií při fibrilaci síní v profylaxi cévní mozkové příhody byl ověřován ve studiích ROCKET AF, ARISTOTLE, ENGAGE a RE LY v analýze intention to treat. Je patrné, že rozhodujícího poklesu ve výskytu iktů bylo dosaženo snížením četnosti hemoragických příhod a jen ojediněle snížením počtu ischemických iktů (tromboembolických a trombotických). * p < 0,05; CMP cévní mozková příhoda zvyšují expozici sice jen o %, avšak jsou často podávána seniorům, kteří mívají sníženou bioeliminaci léčiva též z jiných příčin. Ke snížení dostupnosti a k významnému poklesu expozice dochází při léčbě induktorem obou systémů, např. hyperforinem, obsaženým ve volně prodejných extraktech z třezalky. Tyto přípravky užívají senioři překvapivě často jako antidepresiva a hypnotika. Otázkou je, zda ono mírné snížení či zvýšení expozice NOAC ovlivňuje výskyt hemoragických komplikací. Tuto otázku můžeme zodpovědět srovnáním příhod při aplikaci dvou různých dávek dabigatranu. Ve studii RE LY byla v jedné větvi podávána nemocným dávka dvakrát 110 mg, ve druhé větvi dávka dvakrát 150 mg, tedy o necelých 40 % vyšší [6]. Při porovnání výskytu různých typů krvácení při tomto relativně malém zvýšení expozice zjišťujeme významný nárůst zejména závažného krvácení do trávicího ústrojí o 37 % (relativní riziko [relative ratio RR]: 1,37; 95% interval spolehlivosti [confidence interval CI]: 1,12 1,67; p = 0,002). V menší míře, nicméně významně, se zvýšila i frekvence všech závažných krvácení (o 20 %) a jakýchkoli hemoragických příhod. Lze tedy konstatovat, že i relativně menší zvýšení koncentrace antikoagulancia vede k nárůstu četnosti hemoragických příhod, zejména však krvácení do trávicího ústrojí. Údaje v souhrnu údajů o přípravku (SPC) nabádající k opatrnosti působí poněkud eufemisticky; lépe by bylo postavit se k problému čelem. Co je hlavní předností NOAC a kde jsou slabiny? Zamyslíme li se nad tím, co je hlavní výhodou nových perorálních antikoagulancií, pak řada lékařů spatřuje rozhodující přednost ve zjednodušeném vedení léčby odpadá nutnost monitorování antikoagulační aktivity. Díky tomu se zvyšuje dostupnost léčby 130 Nová perorální antikoagulancia o čem se nemluví

5 Výskyt jednotlivých typů příhod (%) pro špatně pohyblivé nemocné, zejména pro seniory. Tento aspekt je jistě významný. Jak ukazují data z registru Garfield u osob s fibrilací síní, ve skupině nemocných indikovaných k antikoagulační léčbě pro fibrilaci síní je warfarinem léčena jen asi polovina nemocných a z nich je dobře kontrolována opět jen polovina [7]. Skutečností tedy je, že i v odborných ordinacích je warfarinem vedena léčba lege artis jen u čtvrtiny indikovaných nemocných. Zavedení NOAC procento léčených významně zvyšuje to je možno pokládat za největší přínos. Tato výhoda NOAC, tj. absence nutnosti rutinního monitorování účinku, však může být i jejich slabinou. Výkyvy INR, které jsme detekovali při léčbě warfarinem, nás informovaly o případné nespolupráci nemocného či např. o lékových nebo potravinových interakcích a umožňovaly nám zasáhnout a upravit dávku. Tuto výhodu jsme ztratili. Dalším aspektem je bezpečnost léčby. Vycházíme li z dat z klinických studií, pak vyšší bezpečnost léčby je zcela nepochybně další významnou předností NOAC. Napříč oběma skupinami, tj. gatrany i xabany, napříč rozhodujícími indikacemi tj. profylaxí iktu u nemocných s fibrilací síní či léčbou tromboembolické nemoci pozorujeme nižší výskyt intrakraniálních, resp. závažných krvácení ve srovnání s warfarinem (grafy 1, 2). Pokles výskytu mozkových příhod je způsoben především poklesem počtu hemoragických příhod, tedy větší bezpečností léčby. Snížení incidence ischemických iktů bylo v rámci skupiny všech NOAC doloženo pouze pro vyšší dávku dabigatranu (dvakrát denně 150 mg). U ostatních je dokumentován pouze nižší sumární výskyt všech mozkových příhod jak ischemických, tak hemoragických. Mezi skleníkovým prostředím klinických studií (kdy jsou důsledně dodržována všechna bezpečnostní kritéria) a klinickou praxí (kdy bývají pravidla porušována) však Recidiva TEN Velké krvácení Rivaroxaban Apixaban Edoxaban Graf 2 Účinek nových perorálních antikoagulancií (NOAC) v profylaxi a léčbě tromboembolické nemoci (TEN) v analýze studií EINSTEIN DVT/ EINSTEIN PE, AMPLIFY, HOKUSAI a RECOVER. Také v této indikaci je zřejmé, že hlavním přínosem podávání NOAC byl pokles incidence závažných hemoragických příhod. * p < 0,05 může být významný rozdíl. Minimálně to platí do té doby, než si lékaři nový léčebný postup osvojí. U nově zaváděných perorálních antikoagulancií to platí dvojnásob. Typickým příkladem je Nový Zéland, kde byl v prvých měsících po zavedení NOAC do klinické praxe pozorován nárůst výskytu závažného krvácení. Ve více než 60 % případů se jednalo o krvácení do trávicího ústrojí [8]. Velmi pečlivá analýza příčin ukázala, že rozhodujícími momenty byly chyby ze strany indikujícího lékaře ať už se jednalo o výběr ohroženého (tzv. fragilního) nemocného, nebo o volbu nevhodné dávky či nevhodných lékových kombinací. Jen v zanedbatelném procentu byla příčinou absence účinného antidota. Obdobná situace, tj. nárůst četnosti závažného krvácení v časném období po zavedení léčby NOAC, byla pozorována v USA, v Evropě i v Japonsku [9]. Roční výskyt (%) % * CMP/SE p = 0,01 9 % NS 78 % * Ischemická CMP NS Hemoragická CMP p = 0,001 Existuje řada dokladů o zvýšení rizika krvácení při podcenění zásad správného podávání NOAC. Příkladem je analýza účinnosti a bezpečnosti léčby dabigatranem v indikaci fibrilace síní v USA. Zde je jedinou schválenou dávkou 150 mg dabigatranu dvakrát denně; odpadá tak možnost snížení dávky při mírném a středním renálním selhání, navíc v poloviční dávce je možno podat dabigatran i u těžkého renálního selhání s Cl cr ml/min, tedy i u nemocných, kteří jsou podle Evropské lékové agentury (European Medicines Agency EMA) k léčbě kontraindikováni [10]. Adjustované hodnoty získané z reprezentativního vzorku nemocných léčených v rámci Medicare v roce 2012 ukázaly při léčbě dabigatranem zvýšení počtu všech hemoragických epizod o 30 %, závažného krvácení o 60 % a krvácení do trávicího ústrojí dokonce o 85 % oproti léčbě warfarinem [11]. Při analýze příčiny byl doložen velmi vysoký podíl nemocných s renálním selháním a špatně spolupracujících či nevhodně indikovaných nemocných jak seniorů ve vysokém věku, tak Afroameričanů. Chyba nebyla v léčivu, ale v lékařích a nemocných, svůj podíl měl i regulační orgán FDA. Významné nedostatky ve výběru vhodného pacienta a vhodné dávky NOAC jsou pozorovány napříč kontinenty, konečně si to uvědomují i regulační orgány [12]. Jak ukazuje analýza stavu, nejčastější chybou, např. při léčbě dabigatranem, je aplikace léčiva pacientům s renálním selháním či bez posouzení renálních funkcí (třetina nemocných), nemocným se stávající ischemickou chorobou srdeční (téměř pětina nemocných) a nerespektování snížení dávky při lékových interakcích [13]. Tato pochybení byla o to závažnější, že k nim docházelo u tzv. fragilních pacientů pětina léčených byla v 9. a vyšším +14 % NS IM NS 14 % * Celková mortalita p = 0,02 Warfarin 12 % * Čistý přínos p = 0,02 Graf 3 Výskyt ukazatelů účinnosti a bezpečnosti léčby doporučenou dávkou dabigatranu, stanovenou podle pokynů regulačních orgánů, v porovnání s warfarinem (post hoc analýza studie RE LY, tzv. EU label simulated dabigatran treatment). Při správné volbě optimální dávky a při respektování kontraindikací dabigatranu je léčba nejen účinnější, ale v porovnání s warfarinem i bezpečnější; podle [14] Lip, et. al., CMP cévní mozková příhoda; IM infarkt myokardu; SE systémová embolie Nová perorální antikoagulancia o čem se nemluví 131

6 decenniu. Tento neutěšený stav je zmíněn dokonce ve výroční zprávě Světové zdravotnické organizace Access to New Medicines in Europe roku Jediným způsobem, jak udržet nízké riziko krvácení při léčbě antikoagulancii, je nejen respektování kontraindikací léčby dané SPC (např. pokles Cl cr 30 ml/min či užívání silných inhibitorů P gp), ale také anticipace výsledné expozice léčivu a rizika krvácení. Měli bychom vždy zvážit, zda v daném případě současně nepůsobí několik subkritických faktorů (tj. vyšší věk, ženské pohlaví, nižší hmotnost, mírná až střední renální nedostatečnost či podávání středně silných inhibitorů P gp a CYP3A4). Podle výsledné bilance pak volíme sníženou dávku léčiva či prodloužení dávkovacího intervalu. Jen tak splníme zásadu Primum nihil nocere. Uplatnění uvedeného postupu v praxi vede k významnému zvětšení čistého klinického přínosu. V post hoc analýze studie RE LY byly hodnoceni pouze nemocní splňující zásady léčby dabigatranem doporučené EMA, tj. při adjustaci dávky či vyloučení nemocných s neúměrným rizikem [14]. Pro nemocné mladší 80 let, kteří nejsou ohroženi vysokým rizikem krvácení (HAS BLED skóre < 3) a neužívají verapamil, se doporučuje dávka mg. U podskupin nesplňujících toto kritérium se doporučuje volit dávku mg dabigatranu, eventuálně u nemocných s velmi vysokým rizikem antikoagulancium nepodávat. Při takovéto adjustaci dávky (tzv. EU label simulated dabigatran treatment) byla doložena ještě vyšší účinnost léčby a zejména větší bezpečnost v porovnáním s warfarinem (graf 3). V této retrospektivní analýze poklesl výskyt (v porovnání s warfarinem) řady významných ukazatelů iktu a systémové embolizace (poměr rizik [hazard ratio HR]: 0,74; 95% CI: 0,60 0,91) a krvácení ohrožujícího život (HR: 0,72; 95% CI: 0,58 0,91) až o čtvrtinu. Četnost hemoragického iktu poklesla dokonce o čtyři pětiny (HR: 0,22; 95% CI: 0,11 0,44). Na rozdíl od výsledků vlastní studie RE LY bylo pozorováno významné snížení celkové mortality (HR: 0,86; 95% CI: 0,75 0,98). Čistý klinický přínos (tzv. net clinical benefit) se tak ještě zvýšil, ukazatel NNT (number needed to treat počet pacientů, které je třeba léčit, aby se vyléčil jeden) byl 107, což znamená, že na každých 107 léčených bylo zabráněno jednomu tvrdému výslednému ukazateli mozkové příhodě, infarktu myokardu či úmrtí z různých příčin; obdobně se na každých 45 léčených též snížil výskyt jedné významné hemoragické příhody. V souhrnu lze konstatovat, že v situaci, kdy nejsou splněny podmínky optimálního vedení antikoagulační léčby, tj. podání optimálního antikoagulancia ve správné dávce vhodnému nemocnému, nemusí výsledek splnit naše očekávání. Jsou rozdíly mezi gatrany a xabany? Gatrany, konkrétně dabigatran, kompetitivně inhibují katalytické místo trombinu. Vedle inhibice aktivity trombinu ovlivňují tato léčiva i další koagulační faktory (včetně faktorů V, VIII, IX). Praktický význam této sekundární aktivity je malý, projevuje se však ovlivněním některých koagulačních testů [15]. Gatrany selektivně inhibují funkci faktoru Xa, který v protrombinázovém komplexu (s kofaktorem Va) katalyzuje konverzi protrombinu na trombin. Jedna molekula faktoru Xa aktivuje asi molekul protrombinu. K útlumu koagulační kaskády tak stačí daleko menší množství inhibitoru než v případě inhibice trombinu. Tento rozdíl však lze řešit volbou dávky. Další odlišnost spočívá v rozdílném působení obou strategií. V případě inhibitorů faktoru Xa (xabanů) se snižuje nabídka trombinu a v případě gatranů se blokuje funkce trombinu jako proteázy. Trombin je enzym s řadou dalších fyziologických funkcí. Jeho inhibice se v důsledku toho nemusí odrážet pouze v oblasti hemostázy, ale může se projevovat též v regulaci funkce endotelu a subendotelových struktur. V aktivaci hemokoagulace hraje primární úlohu konverze fibrinogenu na polymer fibrinu, dále aktivace akcelerátorů hemokoagulace faktorů V, VIII a XI a stabilizace polymerů fibrinu tvorbou sítě aktivací faktoru XIII. Destičková hemostáza je spouštěna proteolytickou aktivací zejména receptorů PAR 1 trombinem. Naopak tlumena je sekundární hemostáza komplexem trombin/trombomodulin, který aktivuje proteiny C a S. Komplex těchto proteinů zháší probíhající koagulační kaskádu. Druhým mechanismem, který brání nežádoucí generalizaci hemokoagulace, je reakce trombinu s komplexem antitrombin/heparin. Komplex trombin/trombomodulin též aktivuje inhibitor fibrinolýzy TAFI (thrombin activatable fibrinolysis inhibitor), a tak zpomaluje trombolýzu a může zpomalit spontánní rekanalizaci trombu. Na úrovni cévní stěny pak trombin ovlivňuje aktivitu řady endoteliálních působků, např. oxidu dusnatého, endotelinu, tkáňového faktoru či aktivátoru tkáňového plasminogenu t PA, které řídí napětí cévní stěny, proliferaci a migraci fibroblastů, fagocytárních buněk aj. či se opět zapojují do hemostázy. Spojení hemostázy, vazokonstrikčních a proliferativních pochodů do jedné molekuly má svoji logiku jedná se o fylogeneticky velmi staré mechanismy obnovy umožňující přežití organismu. Trombin je velmi sofistikovaná molekula o dvou řetězcích, která má vedle funkce proteázy (katalytické centrum) další dvě biologicky aktivní místa exocyty 1 a 2. Ty umožňují nejen vazbu trombinu k aktivním povrchům (např. fibrinogenu, trombocytu) či k regulačním molekulám (trombomodulinu, TAFI aj.), ale ovlivňují i katalytickou aktivitu. Například vazba trombomodulinu na exocyty mění substrátovou specificitu aktivuje anti koagulační proteiny C/S, a naopak trombin ztrácí schopnost konvertovat fibrinogen na fibrin [16]. Antikoagulancia ze skupiny gatranů tlumí aktivitu trombinu jako proteázy, neovlivňují však funkci obou exocytů. Trombin při léčbě gatrany zůstává v krevním oběhu a jeho regulační funkce (nezávislé na proteolytické aktivaci) zůstávají zachovány. Naopak xabany, které inhibují konverzi protrombinu na trombin, koncentraci trombinu snižují. Lze si tak dobře představit, že mezi skupinami může být významný rozdíl, třeba v ovlivnění fibrinolýzy. Příkladem by mohl být menší protektivní účinek dabigatranu v porovnání s warfarinem, projevující se zvýšením výskytu infarktu myokardu. Tento účinek byl totiž pozorován ve všech studiích s gatrany a bude o něm pojednáno níže. Klinicky významné problémy s podáváním NOAC nezávislé na výběru nemocného Vedle chyb ve volbě vhodného nemocného a vhodné dávky ve specifických situacích se vyskytují stavy, kdy podání daného léčiva není vhodné z důvodu jeho specifických vlastností. V případě skupiny NOAC je to problematika výskytu infarktu myokardu a krvácení do trávicího ústrojí. Zvyšuje léčba gatrany riziko infarktu myokardu? Prvé podezření na nižší protektivní účinek dabigatranu (v porovnání s warfarinem) na výskyt infarktu myokardu bylo vysloveno ve studii RE LY u nemocných s fibrilací síní [17]. Zvýšení relativního rizika pro léčbu dabigatranem v denní dávce 220 mg bylo 29 % a při dávce 300 mg 27 %. Absolutní vzestup rizika byl nevelký necelé 0,2 %. V praxi to znamená, že mezi 625 léčenými dabigatranem bylo ročně pozorováno o jeden infarkt myokardu více než při léčbě warfarinem. Vyšší riziko pak bylo v podskupinách nemocných se známým koronárním postižením, se sníženou funkcí levé komory, s diabetem, s renálním selháním či u nemocných starších 65 let. Souběžné podávání protidestičkové léčby riziko akutní koronární příhody nesnížilo. Obdobné zvýšení incidence infarktu myokardu bylo pozorováno u nemocných léčených v rámci tromboembolické nemoci (studie RE MEDY i obě studie RE COVER). V porovnání s placebem nárůst rizika akutních koronárních příhod pozorován nebyl (studie RE SONATE). Není tedy namístě hovořit o zvýšení rizika, ale spíše o menším protektivním účinku na výskyt infarktu myokardu v porovnání s warfarinem. V metaanalýze z roku 2014 zaměřené na vztah dabigatranu a výskytu infarktu myokardu bylo hodnoceno šest studií zahrnujících téměř nemocných [18], u nichž byl sledován výskyt infarktu myokardu při léčbě dabigatranem s warfarinem, 132 Nová perorální antikoagulancia o čem se nemluví

7 Výskyt velkých krvácení do GIT za rok (%) % * mg +9 % NS mg +61 % * Rivaroxaban 1 20 mg NOAC Warfarin 11 % NS 33 % * Apixaban 2 5 mg 23 % * Edoxaban 2 60 mg Edoxaban 2 30 mg Graf 4 Výskyt závažného gastrointestinálního krvácení při léčbě dabigatranem, rivaroxabanem, apixabanem a edoxabanem v porovnání s warfarinem (100 %) ve studiích RE LY, ROCKET AF, ARISTOTLE a ENGAGE AF hodnocený analýzou intention to treat ; podle [23] Desai, et al., * p < 0,01; GIT gastrointestinální trakt; NOAC nová perorální antikoagulancia a pět studií s více než nemocných, v nichž byl komparátorem enoxaparin. V porovnání s warfarinem vedla léčba dabigatranem k významnému vzestupu výskytu infarktu myokardu o 41 % (HR: 1,41; 95% CI: 1,11 1,80; p = 0,005), absolutní rozdíl však nebyl velký pouze 0,52 %. Dále byla sledována incidence ostatních kardiovaskulárních příhod ta se nelišila (HR: 0,94; 95% CI: 0,83 1,06; p = 0,293), stejně se nelišil ani výskyt celkové mortality (HR 0,90; 95% CI: 0,81 1,01; p = 0,061). Četnost závažného krvácení významně poklesla o 15 % (HR: 0,85; 95% CI: 0,76 0,96; p = 0,007). V porovnání s enoxaparinem nebyl výskyt infarktu myokardu vyšší (HR: 0,96; 95% CI: 0,57 1,60; statisticky nevýznamné). Analýza s použitím různých statistických metod vedla ke stejnému závěru. Nebyl pozorován významný rozdíl mezi dávkami dabigatranu. K obdobnému závěru vedla i analýza dat získaných z 11 randomizovaných studií u téměř nemocných s fibrilací síní léčených různými gatrany v porovnání s warfarinem [19]. Výskyt infarktu myokardu při léčbě dabigatranem, ximelagatranem či gatranem s kódovým označením AZD0837 byl oproti skupině léčené warfarinem o třetinu vyšší (HR: 1,35; 95% CI: 1,10 1,66; p = 0,005). Zdá se tedy, že riziko vyššího výskytu infarktu myokardu je vlastní celé skupině a vyplývá z farmakodynamického působení. Slabinou obou rozborů randomizovaných studií je post hoc analýza i skutečnost, že významné změny byly pozorovány (s výjimkou větve s vyšší dávkou dabigatranu ve studii RE LY a s výjimkou studie RE MEDY) pouze při metaanalýze, nikoli při odděleném hodnocení jednotlivých studií. Je třeba zdůraznit, že uvedené dvě skutečnosti omezují jednoznačnost závěrů. Pro úplnost je nutno dodat, že některé analýzy registrů vztah nepotvrzují, nicméně se zde setkáváme s řadou metodologických problémů, zejména s výběrem nemocných. Skutečností je, že na riziko zvýšeného výskytu infarktu myokardu upozorňují výrobce (platný SPC), Světová zdravotnické organizace i regulační orgány. Máme li proto možnost volby, pak u nemocných se zvýšeným rizikem, zejména však u nemocných s koronárním postižením jsme povinni zvolit antikoagulancium ze skupiny xabanů či warfarin. Riziko infarktu myokardu při léčbě rivaroxabanem ve srovnání s warfarinem bylo ve studii ROCKET AF nevýznamně nižší (RR: 0,91; 95% CI: 0,72 1,16); obdobně tomu bylo i ve studii ARISTOTLE při léčbě apixabanem (RR: 0,88; 95% CI: 0,66 1,17). Zvyšují NOAC riziko krvácení do trávicího ústrojí? Krvácení do trávicího ústrojí (GIT) je častou klinicky závažnou komplikací antikoagulační léčby. Sledování tohoto typu hemoragií patří k základní ukazatelům bezpečnosti; bylo tomu tak i ve všech studiích fáze III hodnotících gatrany i xabany. Počet příhod, který by dostačoval pro zhodnocení frekvence výskytu, byl zaznamenán pouze ve studiích v indikaci prevence mozkových příhod u nemocných s fibrilací síní. Zvýšený výskyt (statisticky i klinicky) jakéhokoli krvácení do GIT byl v porovnání s warfarinem pozorován při léčbě dabigatranem (studie RE LY), rivaroxabanem (studie ROCKET AF) i edoxabanem (studie ENGAGE) podávaných ve standardních dávkách. Riziko nezvyšoval pouze apixaban (studie ARISTOTLE). Podobně riziko nezvyšovaly ani nižší dávky dabigatranu či edoxabanu, resp. zvýšení rizika nedosáhlo statistické významnosti. V porovnání s warfarinem zvýšilo podávání rivaroxabanu riziko jakéhokoli krvácení do GIT téměř o polovinu (RR: 1,46; 95% CI: 1,2 1,8; p < 0,001), podávání vyšších dávek edoxabanu pak toto riziko zvýšilo o více než pětinu (RR: 1,22; 95% CI: 1,01 1,47; p = 0,038) a léčba dabigatranem ve vyšší dávce zvýšila riziko krvácení do GIT o polovinu (RR: 1,50; 95% CI: 1,20 1,88; p < 0,001). Apixaban a nižší dávky dabigatranu či edoxabanu riziko krvácení do GIT nezvýšily. Obdobný výskyt krvácení do GIT při léčbě pomocí NOAC byl pozorován u závažného krvácení do GIT (graf 4). Zde byla léčba nižší dávkou edoxabanu sice provázena významně nižším výskytem krvácení, ale je třeba zdůraznit, že tato nízká dávka se neosvědčila v prevenci ischemických iktů vykazovala významně horší výsledky v porovnání s warfarinem. Riziko krvácení do GIT není nutno přeceňovat absolutní roční nárůst činil 0,3 1 %! Při analýze typu krvácení do GIT při léčbě dabigatranem bylo zjištěno, že vzestup byl častější u osob se symptomatologií poškození horní části GIT, zejména při přítomnosti gastrointestinálního refluxu (6,8 % oproti 2,3 %; p < 0,001). Samotná symptomatologie gastroduodenálního refluxu byla při léčbě dabigatranem téměř dvojnásobná v porovnání s léčbou warfarinem (16,9 % oproti 9,4 %; RR: 1,81; 95% CI: 1,66 1,97; p < 0,001) [20]. Je tedy pravděpodobné, že příčinou vyššího výskytu krvácení do GIT je podráždění sliznice GIT. Z analýzy podle věku a dávky vyplynulo, že věk 75 let a vyšší zvýšil riziko krvácení při nižší dávce dabigatranu o 39 % a při použití vyšší dávky o 79 %. Podávání vyšší dávky (dvakrát denně 150 mg) zvýšilo frekvenci krvácení do GIT oproti nižší dávce (dvakrát denně 110 mg) asi o 40 % [21]. Dalšími velmi významnými faktory, téměř dvojnásobně zvyšujícími výskyt krvácení, byly stavy zvyšující expozici NOAC, aplikace nesteroidních antiflogistik či infekce Helicobacter pylori. Při srovnání rizika krvácení do GIT se nezdá, že by byl rozdíl mezi dabigatranem, rivaroxabanem a edoxabanem, jsou li podávány v účinných dávkách. Studie, která posuzovala výskyt krvácení do GIT při léčbě dabigatranem a rivaroxabanem metodou přímého srovnání head to head, totiž ukázala srovnatelné riziko krvácení [22]. S nižším výskytem krvácení do GIT se konzistentně nezávisle na indikaci, dávce a komparátoru setkáváme pouze u apixabanu (studie ARISTOTLE, AVERROES a AMPLIFY). U ohrožených nemocných, např. s gastroduodenálním refluxem, užívajících nesteroidní antiflogistika či s anamnézou vředové choroby nebo krvácení, bychom měli dát přednost apixabanu. Závěrem přehledu je nutno zdůraznit, že respektování pravidel správného podávání přímých inhibitorů trombinu gatranů či přímých inhibitorů faktoru Xa xabanů je naprosto nezbytné. Jen tak si NOAC udrží svůj kredit a neztratí důvěru lékařů. Je pravděpodobné, že s přibývajícími zkušenostmi přinese budoucnost další změny, respektive zpřísnění pravidel. Tato práce byla podpořena projektem PRVOUK P 35 Univerzity Karlovy. Nová perorální antikoagulancia o čem se nemluví 133

8 ročník 25 číslo 2/2015 Literatura [1] Mearns ES, White CM, Kohn CG, et al. Quality of vitamin K antagonist control and outcomes in atrial fibrillation patients: a meta analysis and meta regression. Thromb J 2014; 12: 14. [2] Reilly PA, Lehr T, Haertter S, et al. The effect of dabigatran plasma concentrations and patient characteristics on the frequency of ischemic stroke and major bleeding in atrial fibrillation patients: the RE LY Trial. J Am Coll Cardiol 2014; 63: [3] Frost C, Song Y, Barrett YC, et al. A randomized direct comparison of the pharmacokinetics and pharmacodynamics of apixaban and rivaroxaban. Clin Pharmacol 2014; 6: [4] Paré G, Eriksson N, Lehr T, et al. Genetic determinants of dabigatran plasma levels and their relation to bleeding. Circulation 2013; 127: [5] Hijazi Z, Hohnloser SH, Oldgren J, et al. Response to letter regarding article, Efficacy and safety of dabigatran compared with warfarin in relation to baseline renal function in patients with atrial fibrillation: a RE LY (Randomized Evaluation of Long Term Anticoagulation Therapy) trial analysis. Circulation 2014; 130: e195. [6] Eikelboom JW, Wallentin L, Connolly SJ, et al. Risk of bleeding with 2 doses of dabigatran compared with warfarin in older and younger patients with atrial fibrillation: an analysis of the randomized evaluation of long term anticoagulant therapy (RE LY) trial. Circulation 2011; 123: [7] Kakkar AK, Mueller I, Bassand JP, et al. Risk profiles and antithrombotic treatment of patients newly diagnosed with atrial fibrillation at risk of stroke: perspectives from the international, observational, prospective GARFIELD registry. PLoS ONE 2013; 8: e [8] Harper P, Young L, Merriman E. Bleeding risk with dabigatran in the frail elderly. NEJM 2012; 366: [9] BMJ Reports Blast Pradaxa s Path to Market, Make Push for Dose Monitoring. Medscape. Jul 23, [10] (přístup ). [11] Hernandez I, Baik SH, Piñera A, et al. Risk of bleeding with dabigatran in atrial fibrillation. JAMA Intern Med 2015; 175: [12] Godman B, Malmström RE, Diogene E, et al. a continuing exemplar case history demonstrating the need for comprehensive models to optimize the utilization of new drugs. Front Pharmacol 2014, 5: 109. [13] Troncoso A, Diogene E. and rivaroxaban prescription for atrial fibrillation in Catalonia, Spain: the need to manage the introduction of new medicines. Eur J Clin Pharmacol 2014; 70: [14] Lip GY, Clemens A, Noack H, et al. Patient outcomes using the European label for dabigatran. A post hoc analysis from the RE LY database. Thromb Haemost 2014; 111: [15] Tsutsumi Y, Shimono J, Ohhigashi H, et al. Analysis of the influence of dabigatran on coagulation factors and inhibitors. Int J Lab Hematol 2015; 37: [16] Ng NM, Quinsey NS, Matthews AY, et al. The effects of exosite occupancy on the substrate specificity of thrombin. Arch Biochem Biophys 2009; 489: [17] Hohnloser SH, Oldgren J, Yang S, et al. Myocardial ischemic events in patients with atrial fibrillation treated with dabigatran or warfarin in the RE LY (Randomized Evaluation of Long Term Anticoagulation Therapy) trial. Circulation 2012; 125: [18] Douxfils J, Buckinx F, Mullier F, et al. etexilate and risk of myocardial infarction, other cardiovascular events, major bleeding, and all cause mortality: a systematic review and meta analysis of randomized controlled trials. J Am Heart Assoc 2014; 3: e [19] Artang R, Rome E, Nielsen JD, et al. Meta analysis of randomized controlled trials on risk of myocardial infarction from the use of oral direct thrombin inhibitors. Am J Cardiol 2013; 112: [20] Bytzer P, Connolly SJ, Yang S, et al. Analysis of upper gastrointestinal adverse events among patients given dabigatran in the RE LY trial. Clin Gastroenterol Hepatol 2013; 11: [21] Eikelboom JW, Wallentin L, Connolly SJ, et al. Risk of bleeding with 2 doses of dabigatran compared with warfarin in older and younger patients with atrial fibrillation: an analysis of the randomized evaluation of long term anticoagulant therapy (RE LY) trial. Circulation 2011;123: [22] Sherid M, Sifuentes H, Sulaiman S, et al. Risk of gastrointestinal bleeding with dabigatran: a head to head comparative study with rivaroxaban. Digestion 2014; 90: [23] Desai J, Kolb JM, Weitz J, Aisenberg J. Gastrointestinal bleeding with the new oral anticoagulants defining the issues and the management strategies. Thromb Haemost 2013; 110: Doručeno do redakce: Přijato k publikaci: Prof. MUDr. Jan Bultas, CSc. Ústav farmakologie 3. LF UK, Praha Ruská 87, Praha 10 e mail: jbult@lf3.cuni.cz 134 Nová perorální antikoagulancia o čem se nemluví