Quetapo 25 mg potahované tablety: Jedna potahovaná tableta obsahuje 28,8 mg quetiapini fumaras, což odpovídá quetiapinum 25 mg.

Transkript

1 Sp. zn. sukls53639/2014 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Quetapo 25 mg Quetapo 100 mg Quetapo 200 mg Quetapo 300 mg potahované tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Quetapo 25 mg potahované tablety: Jedna potahovaná tableta obsahuje 28,8 mg quetiapini fumaras, což odpovídá quetiapinum 25 mg. Quetapo 100 mg potahované tablety: Jedna potahovaná tableta obsahuje 115,1 mg quetiapini fumaras, což odpovídá quetiapinum 100 mg. Quetapo 200 mg potahované tablety: Jedna potahovaná tableta obsahuje 230,1 mg quetiapini fumaras, což odpovídá quetiapinum 200 mg. Quetapo 300 mg potahované tablety: Jedna potahovaná tableta obsahuje 345,2 mg quetiapini fumaras, což odpovídá quetiapinum 300 mg. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Potahované tablety Quetapo 25 mg potahované tablety: kulaté, bikonvexní potahované tablety broskvové barvy, s vyraženým APO na straně jedné a na straně druhé QUE v horní části a 25 ve spodní části tablety. Quetapo 100 mg potahované tablety: žluté, kulaté, bikonvexní potahované tablety, s vyraženým APO na straně jedné a na straně druhé QUE v horní části a 100 ve spodní části tablety. Quetapo 200 mg potahované tablety: bílé, kulaté, bikonvexní potahované tablety, s vyraženým APO na straně jedné a na straně druhé QUE v horní části a 200 ve spodní části tablety. Quetapo 300 mg potahované tablety: bílé, podlouhlé, bikonvexní potahované tablety, s vyraženým APO na straně jedné a QUE 300 na straně druhé. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Přípravek Quetapo je indikován na léčbu: Schizofrenie. Bipolární poruchy včetně: středně těžkých až těžkých manických epizod v rámci bipolární poruchy středně těžkých až těžkých depresivních epizod v rámci bipolární poruchy 1/17

2 prevence rekurence u pacientů s bipolární poruchou, u nichž manická nebo depresivní epizoda odpovídala na léčbu kvetiapinem. 4.2 Dávkování a způsob podání Pro různé indikace existují různá dávkovací schémata. Je třeba zajistit, aby pacient obdržel jasnou informaci o dávkování pro své onemocnění. Přípravek Quetapo může být podáván samostatně nebo s jídlem. Dospělí Léčba schizofrenie: K léčbě schizofrenie se přípravek Quetapo podává dvakrát denně. Celková denní dávka pro první čtyři dny léčby je 50 mg (1. den), 100 mg (2. den), 200 mg (3. den) a 300 mg (4. den). Od čtvrtého dne by měla být dávka titrována na obvyklou účinnou dávku v rozmezí 300 až 450 mg/den. Dávku je možno u jednotlivých pacientů upravit podle jejich klinické odpovědi a snášenlivosti v rozmezí 150 až 750 mg/den. Léčba manických epizod u bipolární poruchy: Přípravek Quetapo se podává dvakrát denně. V monoterapii nebo jako doplňková léčba ke stabilizátorům nálady, je celková denní dávka pro první čtyři dny léčby 100 mg (1. den), 200 mg (2. den), 300 mg (3. den) a 400 mg (4. den). Dávku je možno dále zvýšit až na 800 mg/den 6. den, ale denní přírůstek nesmí být větší než 200 mg. Dávku je možno u jednotlivých pacientů upravit v závislosti na klinické odpovědi a snášenlivosti v rozmezí 200 až 800 mg/den. Obvyklá účinná dávka se pohybuje v rozmezí 400 až 800 mg/den. Léčba depresivních epizod u bipolární poruchy: Přípravek Quetapo se podává jednou denně na noc. Celková denní dávka první čtyři dny léčby je 50 mg (1. den), 100 mg (2. den), 200 mg (3. den) a 300 mg (4. den). Doporučená denní dávka je 300 mg. V klinických studiích nebyl prokázán dodatečný prospěch při podávání dávky 600 mg/den ve srovnání s dávkou 300 mg/den. Jednotliví pacienti však mohou mít z podávání dávky 600 mg prospěch. V případě horší snášenlivosti přípravku je v individuálních případech možné zvážit redukci dávky až na 200 mg. Při léčbě depresivní epizody u bipolární poruchy může být léčba iniciována jen lékařem se zkušenostmi s léčbou bipolární poruchy. Prevence rekurence u bipolární poruchy: Při prevenci rekurence manické, depresivní nebo smíšené epizody bipolární poruchy by pacienti, kteří odpovídali na léčbu kvetiapinem v akutní léčbě bipolární poruchy, měli pokračovat v léčbě se stejnou dávkou. Dávka by pak měla být upravena podle klinické odezvy a snášenlivosti u jednotlivých pacientů v dávkovém rozmezí 300 až 800 mg/den ve dvou denních dávkách. Při udržovací léčbě by měla být užívána nejnižší účinná dávka. Starší pacienti Při podávání přípravku Quetapo starším lidem je, stejně jako při užívání jiných antipsychotik, třeba zvýšené opatrnosti, zejména při úvodní titraci dávky. Dávku je třeba zvyšovat pomaleji a celková denní terapeutická dávka by měla být nižší než u mladších osob v závislosti na klinické odpovědi a snášenlivosti konkrétního pacienta. Průměrná plazmatická clearance kvetiapinu je u starších lidí o % nižší než u mladších pacientů. Účinnost a bezpečnost nebyla hodnocena u pacientů starších než 65 let s depresivní epizodou v rámci bipolární poruchy. Děti a dospívající Nedoporučuje se podávat přípravek Quetapo dětem a dospívajícím do 18 let, neboť chybí data podporující použití přípravku u této věkové kategorie. Dostupné údaje z placebem kontrolovaných 2/17

3 klinických studií jsou uvedeny v bodech 4.4; 4,8; 5.1 a 5.2. Pacienti s poruchou funkce ledvin Dávku není třeba upravovat u pacientů s poruchou funkce ledvin. Pacienti s poruchou funkce jater Kvetiapin se intenzivně metabolizuje v játrech. Proto je třeba věnovat zvýšenou pozornost při podávání přípravku Quetapo pacientům s poruchou funkce jater, zejména při úvodní titraci dávky. Pacienti s poruchou funkce jater by měli začínat na dávce 25 mg/den. Dávku lze zvyšovat o 25 až 50 mg/den, až je dosaženo účinné terapeutické dávky, v závislosti na klinické odpovědi a snášenlivosti u jednotlivých pacientů. 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku(y) nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Současné podávání inhibitorů cytochromu P450 3A4, např. inhibitorů HIV proteáz, azolových antimykotik, erythromycinu, klarithromycinu a nefazodonu, je kontraindikováno (viz také bod 4.5). 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Kvetiapin má několik indikací. Před zahájením léčby má být zvážen bezpečnostní profil s ohledem na individální diagnózu pacienta a podávanou dávku přípravku. Děti a dospívající (10 až 17 let věku) Kvetiapin se nedoporučuje pro použití u dětí a dospívajících do 18 let věku, vzhledem k nedostatku údajů, které by podporovaly použití v této věkové skupině. Klinické studie ukázaly, že kromě známého bezpečnostního profilu u dospělých (viz bod 4.8) se některé nežádoucí účinky vyskytly u dětí a dospívajících ve srovnání s dospělými s vyšší frekvencí (zvýšená chuť k jídlu, zvýšení prolaktinu v séru, extrapyramidové symptomy) a byl také identifikován jeden, který se předtím ve studiích na dospělých pacientech neprojevil (zvýšení krevního tlaku). U dětí a dospívajících byly také pozorovány změny ve funkci štítné žlázy. Kromě toho nebyly studovány dlouhodobé (po dobu delší než 26 týdnů) bezpečnostní dopady léčby na růst a dospívání. Dlouhodobý vliv na kognitivní a behaviorální vývoj není znám. V placebem-kontrolovaných klinických studiích u dětí a dospívajících pacientů bylo podávání kvetiapinu spojeno se zvýšeným výskytem extrapyramidových příznaků (EPS) ve srovnání s placebem u pacientů léčených pro schizofrenii a bipolární mánii (viz bod 4.8). Sebevražda/sebevražedné myšlenky nebo klinické zhoršení Deprese u bipolární poruchy je spojena se zvýšeným rizikem sebevražedných myšlenek, sebepoškozování a sebevraždy (příhod spojených se sebevraždami). Riziko přetrvává až do doby, dokud nedojde k významné remisi. Jelikož ke zlepšení pravděpodobně nedojde během prvních několika týdnů léčby nebo delšího období, je třeba pacienty pečlivě sledovat, dokud k takovému zlepšení nedojde. Je obecnou klinickou zkušeností, že riziko sebevraždy se v počátečních fázích uzdravování může zvýšit. Dále je třeba zvážit možné riziko sebevražedného chování po náhlém vysazení terapie kvetiapinem vzhledem ke známým rizikovým faktorům nemoci samé. Zvýšené riziko sebevražedných myšlenek může být spojeno též s klinickým stavem, pro který je kvetiapin předepisován. Tento stav může zahrnovat komorbidity depresivní nemoci. Při léčbě pacientů s depresivní nemocí je třeba stejné opatrnosti jako při léčbě jiných psychiatrických onemocnění. 3/17

4 Pacienti s anamnézou sebevražedných myšlenek nebo ti pacienti, kteří vykazují vyšší míru idealizací o sebevraždě před zahájením léčby, vykazují vyšší riziko sebevražedných myšlenek a pokusů o sebevraždu a měli by být pečlivě sledováni v průběhu léčby. Metaanalýza placebem kontrolovaných klinických studií s antidepresivy u dospělých pacientů s psychiatrickým onemocněním prokázala zvýšené riziko sebevražedného chování u pacientů léčených antidepresivy ve srovnání s placebem u pacientů mladších než 25 let. Pečlivé sledování pacientů, zvláště však pacientů se zvýšeným rizikem, by mělo doprovázet léčbu především při zahajování léčby a při změně dávkování. Pacienti (a jejich pečovatelé) by měli být obeznámeni s tím, aby si všímali každého klinického zhoršení stavu, sebevražedného chování nebo sebevražedných myšlenek a neobvyklých změn chování a okamžitě vyhledali lékařskou pomoc, jakmile se tyto příznaky objeví. V kratších placebem kontrolovaných klinických studiích u pacientů s depresivními epizodami v rámci bipolární poruchy bylo pozorováno zvýšené riziko sebevražedných příhod u mladých dospělých pacientů (mladších než 25 let), kterým byl podáván kvetiapin ve srovnání s těmi, kterým bylo podáváno placebo (3,0 % vs. 0 %). Somnolence a závrať Léčba kvetiapinem byla spojena s ospalostí a podobnými příznaky, jako je sedace (viz bod 4.8). V klinických studiích léčby pacientů s bipolární depresí byl nástup těchto příznaků pozorován během prvních 3 dnů léčby a příznaky byly převážně mírné až středně závažné intenzity. Pacienti s bipolární depresí, u nichž se dostavuje ospalost se závažnou intenzitou, mohou vyžadovat častý kontakt minimálně po dobu 2 týdnů od nástupu příznaků ospalosti, nebo dokud se příznaky nezlepší. Lze uvažovat i o ukončení léčby. Léčba kvetiapinem je spojena s projevy ortostatické hypotenze a s tím spojenými závratěmi (viz bod 4.8) které se, podobně jako ospalost, vyskytují především při úvodní titraci dávky. Tyto okolnosti mohou zvýšit výskyt náhodných poranění v důsledku pádu, zvláště u starší populace. Z tohoto důvodu by měli být pacienti poučeni, aby byli opatrní, dokud nebudou přesně znát potenciální vliv léčby na svůj organismus. Kardiovaskulární onemocnění Pacientům se známým kardiovaskulárním onemocněním, cerebrovaskulárním onemocněním, nebo jiným onemocněním s predispozicí k hypotenzi by měl být kvetiapin podáván s opatrností. Kvetiapin může vyvolat ortostatickou hypotenzi, zejména během počáteční fáze titrace dávky. Pokud k tomu dojde, je třeba zvážit snížení dávky nebo pozvolnější titraci dávek. U pacientů, kteří trpí i kardiovaskulárním onemocněním, by se měl zvážit pomalejší režim titrace dávky. Záchvaty V kontrolovaných klinických studiích nebyl zjištěn rozdíl v incidenci záchvatů u pacientů léčených kvetiapinem nebo placebem. Nejsou dostupné údaje o výskytu záchvatů u pacientů s anamnézou záchvatového onemocnění. Stejně jako u jiných antipsychotik se doporučuje opatrnost při podávání pacientům se záchvaty v anamnéze (viz bod 4.8). Extrapyramidové symptomy V placebem kontrolovaných klinických studiích léčby pacientů s velkými depresivními epizodami při bipolární poruše bylo podávání kvetiapinu spojeno se zvýšenou incidencí extrapyramidových symptomů (EPS) ve srovnání s placebem (viz bod 4.8). Použití kvetiapinu bylo spojeno s vývojem akatizie, charakterizované subjektivně nepříjemným či tísnivým pocitem neklidu a potřeby hýbat se často ve spojení s neschopností sedět či stát v klidu. Tyto projevy jsou nejpravděpodobnější v průběhu prvních týdnů léčby. U pacientů s těmito projevy může být zvyšování dávky škodlivé 4/17

5 Tardivní dyskineze Pokud se objeví známky a symptomy tardivní dyskineze, je třeba zvážit snížení dávky nebo vysazení kvetiapinu. Příznaky tardivní dyskineze se po přerušení léčby mohou zhoršit nebo se dokonce objevit (viz bod 4.8). Neuroleptický maligní syndrom Výskyt neuroleptického maligního syndromu je dáván do souvislosti s podáváním antipsychotik, včetně kvetiapinu (viz bod 4.8). Klinická manifestace zahrnuje hypertermii, změněný mentální stav, svalovou ztuhlost, autonomní nestabilitu a zvýšení hladiny kreatinfosfokinázy. V těchto případech je třeba kvetiapin vysadit a zahájit podávání adekvátní medikace. Závažná neutropenie V klinických studiích s kvetiapinem byla méně často hlášena závažná neutropenie (počet neutrofilů < 0, /l). Většina případů závažné neutropenie se vyskytla během několika prvních měsíců od začátku léčby kvetiapinem. Nezdá se, že by tyto příznaky souvisely s podanou dávkou. Během postmarketinkového sledování bylo zjištěno, že příznaky leukopenie a/nebo neutropenie vymizely po skončení léčby kvetiapinem. Mezi možné rizikové faktory pro neutropenii patří preexistující nízký počet bílých krvinek (WBC) a léky indukovaná neutropenie v anamnéze. Léčba kvetiapinem by měla být přerušena u pacientů s počtem neutrofilů < 1, /l. U pacientů je třeba sledovat známky a příznaky infekce a sledovat počet neutrofilů (dokud nepřesáhne hodnotu 1,5 x 10 9 /l) (viz bod 5.1). Interakce Viz též bod 4.5. Současné použití kvetiapinu se silnými induktory jaterních enzymů, jako je karbamazepin nebo fenytoin, podstatně snižuje plazmatické koncentrace kvetiapinu, což může ovlivnit účinnost terapie kvetiapinem. U pacientů užívajících induktory jaterních enzymů by měla být léčba kvetiapinem zahájena pouze tehdy, rozhodne-li lékař, že prospěch léčby kvetiapinem převáží nad riziky vysazení induktorů jaterních enzymů. Je důležité, aby jakákoli změna týkající se induktoru byla postupná a je-li třeba, aby byl nahrazen látkou neindukující jaterní enzymy (např. valproát sodný). Tělesná hmotnost U pacientů léčených kvetiapinem byl hlášený přírůstek tělesné hmotnosti. Měli by být sledováni a správně klinicky vedeni v souladu se směrnicemi pro podávání antipsychotik (viz body 4.8 a 5.1). Hyperglykémie Vzácně byla hlášena hyperglykémie a/nebo rozvoj nebo exacerbace diabetu příležitostně spojeného s ketoacidózou nebo komatem, včetně několika fatálních případů (viz bod 4.8). V některých případech bylo jako predispoziční faktor hlášeno zvýšení tělesné hmotnosti. U diabetiků a u pacientů s rizikovými faktory rozvoje diabetes mellitus se doporučuje odpovídající klinické monitorování v souladu s používanými směrnicemi pro podávání antipsychotik. Pacienti léčeni jakýmkoliv antipsychotikem včetně kvetiapinu by měli být sledováni, zda se u nich nevyskytují znaky a příznaky hyperglykémie (jako např. polydipsie, polyurie, polyfagie a slabost) a pacienti s diabetes mellitus nebo s rizikovými faktory pro diabetes mellitus by měli být pravidelně monitorováni, zda se u nich nezhoršuje kontrola glukózy. Pravidelně by měla být sledována jejich hmotnost. Lipidy V klinických studiích s kvetiapinem bylo pozorováno zvýšení hladin triglyceridů, LDL a celkového cholesterolu a snížení HDL cholesterolu (viz bod 4.8). Změny hladiny lipidů by měly být léčeny podle klinické potřeby. Metabolické riziko Vzhledem ke změnám tělesné hmotnosti, změnám hladiny krevní glukózy (viz Hyperglykémie) a lipidů pozorovaným v klinických studiích může u pacientů (včetně těch s normálními hodnotami před 5/17

6 nasazením) dojít ke zhoršení jejich profilu metabolického rizika, které by mělo být řešeno podle klinické potřeby (viz také bod 4.8). Prodloužení QT intervalu V klinických studiích a při použití v souladu s SmPC nebyl kvetiapin spojován s perzistentním zvýšením absolutního QT intervalu. Během postmarketinkového sledování bylo prodloužení QT intervalu hlášeno při podávání kvetiapinu v terapeutických dávkách (viz bod 4.8) i při předávkování (viz bod 4.9). Stejně jako u jiných antipsychotik je třeba opatrnosti při předepisování kvetiapinu pacientům s kardiovaskulárním onemocněním nebo prodlouženým QT intervalem v rodinné anamnéze. Opatrnosti je také třeba, pokud je kvetiapin předepisován s léky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval, nebo současně s neuroleptiky zvláště starším osobám, pacientům s vrozeným syndromem dlouhého QT intervalu, s městnavým srdečním selháním, se srdeční hypertrofií, s hypokalémií nebo hypomagnezémií (viz bod 4.5). Příznaky z vysazení Po náhlém vysazení kvetiapinu byly popsány akutní příznaky z vysazení - insomnie, nauzea, bolest hlavy, průjem, zvracení, závratě a podrážděnost. Doporučuje se postupné vysazování po dobu nejméně jednoho až dvou týdnů (viz bod 4.8). Starší pacienti trpící psychózou související s demencí Přípravek Quetapo není schválen k léčbě pacientů trpících psychózou související s demencí. V randomizovaných, placebem kontrolovaných klinických studiích u populace s demencí při použití některých atypických antipsychotik bylo pozorováno přibližně trojnásobně vyšší riziko cerebrovaskulárních nežádoucích příhod. Mechanismus vzniku tohoto zvýšeného rizika není znám. Zvýšené riziko nelze vyloučit ani u jiných antipsychotik nebo jiné populace pacientů. Kvetiapin by měl být používán s opatrností u pacientů s rizikovými faktory cévní mozkové příhody. Při metaanalýze atypických antipsychotik bylo zjištěno, že u starších pacientů trpících psychózou související s demencí se zvyšuje riziko úmrtí ve srovnání s placebem. Ve dvou desetitýdenních, placebem kontrolovaných studiích s kvetiapinem provedených se stejnou populací pacientů (n=710; průměrný věk: 83 roků; rozmezí: roků) byla incidence mortality u pacientů léčených kvetiapinem 5,5 %, zatímco u pacientů léčených placebem byla tato incidence 3,2 %. Pacienti v těchto klinických studiích zemřeli z různých příčin, které byly shodné s očekáváními u této populace. Tyto údaje nezakládají příčinnou souvislost mezi léčbou kvetiapinem a úmrtím u starších pacientů s demencí. Dysfagie Při léčbě kvetiapinem byla pozorována dysfagie (viz bod 4.8). Pacientům s rizikem aspirační pneumonie by měl být kvetiapin podáván s opatrností. Účinky na játra Pokud se vyvine žloutenka, kvetiapin by měl být vysazen. Venózní tromboembolismus (VTE) V souvislosti s užíváním antipsychotik se vyskytly případy žilního tromboembolismu (VTE). Vzhledem k tomu, že u pacientů léčených antipsychotiky jsou často přítomny získané rizikové faktory pro VTE, měly by být před i během léčby kvetiapinem tyto rizikové faktory rozpoznány a následně by měla být přijata preventivní opatření. Pankreatitida Během klinických studií a po uvedení kvetiapinu na trh byly hlášeny případy pankreatitidy, nicméně přičinný vztah nebyl prokázán. V postmarketingových hlášeních bylo mnoho pacientů nositeli faktorů, které jsou známy ve spojitosti s panreatitidou jako je zvýšené hladiny triglyceridů (viz bod 4.4 Lipidy), žlučové kameny a požívání alkoholu. 6/17

7 Další informace Informace o kvetiapinu v kombinaci s valproátem nebo lithiem při léčbě středně těžkých a těžkých manických epizod jsou omezené; kombinovaná terapie však byla dobře tolerována (viz body 4.8 a 5.1). Údaje svědčí o aditivním účinku ve třetím týdnu. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Vzhledem k primárnímu účinku kvetiapinu na centrální nervový systém, je třeba věnovat zvýšenou pozornost podávání kvetiapinu v kombinaci s jinými centrálně působícími léky nebo alkoholem. Cytochrom P450 (CYP) 3A4 je enzym, který je primárně zodpovědný za cytochromem P450 zprostředkovaný metabolismus kvetiapinu. V interakční studii se zdravými dobrovolníky způsobilo současné podávání kvetiapinu (dávka 25 mg) s CYP3A4 inhibitorem ketokonazolem 5 až 8násobné zvýšení AUC kvetiapinu. Na základě tohoto zjištění je současné užívání kvetiapinu a CYP3A4 inhibitorů kontraindikováno. Také se nedoporučuje užívat kvetiapin spolu s grapefruitovou šťávou. V klinické studii s opakovanými dávkami zaměřené na stanovení farmakokinetiky kvetiapinu, který byl podávaný před a v průběhu léčby karbamazepinem (známý induktor jaterních enzymů), současné podávání karbamazepinu signifikantně zvýšilo clearance kvetiapinu. Toto zvýšení clearance snížilo systémovou expozici kvetiapinu (měřenou jako AUC) průměrně až na 13 % expozice při samostatném podávání kvetiapinu; ačkoli u některých pacientů byl pozorován větší účinek. V důsledku této interakce mohou být plazmatické koncentrace nižší, což může ovlivnit účinnost léčby kvetiapinem. Současné podávání kvetiapinu s fenytoinem (jiným induktorem mikrosomálních enzymů) způsobilo zvýšení clearance kvetiapinu o přibližně 450%. U pacientů léčených induktory jaterních enzymů lze léčbu kvetiapinem zahájit pouze v případě, že lékař považuje předpokládaný přínos léčby kvetiapinem za převyšující případná rizika z vysazení induktorů jaterních enzymů. Je důležité, aby jakákoli změna v terapii induktory jaterních enzymů byla postupná. V případě nutnosti je potřebné jej nahradit neinduktorem (např. valproátem sodným) (viz bod 4.4). Farmakokinetika kvetiapinu nebyla signifikantně ovlivněna současným podáváním antidepresiva imipraminu (známý CYP2D6 inhibitor) nebo fluoxetinu (známý inhibitor CYP3A4 a CYP2D6). Farmakokinetika kvetiapinu se při současném podávání s antipsychotiky risperidonem nebo haloperidolem signifikantně nezměnila. Současné podávání kvetiapinu a thioridazinu však způsobilo zvýšení clearance kvetiapinu přibližně o 70 %. Farmakokinetika kvetiapinu se nezměnila při současném podávání s cimetidinem. Farmakokinetika lithia se nezměnila při současném podávání s kvetiapinem. Farmakokinetika valproátu sodného a kvetiapinu se během současného podávání v klinicky signifikantním rozsahu nezměnila. Retrospektivní studie u dětí a dospívajících dostávajících valproát, kvetiapin, nebo obě látky zjistila větší výskyt leukopenie a neutropenie ve skupině s kombinovanou léčbou než ve skupinách s monoterapií. Formální studie interakcí s běžně užívanými kardiovaskulárními léky nebyly provedeny. Opatrnosti je třeba v případech, kdy se kvetiapin podává současně s léčivy, která mění elektrolytovou rovnováhu nebo prodlužují QT interval. U pacientů užívajících kvetiapin byly hlášeny falešně pozitivní výsledky vyšetření enzymovou imunoesejí pro metadon a tricyklická antidepresiva. Doporučuje se potvrdit nejisté výsledky imunoeseje vhodnou chromatografickou metodou. 7/17

8 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Bezpečnost a účinnost podávání kvetiapinu těhotným ženám nebyla dosud zjišťována. Dosud se nevyskytly žádné náznaky škodlivosti při testech na zvířatech, nicméně možný vliv na oči plodu nebyl dosud prozkoumán. Kvetiapin lze podávat v těhotenství pouze tehdy, když očekávaný efekt léčby převáží nad možnými riziky. Pokud byl během těhotenství užíván kvetiapin, byly pozorovány příznaky z vysazení u novorozenců. Byla publikována hlášení o vylučování quetiapinu do meteřského mléka, nicméně stupeň vylučování nebyl konstatní. Kojícím ženám je proto třeba doporučit, aby se během užívání kvetiapinu vyvarovaly kojení. U novorozenců, kteří byli během třetího trimestru těhotenství vystaveni vlivu antipsychotik (včetně kvetiapinu), existuje riziko nežádoucích účinků včetně extrapyramidových příznaků a/nebo příznaků z vysazení. Tyto příznaky se mohou lišit v délce trvání i v závažnosti. Byly hlášeny případy agitovanosti, hypertonie, hypotonie, tremoru, somnolence, respirační tísně nebo poruch příjmu potravy. Proto by novorozenci měli být pečlivě monitorováni. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Vzhledem k primárním účinkům na centrální nervový systém, může kvetiapin ovlivňovat činnosti vyžadující duševní bdělost. Pacienty je proto třeba poučit, aby neřídili motorová vozidla ani neobsluhovali stroje, dokud nebude známa jejich individuální vnímavost. 4.8 Nežádoucí účinky Nejčastějšími nežádoucími účinky při léčbě kvetiapinem jsou: ospalost, závrať, sucho v ústech, mírná slabost, zácpa, tachykardie, ortostatická hypotenze a dyspepsie. Podobně jako u jiných antipsychotik je podávání kvetiapinu spojováno se zvýšením tělesné hmotnosti, synkopou, neuroleptickým maligním syndromem, leukopenií, neutropenií a periferním edémem. Výskyt nežádoucích účinků spojených s léčbou kvetiapinem je uveden v tabulce podle systému doporučeného organizací CIOMS III Working Group; Frekvence výskytu nežádoucích účinků je vyjádřena následovně: velmi časté: ( 1/10), časté: ( 1/100 až < 1/10), méně časté ( 1/1000 až < 1/100), vzácné ( 1/ až < 1/1000), velmi vzácné (< 1/10 000). Poruchy krve a lymfatického systému Velmi časté: Snížení hemoglobinu 23 Časté: Leukopenie 1,29, snížení počtu neutrofilů, zvýšení eozinofilů 28 Méně časté: Trombocytopenie, anémie, snížení počtu destiček 14 Vzácné: Agranulocytóza 27 Není známo: Neutropenie 1 Poruchy imunitního systému Méně časté: Reakce přecitlivělosti (včetně alergické kožní reakce) Velmi vzácné: Anafylaktická reakce 6 Endokrinní poruchy Časté: Hyperprolaktinémie 16, pokles celkového T 4 25, snížení volného T 4 25,,snížení celkového T 3 25, zvýšení TSH 25 Méně časté: Snížení volného T 3 25, hypotyreóza 22 Velmi vzácné: Nepřiměřená sekrece antidiuretického hormonu Poruchy metabolismu a výživy 8/17

9 Velmi časté: Zvýšení hladin triglyceridů v séru 11, 31, zvýšení celkového cholesterolu (zvláště LDL cholesterolu) 12, 31, snížení HDL cholesterolu 18, 31 9, 31, nárůst tělesné hmotnosti Časté: 7, 31 Zvýšená chuť k jídlu, zvýšení glykémie do hyperglykemických hodnot Méně časté: Hyponatrémie 20 1, 5, 6, diabetes mellitus Vzácné: Metabolický syndrom 30 Psychiatrické poruchy Časté: Abnormální sny a noční můry, sebevražedné představy a sebevražedné chování 21 Vzácné: Náměsíčnost a podobné chování jako mluvení ze spánku, poruchy příjímání potravy ve vztahu k spánku Poruchy nervového systému Velmi časté: Závratě 4,17, ospalost 2,17, bolest hlavy, extrapyramidové symptomy Časté: Synkopa 4,17, dysartrie Méně časté: Záchvat 1, syndrom neklidných nohou, tardivní dyskineze 1,6 Srdeční poruchy Časté: Tachykardie 4, palpitace 24 Méně časté: Prodloužení QT intervalu 1, 13, 19, bradykardie 33 Poruchy oka Časté: Rozmazané vidění Cévní poruchy Časté: Ortostatická hypotenze 4,17 Vzácné: Žilní tromboembolismus 1 Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Časté: Rýma, dyspnoe 24 Gastrointestinální poruchy Velmi časté: Sucho v ústech Časté: Zácpa, dyspepsie, zvracení 26 Méně časté: Dysfagie 1,8 Vzácné: Pankreatitida Poruchy jater a žlučových cest Časté: Zvýšení sérových transamináz (ALT, AST) 3, zvýšení hladiny gamaglutamyltransferázy 3 Vzácné: Žloutenka 6, zánět jater (hepatitida) Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi vzácné: Angioedém 6, Stevens-Johnsonův syndrom 6 Není známo: Toxická epidermální nekrolýza, erythema multiforme Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Velmi vzácné: Rhabdomyolýza Poruchy reprodukčního systému a choroby prsu Méně časté: Sexuální dysfunkce Vzácné: Priapismus, galaktorea, zvětšování prsů, poruchy menstruace Stavy spojené s těhotenstvím, šestinedělím a perinatálním obdobím Není známo: Syndrom z vysazení léku u novorozenců 32 Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi časté: Symptomy související s vysazením léku 1,10 Časté: Mírná astenie, periferní edém, podrážděnost, pyrexie Vzácné: Maligní neuroleptický syndrom 1, hypotermie Vyšetření Vzácné: Zvýšení kreatinfosfokinázy v krvi 15 1, 22 9/17

10 1. Viz bod Může se objevit ospalost, obvykle během prvních dvou týdnů léčby, která obvykle při dalším užívání kvetiapinu vymizí. 3. U některých pacientů léčených kvetiapinem docházelo k asymptomatickému zvýšení sérových transamináz (ALT, AST) nebo gama-glutamyltransferázy. Při pokračování v léčbě se zvýšené hodnoty obvykle vrátily k normě. 4. Kvetiapin může, stejně jako další antipsychotika vyvolávající blokádu α1-adrenergních receptorů, vyvolat ortostatickou hypotenzi se závratěmi a tachykardií, u některých pacientů se synkopou. Uvedené nežádoucí účinky se objevují zejména při úvodní titraci dávky (viz bod 4.4). 5. Během léčby byla ve velmi vzácných případech hlášena exacerbace diabetes mellitus. 6. Výpočet frekvence uvedených nežádoucích účinků byl prováděn pouze z poregistračního sledování kvetiapinu s okamžitým uvolňováním. 7. Hladina glukosy v krvi nalačno 126 mg/100 ml ( 7,0 mmol/l) nebo 200 mg/100 ml ( 11,1 mmol/l) po jídle minimálně v jednom případě. 8. Zvýšený výskyt dysfagie při podávání kvetiapinu ve srovnání s placebem byl pozorován pouze v klinických studiích zaměřených na bipolární depresi. 9. Založeno na více než 7 % nárůstu tělesné hmotnosti od počátku léčby. Objevuje se převážně během prvních týdnů léčby. 10. Následující příznaky z vysazení byly v akutních placebem kontrolovaných klinických studiích monoterapie, které hodnotily příznaky z vysazení, pozorovány nejčastěji: nespavost, nevolnost, bolest hlavy, průjem, zvracení, závratě a podrážděnost. Výskyt těchto reakcí výrazně poklesl po 1 týdnu po přerušení léčby. 11. Triglyceridy 200 mg/100 ml ( 2,258 mmol/l) (pacienti 18 let) a 150 mg/100 ml ( 1,694 mmol/l) (pacienti < 18 let) zaznamenané minimálně jednou. 12. Cholesterol 240 mg/100 ml ( 6,2064 mmol/l) (pacienti 18 let) a 200 mg/100 ml ( 5,172 mmol/l) (pacienti < 18 let) zaznamenané minimálně jednou. Zvýšení LDL cholesterolu o 30 mg/100 ml ( 0,769 mmol/l) bylo pozorováno velmi často. Průměrná změna u pacientů se zvýšením byla 41,7 mg/100 ml ( 1,07 mmol/l). 13. Viz text níže. 14. Trombocyty 100 x 10 9 /l zjištěné alespoň jednou. 15. Na základě hlášení nežádoucích příhod z klinického hodnocení - zvýšené hodnoty kreatinfosfokinázy v krvi nezávisle na maligním neuroleptickém syndromu. 16. Hodnoty prolaktinu (pacienti starší než 18 let): 20 μg/l (> 869,56 pmol/l) u mužů; 30 μg/l (> 1304,34 pmol/l) u žen naměřené kdykoliv. 17. Může vést k pádům. 18. HDL cholesterol: < 40 mg/100 ml (1,025 mmol/l) u mužů; < 50 mg/100 ml (1,282 mmol/l) u žen naměřené kdykoliv. 19. Výskyt pacientů s posunem QTc z < 450 ms na 450 ms a o více než 30 ms. V placebem kontrolovaných klinických studiích s kvetiapinem byl výskyt pacientů s klinicky významným posunem QTc podobný ve skupině s placebem i kvetiapinem. 20. Posun z > 132 mmol/l na < 132 mmol/l naměřený alespoň jednou. 21. V průběhu léčby a krátce po ukončení léčby kvetiapinem byly hlášeny případy sebevražedných představ a sebevražedného chování (viz body 4.4 a 5.1) Viz bod Snížená hladina hemoglobinu 13 g/100 ml (8,07 mmol/l) u mužů, 12 g/100 ml (7,45 mmol/l) u žen alespoň při jednom vyšetření se objevila u 11 % pacientů užívajích kvetiapin ve všech klinických studiích včetně otevřené fáze. U těchto pacientů byl průměrný maximální pokles hemoglobinu kdykoli -1,50 g/100 ml. 24. Tato hlášení se často vyskytovala v souvislosti s tachykardií, závratí, ortostatickou hypotenzí a/nebo základním srdečním/respiračním onemocněním. 25. Na podkladě posunu od normálních hodnot na počátku studie až k potenciálně klinicky závažným hodnotám kdykoliv ve všech studiích. Posun u celkového T 4, volného T 4, celkového T 3 a volného 10/17

11 T 3 je definován jako < 0,8krát dolní mez normálních hodnot (pmol/l) a posun u TSH > 5 miu/l naměřené kdykoliv. 26. Na podkladě zvýšené frekvence zvracení u starších pacientů (> 65 let). 27. Založeno na posunu od normálních hodnot na počátku léčby k potenciálně klinicky významné hodnotě kdykoliv po začátku jakékoli studie. Pokles je WBC (neutrofilů) je definován jako 3 x 10 9 buněk/l kdykoliv během sledování. 28. Založeno na posunu od normálních hodnot na počátku léčby k potenciálně klinicky významné hodnotě kdykoliv po začátku jakékoli studie. Posun u eozinofilů je definován jako > 1 x 10 9 buněk/l kdykoliv během sledování. 29. Pokles neutrofilů z hranice 1,5 x 10 9 /l na počátku léčby na < 0,5 x 10 9 /l kdykoliv během sledování. 30. Na základě hlášení o metabolickém syndromu ze všech klinických studií s kvetiapinem. 31. U některých pacientů bylo v klinických studiích pozorováno zhoršení více než jednoho metabolického faktoru hmotnoti, glykémie, hladin lipidů (viz bod 4.4). 32. Viz bod Může se vyskytnout při zahájení nebo brzy po zahájení léčby a být spojena s hypotenzí a/nebo synkopou. Frekvence je určena podle hlášených nežádoucích účinků bradykardie a souvisejících účinků ze všech klinických studií s kvetiapinem. Případy prodloužení intervalu QT, ventrikulární arytmie, náhlé nevysvětleného umrtí, zástavy srdce a torsades de pointes byly hlášeny z klinického použití neuroleptik a jsou považovány za efekt této skupiny léků. Děti a dospívající (10 17 let věku) U dětí a dospívajících je třeba předpokládat stejné nežádoucí účinky jako u dospělých. Následující tabulka shrnuje nežádoucí účinky, které se vyskytují s vyšší frekvencí u dětí a dospívajících (10 až 17 let) než u dospělých nebo nežádoucí účinky, které nebyly identifikovány u dospělých. Frekvence nežádoucích účinků jsou definovány následovně: velmi časté (>1/10), časté (>1/100, <1/10), méně časté (>1/1000, <1/100), vzácné (>1/10 000, <1/1000) a velmi vzácné (<1/10 000). Poruchy metabolismu a výživy Velmi časté: Zvýšená chuť k jídlu Vyšetření Velmi časté: Zvýšení hladiny prolaktinu 1, zvýšení krevního tlaku 2 Poruchy nervového systému Časté: Synkopa Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Časté: Rýma Gastrointestinální poruchy Velmi časté: Zvracení Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Časté: Podrážděnost 3 (1) Hladiny prolaktinu (pacienti < 18 let): > 20 µg/l (> 869,56 pmol/l) u mužů; > 26 µg/l (> 1130,428 pmol/l) u žen naměřené kdykoliv. Méně než 1 % pacientů mělo vzestup hladin prolaktinu > 100 µg/l. (2) Na základě posunů nad klinicky významné hodnoty (převzato podle kritérií National Institutes of Health ) nebo zvýšení > 20 mmhg pro systolický tlak nebo > 10 mmhg pro diastolický tlak kdykoliv v průběhu dvou krátkodobých (3-6 týdnů) placebem kontrolovaných klinických studií 11/17

12 u dětí a dospívajících. (3) Poznámka: Frekvence je konzistentní s frekvencí pozorovanou u dospělých, ale podrážděnost může být u dětí a dospívajících spojena s jinými klinickými projevy ve srovnání s dospělými. 4.9 Předávkování Všeobecně hlášené příznaky předávkování odpovídají vystupňovanému známému farmakologickému účinku léčivé látky, tj. ospalost a útlum, tachykardie a hypotenze. Bylo hlášeno jedno úmrtí pacienta v klinické studii po akutním předávkování 13,6 g kvetiapinu. V poregistračním sledování byly hlášeny smrtelné případy předávkování samotným kvetiapinem v dávce jen 6 g. Bylo však hlášeno i přežití po akutním předávkování až 30 g. V poregistračním období byly velmi vzácně hlášeny případy předávkování samotným kvetiapinem s následkem smrti či komatu. Vedle toho byly v případech předávkování samotným kvetiapinem hlášeny následující účinky: prodloužení QT intervalu, záchvaty, status epilepticus, rhabdomyolýza, útlum dechu, retence moči, zmatenost, delirium a/nebo agitovanost Léčba Neexistuje specifické antidotum pro kvetiapin. V případě závažných příznaků je třeba zvážit možnost současné intoxikace několika látkami a doporučuje se léčba na jednotce intenzivní péče, včetně zajištění průchodnosti dýchacích cest, zabezpečení dostatečné ventilace a přísunu kyslíku, a dále pravidelné sledování a podpora kardiovaskulárního systému. Vzhledem k tomu, že nebyla zkoumána prevence absorpce při předávkování, lze uvažovat o výplachu žaludku, který může být indikovaný při těžkých otravách a, pokud je to možné, vykonaný do jedné hodiny po požití. Mělo by se zvážit i podání aktivního uhlí. Refrakterní hypotenzi v případech předávkování kvetiapinem je třeba léčit vhodným způsobem, např. intravenózním podáním tekutin či sympatomimetik. Není vhodný epinefrin a dopamin, neboť stimulace beta receptorů může zhoršovat hypotenzi při současné blokádě alfa receptorů kvetiapinem. Pečlivý lékařský dohled a sledování životních funkcí musí pokračovat až do úplného zotavení. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Antipsychotika, neuroleptika ATC kód: N05A H04 Mechanismus účinku Kvetiapin je atypické antipsychotikum. Kvetiapin a jeho aktivní metabolit v lidské plazmě, norkvetiapin, reagují s celou řadou neurotransmiterových receptorů. Kvetiapin a norkvetiapin vykazují afinitu k serotoninovým (5HT 2 ) a dopaminovým D 1 - a D 2 - receptorům v mozku. Antipsychotické účinky a nízký potenciál pro extrapyramidové účinky (EPS) kvetiapinu v porovnání s typickými antipsychotiky jsou připisovány kombinaci antagonismu na různých receptorech. Kvetiapin má vyšší afinitu pro serotoninové (5HT 2) receptory v mozku než pro dopaminové D 2 - receptory v mozku. Kromě toho má norkvetiapin vysokou afinitu k transportéru pro noradrenalin (NET). Kvetiapin a norkvetiapin mají také vysokou afinitu k histaminovým a 1 -adrenergním receptorům a nižší afinitu k 2 -adrenergním a 5-HT 1a serotoninovým receptorům. Kvetiapin nemá významnější afinitu k cholinergním muskarinovým nebo benzodiazepinovým receptorům. Farmakodynamické účinky Kvetiapin je účinný v testech antipsychotické aktivity, jako je podmíněná úniková odpověď. Funkční 12/17

13 a elektrofyziologické studie prokázaly, že kvetiapin blokuje účinek dopaminových agonistů a zvyšuje koncentraci dopaminových metabolitů, neurochemické markery blokády D 2 -receptorů. Výsledky studií na zvířatech predikce EPS ukázaly, že kvetiapin má atypický receptorový profil, který je odlišný od standardních antipsychotik. Kvetiapin po dlouhodobém podávání nezpůsobuje hypersenzitivitu dopaminových D 2 -receptorů. Kvetiapin vyvolává jen slabou katalepsii v dávkách účinných na blokádu dopaminových D 2 -receptorů. Kvetiapin má při dlouhodobém podávání selektivní účinek, vyvolává depolarizační blokádu mesolimbických (A10) dopaminových neuronů, ale nikoliv nigrostriatálních (A9) neuronů. Při akutním a chronickém podávání opicím rodu Cebus po předchozí senzibilizaci haloperidolem nebo bez předchozí medikace vykazuje kvetiapin minimální pohotovost k dystonickým reakcím. Není známo, v jakém rozsahu se aktivní metabolit kvetiapinu norkvetiapin podílí na farmakologické aktivitě kvetiapinu u lidí. Klinická účinnost Ve třech klinických, placebem kontrolovaných klinických hodnocení u pacientů se schizofrenií, včetně jednoho s dávkami v rozmezí 75 až 750 mg/den, nebyl zjištěn rozdíl v incidenci EPS nebo současného užívání anticholinergik ve skupině léčené kvetiapinem a ve skupině s placebem. Ve čtyřech placebem kontrolovaných klinických studiích hodnotících dávky kvetiapinu až do 800 mg/den v léčbě bipolární mánie, z čehož byly 2 studie jako monoterapie a 2 jako přídatná léčba s lithiem nebo divalproexem (heminatrium-valproát), nebyly mezi skupinami léčenými kvetiapinem a placebem nalezeny rozdíly v incidenci EPS nebo potřebě současně užívaných anticholinergik. V klinických studiích prokázal kvetiapin účinnost v léčbě pozitivních i negativních příznaků schizofrenie. Kvetiapin prokázal obdobnou účinnost v jedné studii v porovnání s chlorpromazinem a ve dvou studiích v porovnání s haloperidolem. Klinické studie s kvetiapinem prokázaly jeho účinnost v monoterapii a v přídatné terapii snížením manických příznaků u pacientů s bipolární manií. Průměrná střední dávka kvetiapinu poslední týden léčby byla přibližně 600 mg/den a u asi 85 % reagujících pacientů (respondérů) byla dávka v rozmezí 400 až 800 mg za den. Ve 4 klinických studiích, které zahrnovaly pacienty s depresivní epizodou u bipolární poruchy typu I a II, s nebo bez rychlého střídání epizod, bylo u 51 % pacientů léčených kvetiapinem dosaženo alespoň 50 % zlepšení v celkovém skóre MADRS v týdnu 8 v porovnání s 37 % u pacientů léčených placebem. Antidepresivní účinek signifikantní v 8.den (1. týden). Výskyt manických epizod vyžadujících léčbu bylo méně než ve skupině s kvetiapinem než ve skupině s placebem. Při pokračování léčby byl antidepresivní účinek u pacientů léčených kvetiapinem zachován (průměrná délka léčby 30 týdnů). Kvetiapin snižoval riziko výskytu rekurentní příhody (manické a depresivní) o 49 %. Kvetiapin byl výhodnější než placebo při léčbě příznaků úzkosti spojené s bipolární poruchou při hodnocení průměrné změny v porovnání celkového skóre HAM-A s výchozími hodnotami a 8. týdnem. Byly provedeny dvě studie s vysazením kvetiapinu při udržovací léčbě bipolární poruchy (typu I). Požadovalo se, aby byli pacienti stabilizováni na kvetiapinu v kombinaci se stabilizátorem nálady (lithium nebo valproát) po dobu alespoň 12 týdnů, aby mohli být randomizováni do udržovací fáze. V této fázi pacienti pokračovali v léčbě stabilizátorem nálady a byli randomizováni buď pokračovat v užívání kvetiapinu nebo postupně kvetiapin nahradit placebem. Udržovací léčba se stabilizátorem nálady kombinovaným s kvetiapinem byla výhodnější než stabilizátor nálady v monoterapii (po vysazení kvetiapinu) měřením doby do relapsu jakékoliv epizody (manické, smíšené nebo depresivní). Kvetiapin byl podáván dvakrát denně v dávkách 400 až 800 mg/den v kombinaci s lithiem nebo valproátem. 13/17

14 Jedna dlouhodobá studie (až 2 roky léčby) s vysazením hodnotila prevenci rekurence u pacientů s manickou, depresivní nebo smíšenou epizodou. Po odpovědi na léčbu kvetiapinem a stabilizaci byli pacienti randomizováni do skupiny s udržovací léčbou kvetiapinem, skupiny s postupným nahrazením kvetiapinu placebem nebo skupiny s postupným nahrazením kvetiapinu lithiem. Kvetiapin byl výhodnější než placebo v prodloužení doby do objevení se jakékoliv epizody (manické, smíšené nebo depresivní) u pacientů s bipolární poruchou typu I. Počet pacientů s epizodou byl 91 (22,5 %) ve skupině s kvetiapinem, 208 (51,5 %) ve skupině s placebem a 95 (26,1 %) ve skupině s lithiem. Je nutné poznamenat, že průměrná sérová koncentrace lithia se nenacházela v obvyklém terapeutickém rozmezí (0,6-1,2 mmol/l) u významného počtu analyzovaných pacientů užívajících lithium (25 %). V placebem kontrolovaných klinických studiích při užití monoterapie u pacientů se základním počtem neutrofilů 1, /l, byla incidence přinejmenším jednoho výskytu počtu neutrofilů < 1, /l 1,72 % u pacientů léčených kvetiapinem ve srovnání s 0,73 % u pacientů léčených placebem. Ve všech klinických studiích (kontrolovaných placebem, otevřených, s aktivním komparátorem; pacienti s výchozím počtem neutrofilů 1, /l), byla incidence přinejmenším jednoho výskytu počtu neutrofilů < 0, /l 0,21 % u pacientů léčených kvetiapinem a 0 % u pacientů léčených placebem, a incidence 0,5 až < 1, /l byla 0,75 % u pacientů léčených kvetiapinem a 0,11 % u pacientů léčených placebem. Děti a dospívající (10 17 let věku) Klinická účinnost Účinnost a bezpečnost kvetiapinu byla studována ve 3týdenní placebem kontrolované studii při léčbě mánie (n = 284 pacientů z USA ve věku 10 až 17 let). Asi 45 % populace pacientů mělo další diagnózu ADHD. Dále byla provedena 6týdenní placebem kontrolovaná studie u pacientů se schizofrenií (n = 222, věk 13 až 17 let). V obou studiích byly vyřazeni pacienti, kteří neodpovídali na kvetiapin. Léčba kvetiapinem byla zahájena dávkou 50 mg/den, druhý den zvýšena na 100 mg/den a dále byla dávka titrována na cílovou dávku (manie mg/den; schizofrenie mg/den) vzestupně po 100 mg/den a podávána ve dvou nebo třech rozdělených denních dávkách. Ve studii s mánií byl rozdíl průměrné změny LS od bazální hodnoty v celkovém skóre YMRS (aktivní léčba minus placebo) -5,21 pro kvetiapin v dávce 400 mg/den a -6,56 pro kvetiapin v dávce 600 mg/den. Podíl pacientů odpovídajích na léčbu (zlepšení YMRS 50 %) byl 64 % pro kvetiapin v dávce 400 mg/den, 58 % pro 600 mg/den a 37 % pro placebo. Ve studii se schizofrenií byl rozdíl průměrné změny LS od bazální hodnoty v celkovém skóre PANSS (aktivní léčba minus placebo) 8,16 pro kvetiapin v dávce 400 mg/den a -9,29 pro kvetiapin v dávce 800 mg/den. Ani režim s nízkou dávkou (400 mg/den), ani vysokou dávkou (800 mg/den) kvetiapinu nebyl lepší než placebo s ohledem na podíl pacientů, kteří dosáhli odpovědi definované jako pokles o 30 % oproti bazální hodnotě v celkovém skóre PANNS. Vyšší dávky měly za následek číselně nižší podíl odpovídajících na léčbu jak u mánie, tak u schizofrenie. Nejsou k dispozici data o udržovací léčbě či o prevenci relapsu v této věkové kategorii. Klinická bezpečnost V krátkodobých placebem kontrolovaných pediatrických studiích s kvetiapinem byl výskyt extrapyramidových symptomů 12,9 % pro kvetiapin a 5,3 % pro placebo ve studii schizofrenie, 3,6 % pro kvetiapin a 1,1 % pro placebo ve studii bipolární mánie a 1,1 % pro kvetiapin a 0 % pro placebo ve studii bipolární deprese. Výskyt více než 7 % nárůstu tělesné hmotnosti oproti počátku léčby byl 17 % pro kvetiapin a 2,5 % pro placebo ve studiích schizofrenie a bipolární mánie a 12,5 % pro kvetiapin a 6 % ve studii bipolární deprese. Výskyt příhod spojených se sebevraždou byl 1,4 % pro kvetiapin a 1,3 % pro placebo ve studii schizofrenie, 1,0 % pro kvetiapin a 0 % pro placebo ve studii bipolární mánie a 1,1 % pro kvetiapin a 0 % pro placebo ve studii bipolární deprese. Během prodloužené následné sledovací fáze studie s bipolární depresí se vyskytly dvě nové příhody spojené se sebevraždou u dvou pacientů; jeden z nich tou dobou užíval kvetiapin. 14/17

15 Dlouhodobá bezpečnost 26týdenní otevřené fáze akutních studií (n = 380 pacientů) s kvetiapinem dávkovaným flexibilně v rozmezí mg/den poskytly další bezpečnostní informace. U dětí a dospívajících byl hlášen vzestup krevního tlaku a zvýšená chuť k jídlu. Extrapyramidové symptomy a zvýšení sérových hladin prolaktinu bylo hlášeno s vyšší frekvencí u dětí a dospívajících než u dospělých (viz body 4.4 a 4.8). Co se týče nárůstu tělesné hmotnosti, po korekci na normální růst v průběhu delší doby, byl vzestup alespoň 0,5 standardní odchylky od hodnoty Body Mass Index (BMI) při zařazení do studie pokládán za klinicky významnou změnu; 18,3 % pacientů léčených kvetiapinem po dobu alespoň 26 týdnů splnilo toto kritérium. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce Kvetiapin se po perorálním podání dobře vstřebává a intenzivně se metabolizuje. Biologická dostupnost kvetiapinu není významně ovlivněna podáním spolu s jídlem. Maximální molární koncentrace aktivního metabolitu N-desalkylkvetiapinu v ustáleném stavu dosahují 35 % koncentrací kvetiapinu. Kvetiapin a norkvetiapin mají ve schváleném dávkovacím rozmezí lineární farmakokinetiku. Distribuce Kvetiapin se asi z 83 % váže na plazmatické bílkoviny. Metabolismus Kvetiapin se intenzivně metabolizuje v játrech. Po podání radioaktivně značeného kvetiapinu je možno v moči nebo stolici nalézt < 5 % původní sloučeniny v nezměněné formě. Při zkoumání in vitro se zjistilo, že CYP3A4 je primární enzym odpovědný za metabolismus kvetiapinu, zprostředkovaný cytochromem P450. Norkvetiapin se primárně tvoří a eliminuje prostřednictvím CYP3A4. Asi 73 % radioaktivity se vyloučí močí a 21 % stolicí. Při pokusech in vitro byl kvetiapin a několik jeho metabolitů (včetně norkvetiapinu) shledány slabými inhibitory isoenzymů lidského cytochromu P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 a 3A4. Inhibice CYP in vitro je pozorována pouze v koncentracích asi 5-50krát vyšších než jsou pozorované u člověka při dávce v rozmezí 300 až 800 mg/den. Na základě těchto výsledků pokusů in vitro je nepravděpodobné, že by současné podávání kvetiapinu a jiných léků vedlo ke klinicky významné lékové inhibici metabolismu jiného léku zprostředkovaného cytochromem P450. Ze studií na zvířatech je zřejmé, že kvetiapin může indukovat cytochrom P450. Ve specificky zaměřené interakční studii u psychotických pacientů však nebyla pozorována zvýšená aktivita cytochromu P450 po podání kvetiapinu. Eliminace Poločas eliminace kvetiapinu je asi 7 hodin a N-desalkylkvetiapinu asi 12 hodin. Průměrná molární frakce dávky volného kvetiapinu a aktivního metabolitu norkvetiapinu v lidské plazmě je z méně než 5% vylučována v moči. Zvláštní populace Pohlaví Kinetika kvetiapinu se neliší u mužů a u žen. Starší pacienti Střední hodnota clearance kvetiapinu u starších pacientů je asi o % nižší než u dospělých osob ve věku let. Porucha funkce ledvin U osob s těžkým poškozením ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min/1,73 m 2 ) je průměrná 15/17

16 clearance kvetiapinu asi o 25 % nižší, ale individuální hodnoty clearance jsou v rozmezí hodnot zdravých jedinců. Porucha funkce jater Plazmatická clearance kvetiapinu se snižuje o asi 25 % u pacientů s poruchou funkce jater (stabilizovaná alkoholická cirhóza jater). Protože kvetiapin se metabolizuje hlavně v játrech, lze očekávat zvýšení plazmatických hladin léčiva u lidí s poruchou funkce jater, a proto může být v těchto případech nutné snížit dávku (viz bod 4.2). Děti a dospívající (ve věku 10 až 17 let) Farmakokinetická data byla získána u 9 dětí ve věku let a 12 dospívajících, kteří byli na udržovací léčbě 400 mg kvetiapinu dvakrát denně. Ve stabilizovaném stavu byly dávkově normalizované plazmatické koncentrace mateřské látky kvetiapinu u dětí a dospívajících (10-17 let) všeobecně podobné jako u dospělých, ačkoliv C max byla u dětí při horní hranici rozmezí pozorovaného u dospělých. AUC a C max aktivního metabolitu, norkvetiapinu, byly vyšší, asi o 62 %, resp. 49 % u dětí (10-12 let) a o 28 %, resp. 14 % u dospívajících (13-17 let) ve srovnání s dospělými. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti V sérii studií na genotoxicitu v podmínkách in vitro a in vivo nebyly zjištěny genotoxické vlastnosti. U laboratorních zvířat byly zjištěny následující odchylky v dávkách, které jsou klinicky relevantní. Tyto odchylky nebyly dosud potvrzeny v dlouhodobých klinických studiích. U laboratorních potkanů byla zjištěna depozita pigmentu ve štítné žláze, hypertrofie folikulárních buněk štítné žlázy a adenom, u opic rodu Cynomolgus byla pozorována hypertrofie folikulárních buněk štítné žlázy, snížení koncentrace T 3 v plazmě, snížená koncentrace hemoglobinu a snížení počtu červených a bílých krvinek. U psů byla nalezena opacita čočky a katarakta. Vzhledem k těmto nálezům je třeba vážit prospěch z léčby kvetiapinem ve vztahu k riziku pro pacienta. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Jádro tablety sodná sůl kroskarmelózy koloidní bezvodý oxid křemičitý kyselina fumarová ethylcelulóza magnezium-stearát Potahová vrstva hypromelóza hyprolóza, makrogol 8000 oxid titaničitý (E171) žlutý oxid železitý (E172): pouze 25 mg, 100 mg červený oxid železitý (E172): pouze 25 mg 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 16/17