Farmakoterapie Alzheimerovy nemoci

Transkript

1 Farmakoterapie Alzheimerovy nemoci

2 Osnova Úvod Cholinergní mechanismy u Alzheimerovy nemoci Inhibitory acetylcholinesterázy Memantin Výhledy do budoucna

3 Původ názvu Alzheimerova nemoc AD je pojmenována po německém psychiatrovi Alois Alzheimer publikoval v roce 1907 článek o 51 leté ženě s příznaky demence

4 Mini-Mental State Examination (MMSE) Přirozený průběh Alzheimerovy choroby Časná diagnóza Mírná až střední Těžká Symptomy Diagnóza Ztráta funkční nezávislosti Problémy s chováním Umístění do domova s ošetřovatel. péčí Smrt Doba (roky) Reproduced with permission from Feldman and Gracon, 1996

5 Schéma patogeneze Alzheimerovy nemoci

6 Nadpis Charakteristické slide nadpis patologické slide známky AD Neuronální klubka (tangles) Senilní plaky ( -amyloid) Neurony obsahující neuronální klubka Senilní plaky nalezené v mozku pacienta s AD

7 Alzheimerova nemoc významně snižuje kvalitu života a zvyšuje náklady stadium Alzheimerovy nemoci délka hospitalizace mírné střední těžké 30,2 dne 41,9 dne 40 dnů Doležal. Farmakoekonomika 2007

8 Možnosti farmakoterapie Alzheimerovy nemoci Symptomatická Kognitivní inhibitory acetylcholinesterázy, memantin Nekognitivní antipsychotika, hypnotika, sedativa, antidepresiva aj. Kauzální Zatím není dostupná Ve vývoji léky zpomalující progresi AD Inhibitory sekretáz Antioxidancia Ovlivnění TAU patologie Imunizace

9 Symptomatická vs. Kauzální terapie AD SYMPTOMATICKÁ CHOROBU-MODIFIKUJÍCÍ Marksteiner 2004

10 Postižení centrálního cholinergního systému postižení syntézy a výdej acetylcholinu (ACH ) z presynaptických zakončení. Nejvíce zasažený neurotransmiterový systém Selektivní degenerace cholinergních neuronů v mozkové kůře a hippokampu u pacientů s AD Byl popsán také kauzální vztah mezi deficitem acetylcholinu a neurodegenerací IAchE.zvyšují solubilitu APP CHOLINOMIMETIKA

11 Historie inhibitorů cholinesteráz Rok Objev Autoři fysostigmin isolace terapeut. užití Jobst, Hesse Laquer acetylcholin syntéza neurotransmiter Baeyer Dale cholinesterázy izolace, jméno objev v mozku Stedtman Stedtman cholinesteráza fysostigmin iv fysostigmin po Davis, Moss Thal, Fuld 1988 fysostigmin icv Giacobini et al. inhibitory 1983 tacrin po Summer et al. jako léky AD 1988 metrifonat po Becker, Giacobini 1989 Moderní I. AchE Reiner et al.

12 Účinek Ach na pre- a postsynaptická nervová zakončení a jeho odstranění Ache Presynaptické nervové zakončení Acetyl CoA + Cholin CAT Acetylcholin AChE = acetylcholinesteráza CAT = cholin acetyltransferáza = acetylcholin N = nikotinový M = muskarinový M receptor N receptor AChE Postsynaptické nervové zakončení M receptor N receptor AChE

13 Kognitivní terapie Inhibitory acetylcholinesteráz Doposud nejúspěšnější farmakoterapie AD Zpomalení průběhu/progrese nemoci Oddálení těžkých stádií AD Prodloužení soběstačnosti pacientů v ČR možno indikovat v rozmezí MMSE bodů, kontrola po 3 měsících, max. pokles o 2 body

14 Mechanismus účinu I. AchE Presynaptické nervové zakončení Acetyl CoA + Cholin AChEI = inhibitory acetylcholinesterázy CAT Acetylcholin (ACh) AChEI (donepezil, rivastigmine) M receptor N receptor Postsynaptické nervové zakončení ACh Acetylcholinesteráza Cholin + acetát

15 Používané inhibitory acetylcholinesteráz Akridinové deriváty takrin nepoužívan pro hepatoxicitu Piperidinové deriváty donezepil (Aricept) Karbamátové deriváty fyzostigmin, rivastigmin (Exelon) Alkoloidy galantamin (Reminyl)

16 V čem se mohou inhibitory acetylcholiesteráz lišit? Farmakodynamika, mechanismus účinku Síla vazby na AchE, selektivita vůči AchE vs. BchE, reverzibilita vazby na AchE Farmakokinetika Účinnost Rychlost nástupu, délka biol. poločasu, nutnost titrace metabolismus V 6-měsíčních studiích srovnatelná Bezpečnost Cholinergní NÚ (časté), vzácné NÚ (tacrin-hepatotoxicita)

17 Farmakokinetické vlastnosti inhibitorů acetylcholinesteráz léčivo T max (h.) T 1/2 (h.) Vazba na bílkoviny (%) Biologická dostupnost (%) Jaterní metabolismus Galantamin 0, P4502D6+3A4 Donepezil P4502D6+3A4 Rivastigmin 0, Tacrin P4501A2+2D6

18 Dávkování inhibitorů acetylcholinesterázy DONEPEZIL 1 x denně (70 h) RIVASTIGMIN 2 x denně (1-2 h) GALANTAMIN 2 x denně (5-7 h) forma s řízeným uvolňováním 1x denně

19 Účinnost metaanalýzy Cochrane Library Inhibitory AchE leden 2006 Birks J. Metaanalýza 13 RCT vs. Placebo (n=7.298), 6-měsíců až 1 rok Převážně studie s mírnou až středně těžkou AD Mírné zlepšení kognitivních fcí (o 2,7 bodu na ADAS-Cog) Trend k nižšímu výskytu GIT NÚ po donepezilu vs. rivastigmin Donepezil leden 2006 Birks J., Harvey RJ. Metaanalýza 23 RCT, pacientů, 6-měsíců až 1 rok Studie s mírnou až těžkou AD Zlepšení kognitivních fcí (o 2-2,8 bodu na ADAS-Cog a 1,8 na MMSE) Zlepšení také v běžných denních aktivitách

20 Donepezil u těžké formy AD Winblad et al. březen měsíční studie, 248 pacientů MMSE skóre 1-10 Donepezil 5-10 mg vs. placebo Výskyt NÚ srovnatelný

21 NÚ I. AchE v 6-měsíčních studiích Donepezil Rivastigmin Galantamin Přerušení léčby 6-12 % 20 % 6-13 % Nauzea % % % Zvracení 8-12 % % 9-16 % Nechutenství 5-7 % % 6-10 % Ztráta váhy % 7-8 % Imbimbo CNS Drugs 2001

22 MEMANTIN ve FT Alzheimerovy nemoci neurotoxicita mediovaná glutamátem a NMDA-receptory MEMANTIN inhibitor NMDA receptorů středně těžká a těžká forma Alzheimerovy nemoci metaanalýza 6-měsíčních studií zlepšení kognitivních funkcí (SIB) aktivit denního života (ADCS-ADLsev) poruch chování (NPI) v ČR možno indikovat v rozmezí MMSE 17-6 bodů, kontrola po 3 měsících, max. pokles o 2 body kombinační terapie: inhibitory AchE + memantin donepezil + memantin synergní efekt

23 Výhledy do budoucna Ovlivnění patogeneze Alzheimerovy nemoci Ovlivnění produkce β-amyloidu inhibice - a - sekretáz stimulace aktivity -sekretáz a neprilysinu imunizace proti -amyloidu v klinickém zkoušení fáze II-III Ovlivnění tau patologie hyperfosforylace -proteinu porušení mikrotubulů inhibice specifických kináz a aktivace fosfatáz na prahu klinických zkoušek

24 ZÁVĚR Současná farmakoterapie AD Neexistuje kauzální léčba Dominuje cholinergní hypotéza Zlatým standardem inhibitory AchE Memantin u těžších forem AD Ve vývoji farmaka ovlivňující -amyloid