Erektilní dysfunkce po radikální prostatektomii

Transkript

1 Erektilní dysfunkce po radikální prostatektomii M. Záleský, R. Zachoval, P. Nencka, V. Vik, V. Klemenc KLÍČOVÁ SLOVA karcinom prostaty radikální prostatektomie erektilní dysfunkce KEY WORDS prostate carcinoma radical prostatectomy erectile dysfunction MUDr. Miroslav Záleský doc. MUDr. Roman Zachoval, Ph.D. MUDr. Petr Nencka MUDr. Viktor Vik MUDr. Vladislav Klemenc Urologické oddělení FTN Vídeňská 800, Praha SOUHRN S nárůstem záchytu karcinomu prostaty v lokalizovaném stadiu stoupá počet prováděných radikálních prostatektomií, a tím i význam jejich pozdních komplikací ovlivňujících kvalitu života pacientů. Mezi nejčastější komplikace radikální prostatektomie patří erektilní dysfunkce (ED). Cílem této souhrnné práce je sumarizovat informace o výskytu, příčinách vzniku, prevenci a léčbě erektilní dysfunkce po radikální prostatektomii (RP). V databázi Medline byly vyhledány odkazy vztahující se ke klíčovým slovům erectile dysfunction radical prostatectomy. Informace z těchto zdrojů se staly podkladem pro tuto práci. Výskyt ED po RP závisí především na věku, předoperačním stavu erekce pacienta a na zvolené operační technice. Příčinou vzniku ED po RP je poškození nebo dočasná neurapraxie nervových vláken v oblasti neurovaskulárních svazků (NVB) probíhajících laterodorzálně v těsné blízkosti prostaty. Protrahovaná neurapraxie vede ke změnám kavernózních těles, které dále zhoršují ED. K ovlivnění výskytu ED po RP je možné provést jak nervy šetřící operační techniky, tak různá opatření v předoperačním nebo pooperačním období. Mezi léčebné modality ED po RP patří perorální léčba inhibitory 5-fosfodiesterázy, intrakavernózní injekční terapie, terapie pomocí vakuové pumpy a intrauretrální terapie alprostadilem. Metodou volby jinak neřešitelné ED po RP je implantace penilních implantátů. Základem prevence erektilní dysfunkce po RP je provedení bilaterálního nebo unilaterálního nervy šetřícího výkonu. Nové práce věnující se ED po RP zdůrazňují zejména profylaktická opatření vedoucí ke snížení četnosti ED a nutnost zahájení časné terapie, která může zabránit vzniku definitivní ED s fibrózou kavernózních těles. SUMMARY ERECTILE DYSFUNCTION FOLLOWING RADICAL PROSTATECTOMY The growing rate of detection of prostate cancer in its localised stage has resulted in a growing number of radical prostatectomies performed and in a growing relevance of subsequent complications affecting the patients' quality of life. Erectile dysfunction is one of the most frequent complications of radical prostatectomy (ED). The objective of this overview is to summarise information concerning the incidence, causes, prevention and treatment of erectile dysfunction following radical prostatectomy (RP). References to key words erectile dysfunction, radical prostatectomy were searched in the Medline database. Information obtained from the respective sources was used as a basis for this work. The incidence of ED following RP primarily depends on the age, pre-surgical condition of the patient's erection and the surgical technique applied. The cause of ED following RP is damage or temporary neurapraxy of nervous filaments in the neurovascular bundles (NVB) passing laterodorsally in close vicinity of the prostate. Protracted neurapraxy provokes changes in the cavernous bodies, which causes further deterioration in ED. The incidence of ED following RP can be influenced by the application of nerve-saving surgical techniques and by different measures taken prior to and after the surgery. Among the treatment options for ED following RP is oral treatment with 5-phpsphpdiesterase inhibitors, intracavernous injection therapy, vacuum pump therapy and intraurethral alprostadil therapy. Penile implant surgery is the method of choice for ED following RP to which the above therapies cannot be applied. Bilateral or unilateral nerve-saving surgery is the basis for prevention of erectile dysfunction following RP. Recently published works on ED following RP point out prophylactic measures reducing the incidence of ED, and the need for early initiation of therapy that may prevent ED from developing into its final stage involving cavernous body fibrosis. ÚVOD Se stoupající incidencí je karcinom prostaty 3. nejčastějším nádorem u mužů v České republice [1]. V zemích Evropské unie je pak nejčastějším nádorem u mužů vůbec [2]. V souvislosti s PSA testováním dochází k častějšímu záchytu časnějších stadií karcinomu prostaty u mladších pacientů [3]. Preferovanou metodou léčby je u nich radikální prostatektomie [4]. Mnoho těchto mužů žije před operací normálním sexuálním životem a pooperační 62 Urol List 2007; 5(3): 62 68

2 erektilní dysfunkce negativně ovlivňuje jejich kvalitu života [5]. Na rozdíl od inkontinence, která obvykle během 1 měsíce po operaci odeznívá, přetrvává erektilní dysfunkce obvykle, i při nervy šetřící technice, delší dobu po zákroku. Přestože byl jasně prokázán význam nervy šetřících výkonů na výskyt ED po RP [6,7], zůstává početná skupina pacientů, u kterých po tomto výkonu k poruše erekce dochází. Další skupinu tvoří pacienti, u kterých nebylo z důvodů onkologické radikality možné nervy šetřící výkon provést. Cílem této práce je sumarizovat informace o výskytu, příčinách vzniku, prevenci a léčbě erektilní dysfunkce po radikální prostatektomii. METODIKA V databázi Medline byly vyhledány odkazy vztahující se ke klíčovým slovům erectile dysfunction radical prostatectomy. Touto cestou jsme získali celkem 560 odkazů, z toho 121 odkazů na přehledové články, 19 odkazů na randomizované kontrolované studie (RCT) a 5 odkazů na metaanalýzy. VÝSLEDKY Epidemiologie Četnost výskytu erektilní dysfunkce po RP je především ovlivněna předoperačním stavem erektilní funkce, věkem pacienta a operační technikou použitou při RP [8]. Prevalence erektilní dysfunkce závisí rovněž na kritériích, kterými je v jednotlivých studiích definována, a také na době, která uběhla od operačního zákroku do hodnocení erektilní funkce, neboť k návratu erektilní funkce obvykle dochází - ve srovnání s restitucí kontinence - pomaleji. Z výše popsaných důvodů vyplývá široký rozptyl prevalence ED po RP, která je uváděna v rozmezí %. Zatímco po RP s širokou excizí NVB se vyskytuje ED prakticky u všech pacientů, po RP provedené nervy šetřící technikou (nsrp) je ED uváděna u % pacientů [8]. Výskyt ED po RP je rovněž ovlivněn kvalitou a zkušenostmi operatéra, výsledky z tzv. center of excellence uvádějí výskyt ED po nsrp jen u 14 % pacientů [7,9]. Naopak rozsáhlejší longitudinální kohortové studie uvádějí, že pouze % pacientů dosáhlo po 1 2 letech od operace stejné kvality erekce jako před operací [10,11]. Metaanalýza 26 studií zahrnujících 3019 pacientů po RP a 485 pacientů po nsrp provedená Robinsonem et al [12] uvádí pravděpodobnost ED 1 rok po nsrp 66 % a po RP 75 %. Příznivějších výsledků bývá dosaženo u pacientů mladších 65 let [9]. U pacientů mladších 60 let s normální předoperační erekcí je uváděna četnost ED po nervy šetřící operaci v rozmezí % [8]. Etiologie a patofyziologie vzniku erektilní dysfunkce po radikální prostatektomii K erekci je nutná normální funkce kavernózních těles a intaktní nervové a cévní zásobení. Již roku 1982 Walsh [6] prokázal, že stěžejním krokem v zachování erekce po RD je ponechání intaktních NVB probíhajících dorzolaterálně od prostaty a popsal nsrp umožňující zachování erektilní funkce po operaci. Přes veškerá opatření vedoucí k ochraně NVB (dokonalý přehled v operačním poli, eliminace elektrokauterizace, pečlivá hemostáza zamezující vzniku hematomu v oblasti svazků apod) zůstává erekce zachována jen u části pacientů a k jejímu obnovení může dojít až po dlouhé době (až 2 roky po operaci). Během této doby pozorujeme absenci neurogenně navozené erekce z důvodů tzv. neurapraxie. Je to porucha nervového vedení způsobená trakcí nervových vláken a procesem hojení v malé pánvi, ale na rozdíl od změn vzniklých v důsledku excize NVB je jevem dočasným. Poranění NVB nebo neurapraxie ve svém důsledku vede k absenci spontánních erekcí a hypoxii kavernózních těles. Hypoxie pak vede k produkci růstového faktoru TGF ß1, který způsobuje vyšší produkci kolagenu, a tím fibrotizaci kavernózních těles [8,13]. Tento patofyziologický mechanizmus byl popsán jak na zvířecím modelu [14-16], tak u pacientů po RP [17]. Fibrotizace kavernózních těles se může projevit zkrácením délky a zmenšením obvodu penisu zjištěným u některých mužů po RP [18]. Fibrotizace kavernózních těles ovlivňuje hemodynamické poměry v penisu a narušuje veno-okluzivní mechanizmus, což vede k dalšímu zhoršování erektilní funkce [19]. U pacientů, u kterých peroperačně došlo k ireverzibilnímu poranění NVB, je tento proces rozsáhlejší a bez následné terapie vede k ireverzibilní fibróze kavernózních těles. Někteří autoři zmiňují jako další příčinu ED po RP porušení arteriálního zásobení penisu v důsledku operačního poranění akcesorní a. pudenda, která může být hlavní přívodní arterií kavernózních těles. Polascik a Walsh [20] však ve své studii identifikovali akcesorní a. pudenda jen u 4 % pacientů. Dalším etiologickým faktorem uváděným při vzniku ED po RP je faktor psychogenní. Pacienti po operaci pro zhoubný nádor velmi často trpí psychickými obtížemi, které mohou vést k zhoršení erekce a sexuálního života vůbec [21]. Profylaxe vzniku erektilní dysfunkce po radikální prostatektomii U většiny pacientů i při nervy šetřící technice RP dochází bezprostředně po operaci k poruše erekce v důsledku neurapraxie. U některých pacientů s protrahovanou neurapraxií a absencí spontánních erekcí může dojít k některým ireverzibilním změnám kavernózních těles, které způsobují ED přetrvávající i po odeznění neurapraxie erektilních nervů. Při široké excizi NVB dochází k ED prakticky u všech pacientů. Cílem profylaxe je snížit výskyt ED po RP prostřednictvím předoperačních, peroperačních a pooperačních opatření. Předoperační profylaxe Některé práce uvádějí možnosti předoperační profylaxe vzniku ED po RP podáním tzv. neuroprotektiv, která zmenšují negativní důsledky nervového poranění a neurapraxie urychlením reparačních procesů. Ze závěrů experimentálních studií na zvířatech vyplývá, že existuje několik látek, které mohou zlepšit regeneraci kavernózních nervů (růstové faktory NGF, afgf, VEGF, IGF1; neurturin; BDNF brain-derived neurotrophic factor atd.) [22]. Zatím nejnadějnější se jeví užití antirejekčních terapeutik GPI-1046 a FK-506 Urol List 2007; 5(3):

3 (Prograf), jejichž pozitivní efekt na hojení kavernózních nervů u potkana prokázali Burnett a Becker [23]. Na základě této experimentální studie byly zahájeny 2 prospektivní randomizované studie, jejichž výsledky zatím nejsou k dispozici [24]. Peroperační opatření k zabránění vzniku erektilní dysfunkce po radikální prostatektomii Nervy šetřící techniky Nervy šetřící technika, jejíž základy položil v roce 1982 Walsh, je stěžejním krokem k pooperačnímu zachování erektilní funkce u pacientů po RP [6,7]. Prezervace nn. erigentes je nezbytná k obnovení spontánních erekcí po operaci. Podle doporučení pro léčbu karcinomu prostaty vydaným Evropskou urologickou spolčeností (EAU) může být nsrp spojena s vyšším rizikem lokální rekurence onemocnění, a proto je doporučena pečlivá selekce pacientů vhodných k nsrp. Podle těchto doporučení je možné bilaterální nsrp provést u pacientů s normální erektilní funkcí před operací, kteří mají tumor s nízkým rizikem extrakapsulárního rozsahu onemocnění (T1c, Gleasonovo skóre < 7 a PSA < 10 ng/ml). Unilaterální nsrp je možno zvažovat u pacientů s tumorem T2a. Kontraindikacemi k nsrp jsou tumory s vysokým rizikem extrakapsulárního rozsahu onemocnění (tumor ct3 a ct2c, Gleasonovo skóre > 7). EAU dále navrhuje při indikaci použít Partinovy tabulky, alternativně pak provedení peroperační biopsie [25]. Jiní autoři doporučují užití dalších nomogramů, jejichž výhodou je určení stranově specifického rizika extrakapsulárního rozsahu onemocnění [26-28]. Techniku nervy šetřící operace retropubické prostatektomie extenzivně popisuje Walsh [29]. Nervy šetřící techniku laparoskopické a robotické RP popsalo několik autorů (Stolzenburg, Rasswailer, Gill, Gaston, Menon) [30-34]. Nervy šetřící technika perineální radikální prostatektomie a její výsledky jsou popisuje Weldon [35,36]. Výsledky nervy šetřících operací provedených různými operačními přístupy (retropubická RP, perineální RP, laparoskopická RP, robotická RP) jsou při pečlivém operačním přístupu srovnatelné. Peroperační elektrostimulace Během RP je možné způsobit poranění nervových vláken zodpovědných za erekci nejčastěji ve 4 různých fázích této operace: při disekci uretry a jejím přerušení pod apexem prostaty, během oddělení laterální pediklů, při oddělování báze prostaty a při preparaci semenných váčků [37]. Lue et al [38] publikovali práci o peroperační elektrostimulaci kavernózních nervů upřesňující identifikaci jejich průběhu, která může usnadnit jejich prezervaci. Na základě této práce byl vyvinut systém peroperační elektrostimulace CaverMap. Při peroperační elektrostimulaci v oblasti předpokládaného průběhu nervových vláken je monitorována odpověď pomocí měření tumescence/detumescence tenzometrem připevněným na penis. Celý systém CaverMap tak vede k přesnější identifikaci lokalizace NVB a jejich snadnější ochraně. První zkušenosti Klotze a Herschorna [39] s tímto systémem byly příznivé a na základě jejich výsledků byla provedena randomizovaná multicentrická studie k posouzení této metody [40]. Použití systému CaverMap v této studii vedlo k prodloužení průměrného operačního času o 17 min a ke zvýšení průměrné hodnoty krevní ztráty o 25 % (z ml na ml). Při bilaterální odpovědi na elektrostimulaci bylo po operaci dosaženo obnovení erektilní funkce u 68 %, při nulové peroperační odpovědi nebylo po operaci obnovení erektilní funkce pozorováno u žádného pacienta (p = 0,016). 6 měsíců po operaci byla uváděna četnost spontánních erekcí u 60 % pacientů ve skupině s použitím CaverMap a 45 % ve skupině pacientů, kteří podstoupili konvenční nsrp (p = 0,10). Později provedená multicentrická studie pod vedením Walshe [41] však zjistila méně příznivé výsledky a autoři ji uzavřeli konstatováním, že současná role peroperační elektrostimulace u nervy šetřící RP je minimální. Interpozice neurálního štěpu Metoda interpozice neurálního štěpu po vytnutí NVB při RP vychází z techniky používané v neurochirurgii k léčbě poranění periferního nervu. Při této operaci slouží štěp odebraný ze senzitivního nervu jako konduit pro reparaci porušených nervových vláken. Po publikování prvních výsledků experimentů s touto technikou u laboratorních potkanů [42] následovala publikace Kima et al [43], kteří použili štěpy z nervus suralis a interponovali je do oblasti bilaterálně vytnutých plexů nn. erigentes. Scardino a Kim popsali techniku interpozice štěpu n. suralis, kterou rozšířili o použití systému CaverMap sloužícího k vyhledání proximálního a distálního konce erektilních nervových vláken. Oba nalezené konce před vytnutím označili stehem, vlastní anastomózu interponovaného štěpu prováděl plastický chirurg s lupovými brýlemi [44]. Následně Kim et al [45] publikovali výsledky sledování souboru 23 mužů po bilaterální interpozici štěpu z n. suralis po široké excizi NVB (průměrná doba sledování byla 23 ± 10 měsíců). 26 % mužů mělo spontánní erekce dostatečné k pohlavnímu styku, 43 % bylo schopno styku se sildenafilem. Návrat erektilní funkce byl pozorován do 18 měsíců od operace, u žádného pacienta však nebyl pozorován dříve než 5 měsíců po výkonu. Celý koncept interpozice neurálního štěpu kritizoval Walsh, který zpochybnil indikace bilaterální excize NVB u většího počtu pacientů. Domnívá se, že u většiny pacientů je možné zachování alespoň jednoho NVB, naopak v případě pokročilých tumorů s rizikem bilaterální pozitivity chirurgických okrajů je obvykle indikována adjuvantní léčba, která erektilní dysfunkci dále zhoršuje. Dalším argumentem proti konceptu interpozice neurálního graftu je, že erektilní nervy probíhající v oblasti NVB tvoří spíše nervovou pleteň než 1 samostatný nervový svazek. Dále Walsh kritizoval použití n. suralis a jako vhodnější alternativu navrhl použití n. genitofemoralis, který je snadno přístupný při RP bez nutností další incize [46]. Širšímu přijetí techniky interpozice neurálního graftu brání absence randomizovaných studií jasně prokazujících pozitivní efekt na pooperační obnovu erektilní 64 Urol List 2007; 5(3): 62 68

4 funkce. Dalším faktorem je absence zkušeností a technických dovedností urologů v oblasti odběru nervového štěpu a jeho anastomózy [37]. Pooperační profylaxe erektilní dysfunkce po radikální prostatektomii Cílem pooperační profylaxe je zabránit patologickým změnám kavernózních těles v době neurapraxie erektilních nervů po nsrp, a tím snížit četnost ED nebo alespoň zvýšit úspěšnost medikamentózní léčby ED po RP. Profylaxe erektilní dysfunkce pomocí intrakavernózní aplikace Doba obnovení erekce po nsrp není přesně stanovena, ale v průměru se pohybuje kolem měsíců [46]. U většiny pacientů v důsledku neurapraxie dochází k absenci spontánních erekcí, což může vést k hypoxii kavernózních těles, zvýšení produkce TGF ß1, zvýšení produkce kolagenu, fibrotizaci kavernózních těles s porušením venookluzivního mechanizmu a vzniku ireverzibilních změn kavernózních těles, které způsobují ED i po odeznění neurapraxie erektilních nervů. Montorsi et al [47] k přerušení tohoto circulus vitiosus navrhli časné intrakavernózní podávání alprostadilu (prostaglandin E 1 ), které vede k časnému navození erekcí i při absenci funkce erektilních nervů. Na experimentálním modelu bylo dále prokázáno, že PGE 1 rovněž snižuje produkci kolagenu indukovanou TGF ß1 [48], což spolu s navozením erekce napomáhá přerušení výše popsaných patofyziologických změn kavernózních těles. Montorsi et al [47] v prospektivní randomizované studii vyhodnotil výsledky intrakavernózní aplikace alprostadilu 3krát týdně pod dobu 12 týdnů u 15 pacientů po nsrp. Ve srovnání s kontrolní skupinou došlo po 6 měsících u 8 z 15 paientů (67 %) k návratu spontánních erekcí dostatečných k uspokojivému pohlavnímu styku. Ve skupině pacientů bez intrakavernózní aplikace alprostadilu bylo dosaženo stejného výsledku jen u 3 z 15 pacientů (20 %; p < 0,01). Mulhall et al [49] sledovali po dobu 18 měsíců 132 pacientů po nsrp nerandomizovaně rozdělených do 2 skupin. 1. skupinu tvořili pacienti bez časné rehabilitace, 2. skupinu tvořili pacienti s časnou rehabilitací erekce, kteří užívali sildenafil perorálně nebo při nedostatečném efektu alprostadil intrakavernózně tak, aby dosáhli alespoň 3 erekcí týdně. Profylaxe byla zahájena do 4 týdnů po operaci. Po ukončení studie udávalo spontánní erekce 52 % pacientů ve skupině s časnou rehabilitací, ve skupině bez rehabilitace udávalo spontánní erekce 19 % pacientů. Pomocí dopplerovského měření rychlosti maximálního systolického průtoku v kavernózních arteriích Gontero et al [50] v randomizované studii prokázali, že časné intrakavernózní podání alprostadilu (1 3 měsíce po non-nsrp) vede k vyšší kvalitě erekce ve srovnání s pozdní aplikací (více než 3 měsíce po non-nsrp). Časná intrakavernózní aplikace 1 měsíc po RP bez šetření erektilních nervových vláken vede k lepší léčebné odpovědi než pozdní aplikace, ale rovněž způsobuje vyšší četnost komplikací a snižuje komplianci pacientů. Ze závěrů výše zmíněných studií vyplývá pozitivní efekt rehabilitace erekce pomocí časných a opakovaných intrakavernózních aplikací prostaglandinu E 1. Pooperační rehabilitace erektilní funkce pomocí vakuové pumpy Myšlenka profylaxe ED po RP časnou rehabilitací pomocí opakovaně navozených erekcí, které nevyžadují návrat funkce erektilních nervů, vedla k provedení randomizované studie porovnávající efekt u skupiny, která každodenně užívala vakuovou pumpu s konstrikčním kroužkem, se skupinou, u níž erekce rehabilitována nebyla. Po 9 měsících rehabilitace došlo ke spontánním erekcím dostatečným pro pohlavní styk však pouze u 17 % pacientů, kdežto ve skupině bez pooperační rehabilitace bylo dosaženo stejného výsledku u 11 % pacientů [18]. Perorální profylaxe ED po RP Intrakavernózní aplikaci i použití vakuové pumpy mnoho pacientů s ED odmítá a četnost ukončení aplikace těchto metod v průběhu terapie (drop-out rate) je poměrně vysoká. Pacienti preferují metodu perorální aplikace. Na mechanizmus působení inhibitorů PDE-5 v profylaxi ED po RP existují různé názory. Na jedné straně lze usuzovat, že inhibitory PDE-5 závislé na primárním uvolňování NO z nervových zakončení nebudou vzhledem k neurapraxii nervových vláken po RP v profylaxi ED účinné, neboť v prvních 6 9 měsících po nsrp obvykle nevedou k navození erekce [51], která by zabránila hypoxii a fibrotizaci kavernózních těles zodpovědných za přetrvávající ED i po odeznění neurapraxie erektilních nervů. Na druhé straně někteří autoři předpokládají zlepšení funkce endoteliálních buněk kavernózních těles, které vede k zlepšení erektilní funkce po odeznění neurapraxie [52]. Padma-Nathan et al [53] prokázali, že každodenní podávání sildenafilu po nsrp vede ke snížení četnosti ED po nsrp. V randomizované studii byl po dobu 36 týdnů (začátek profylaxe byl 4 týdny po RP) podáván silednafil 50 mg (n = 23), 100 mg (n = 28) a placebo (n = 25). Po 8 týdnech od ukončení profylaxe pozorovala 4 % pacientů užívajících placebo návrat spontánních erekcí, zatímco ve skupině pacientů užívajících sildenafil to bylo 27 % (p = 0,0156). Přestože byla tato studie kritizována pro nízkou četnost spontánních erekcí ve skupině s podáváním placeba [8], ukazuje se na základě jejich výsledků jako pravděpodobné, že časné profylaktické pravidelné podávání sildenafilu snižuje četnost ED po nsrp. Schwartz et al [54] od 1. dne po odstranění permanentního katétru po nsrp podávali 40 pacientům 50 mg nebo 100 mg sildenafilu denně. Pacienti podstoupili biopsii penisu před RP a 6 měsíců po operaci. Ve skupině užívající 100 mg sildenafilu byl prokázán statisticky signifikantní rozdíl v obsahu hladké svaloviny před operací a 6 měsíců po operaci (42,8 % versus 56,8 %). Ve skupině užívající 50 mg sildenafilu nebyl rozdíl statisticky signifikantní. Autoři na základě těchto výsledků vyvozují, že časné užívaní sildenafilu po RP může vést k ochraně hladké svaloviny kavernózních Urol List 2007; 5(3):

5 těles a tím ke zlepšování rehabilitace erekce po ED. Gallo et al [55] hodnotili efekt 3krát týdně podávaného vardenafilu po RP či radikální cystektomii. Vyhodnocení po 6 měsících léčby prokázalo zlepšení skóre IIEF, avšak absence kontrolní skupiny výrazně omezuje validitu této studie. K potvrzení příznivého vlivu pravidelného podávání PDE-5 v profylaxi ED po RP jsou nutné rozsáhlejší randomizované studie. LÉČBA Inhibitory PDE-5 v terapii erektilní dysfunkce po radikální prostatektomii Od uvedení sildenafilu na trh v roce 1998 se inhibitory fosfodiesterázy typu 5 (PDE-5) staly lékem první volby v terapii ED po RP. Spontánní erekce je navozena nonadrenergními noncholinergními (NANC) nervovými vlákny, která uvolňují mediátor NO. Ten prostřednictvím ovlivnění guanylát cyklázy (GC) zvyšuje produkci druhého posla cgmp, který způsobuje dilataci arterií zásobujících kavernózní tělesa penisu odstartováním kaskády kroků vedoucích k snížení dostupnosti intracelulárních iontů kalcia. Inhibitory PDE-5 blokují odbourávání cgmp a podporou dilatace hladké svaloviny helikálních arterií zásobujících kavernózní tělesa zlepšují erekci. K dostatečnému efektu terapie a vzniku erekce je tedy nutná sekrece NO erektilními nervy. Terapie ED po RP je proto účinná pouze po odeznění neurapraxie zachovaných (alespoň některých) erektilních nervů, což trvá v průměru měsíců. Terapie inhibitory PDE-5 je v průběhu prvních 6 9 měsíců vesměs neúčinná [51,56]. Sildenafil Pozitivní efekt sildenafilu v léčbě ED po RP byl poprvé prokázán ve studii Zippea et al [57] v roce Úspěšnost léčby ED po RP se pohybuje mezi % u pacientů po nervy šetřící operací a mezi 0 15 % u pacientů po non-nsrp [51,57-60]. Zippe et al [57] ve své studii vyhodnotil dynamiku úspěšnosti léčby během 1. roku po RP. V průběhu 3 6 měsíců po RP byla úspěšnost léčby ED 44 %, v období 6 12 měsíců po RP byla 55 %. Úspěšnost byla vyšší při užití 100 mg (71 %) než při užití 50 mg sildenafilu (29 %). Raina et al [58] ve své studii identifikoval faktory signifikantně ovlivňující úspěšnost léčby ED po RP sildenafilem: přítomnost alespoň 1 neurovaskulárního svazku, dobrá předoperační erektilní funkce (podle dotazníku IIEF), věk pacienta nižší než 65 let a interval od operace větší než 6 měsíců. Vardenafil Léčba ED po RP pomocí vardenafilu byla hodnocena multicentrickou prospektivní, randomizovanou, placebem kontrolovanou studií, která proběhla v Kanadě a USA. Úspěšnost terapie ED po bilaterálně nsrp byla 71 % resp. 60 % při dávkování vardenafilu 20 mg a 10 mg [61]. Vardenafil 20 mg i 10 mg v porovnání s placebem statisticky signifikantně zlepšil erekci, orgazmus a celkovou spokojenost pacientů s pohlavním stykem [62]. Tadalafil V rozsáhlé multicentrické, randomizované, placebem kontrolované studii probíhající v Evropě a USA zlepšilo podávání 20 mg tadalafilu erekci u 71 % pacientů s ED po nsrp v porovnání s 24 % pacientů užívajících placebo (p < 0,001), 52 % pacientů bylo při léčbě tadalafilem schopno uspokojivého pohlavního styku, zatímco u pacientů užívajících placebo to bylo 26 % (p < 0,001) [63]. Všechny 3 inhibitory PDE-5 se zdají být stejně efektivní v léčbě ED po RP, rovněž nežádoucí účinky léčby jsou srovnatelné [8,60]. Intrakavernózní léčba ED po RP Intrakavernózní terapie je vzhledem k vyšší invazivitě a technické náročnosti kladené na pacienta při aplikaci léčbou druhé řady. Dnes je vzhledem k nejnižší četnosti nežádoucí účinků nejužívanějším farmakem alprostadil (prostaglandin E 1 ). Na rozdíl od léčby inhibitory PDE-5 intrakavernózní aplikace alprostadilu nevyžaduje zachovaní funkce erektilních nervů a není závislá na sekreci NO, neboť díky přímé aplikaci do kavernózních těles vede k vazodilataci a navození erekce přímým mechanizmem. Díky tomuto působení je intrakavernózní aplikace alprostadilu účinnou terapií i v době neurapraxie erektilních nervů po nsrp a rovněž u pacientů s trvalým poškození NVB po non-nsrp. Gontero et al [50] doporučují zahájit intrakavernózní terapii alprostadilem do 3 měsíců po RP. Časnější začátek terapie po RP zlepšuje dlouhodobé výsledky, ale vzhledem k vyšší četnosti nežádoucích účinků také snižuje komplianci pacientů a vede k vyšší frekvenci ukončení léčby. Přestože intrakavernózní terapie je účinná u % pacientů po non-nsrp, delší sledování pacientů s touto léčbou prokázalo vysokou frekvenci ukončení léčby, a to až % [8,64]. Nejčastější důvody ukončení léčby jsou nedostatečný efekt léčby, nepříjemně vnímaná autoaplikace a bolestivost intrakavernózního podání alprostadilu. Bolestivost způsobenou aplikací alprostadilu je možné redukovat snížením dávky alprostadilu a přidáním dalších komponent (papaverin, fentolamin) do intrakavernózní injekce [65]. Pacienti s dobrou dlouhodobou odpovědí na intrakavernózní aplikací alprostadilu, mohou být kandidáty na úspěšný přechod k léčbě perorálním inhibitory PDE-5 [66]. Další možnosti terapie Mezi další možnosti terapie ED po RP patří použití vakuové pumpy s konstrikčním kroužkem. Tato léčba je dobře tolerovaná, finančně méně náročná a účinná i u pacientů po non-nsrp. Podle studie Gonteroa et al [64] je úspěšnost této terapie 53 %, ale podobně jako u intrakavernózní terapie je frekvence ukončení léčby při dlouhodobějším sledování vysoká. Tato terapie může být alternativou k intrakavernózní aplikaci u pacientů, kde je terapie inhibitory PDE-5 nedostatečná. Rovněž kombinovaná terapie vakuovou pumpou a sildenafilem vede k zlepšení rigidity penisu a zvýšení spokojenosti s pohlavním stykem ve srovnání s léčbou pouze vakuovou pumpou [67]. Intrauretrální aplikace alprostadilu ve formě gelu (systém MUSE, t.č. není do- 66 Urol List 2007; 5(3): 62 68

6 stupný v ČR) u pacientů s ED po RP je léčbou druhé řady a je tedy vhodná u pacientů s nedostatečnou odpovědí na inhibitory PDE-5. Podle některých autorů je její úspěšnost v léčbě ED po RP 53 % [68]. Nevýhodou této léčby je relativně nižší úspěšnost ve srovnání s přímou intrakavernózní aplikací, další nevýhodou je výskyt nežádoucích účinků vedoucích k ukončení terapie až v 52 % případů [68]. Kombinovaná terapie intrauretrální aplikací alprostadilu a perorální aplikací inhibitorů PDE-5 vede k vyšší úspěšnosti terapie ED po RP. Oba typy léčby způsobující vazodilataci rozdílným mechanizmem (alprostadil se váže na vlastní receptory v kavernózních tělesech a zvyšuje syntézu camp; inhibitory PDE-5 snižují odbourávaní cgmp) mohou vést k efektu u pacientů u nichž monoterapie selhává. Mydlo et al [69] prokázal efekt kombinované terapie u 60 z 65 pacientů, kteří nebyli spokojeni s monoterapií sildenafilem či MUSE. Kombinovaná terapie intrakavernózní aplikací alprostadilu a inhibitoru PDE-5 je další možností léčby při nedostatečné odpovědi na monoterapii a u části pacientů může být poslední možností před indikací implantace penilních protéz [70]. Léčbou 3. řady při selhání všech ostatních metod terapie ED po RP je implantace penilních protéz. Novým pohledem na indikaci implantace penilních protéz je koncept současného provedení implantace protéz a non-nsrp. Naprostá většina pacientů (96 %) uváděla uskutečnění pohlavního styku do 3 měsíců po operaci [71]. V porovnání se skupinou po non-nsrp udávali tito pacienti vyšší kvalitu života, vyšší frekvenci styků, častější sexuální kontakty a vyšší kvalitu erekce [72]. Přesto je nutné zdůraznit nutnost dalšího vyhodnocení této techniky zejména u pacientů s předoperačně normální erektilní funkcí [73]. ZÁVĚR Nervy šetřící technika RP je standardním operačním zákrokem vedoucím v některých případech k návratu spontánních či inhibitory PDE-5 podporovaných erekcí po operaci. Erektilní dysfunkce po RP je i v případě nervy šetřící operace relativně častou komplikací a významně ovlivňuje kvalitu života pacientů, kteří byli sexuálně aktivní před operačním zákrokem. Technika peroperační elektrostimulace ani technika interpozice neurálního štěpu při vytnutí NVB nepatří mezi standardní zákroky a jejich role v prevenci ED po RP musí být ještě upřesněna. U většiny pacientů dochází po nsrp k neurapraxii nervových vláken. Spontánní erekce nejsou přítomny až do odeznění neurapraxie erektilních nervů, což může trvat až 2 roky po operaci. Profylaktická opatření mohou zmírňovat vývoj ireverzibilních změn kavernózních těles, které by vedly k přetrvávání ED i po odeznění neurapraxie. Zatím není jednoznačně objasněn přesný začátek, frekvence aplikace, doba trvání ani typ profylaxe, který by měl být pacientům po nsrp doporučen. Ze současných studií však vyplývá, že časný začátek intrakavernózní aplikace alprostadilu zlepšuje rehabilitaci erektilní funkce a může být zároveň účinnou léčbou ED v době neurapraxie erektilních nervů. Inhibitory PDE-5 mohou při pravidelné aplikaci v době neurapraxie působit profylakticky, ale k navození erekce jsou v této době nedostatečné. V terapii ED po nsrp dominují inhibitory PDE-5. Jasně lepší výsledky ani jednoho z dostupných léků (sildenafil, vardenafil, tadalafil) nebyly prokázány. Intrakavernózní terapie alprostadilem, zejména při jejím včasném začátku, je obvykle úspěšná i při trvalém poškození funkce kavernózních nervů po RP s úmyslným či neúmyslným vytnutím či poškozením NVB. Pro určitou skupinu pacientů může být alternativou vakuová pumpa s konstrikčním kroužkem. U vysoce motivovaných pacientů s jinak neřešitelnou ED po RP je metodou volby implantace penilních protéz. Literatura 1. Ústav zdravotnických informací a statistiky ČR Ferlay J, Autier P, Boniol M et al. Estimates of the cancer incidence and mortality in Europe in Ann Oncol 2007; 18: Moul JW, Wu H, Sun L et al. Epidemiology of radical prostatectomy for localized prostate cancer in the era of prostate-specific antigen: an overview of the Department of Defense Center for Prostate Disease Research national database. Surgery 2002; 132: Aus G, Abbou CC, Bolla M et al. EAU guidelines on prostate cancer. Eur Urol 2005; 48: Stanford JL, Feng Z, Hamilton AS et al. Urinary and sexual function after radical prostatectomy for clinically localized prostate cancer: the Prostate Cancer Outcomes Study. Jama 2000; 283: Walsh PC, Donker PJ. Impotence following radical prostatectomy: insight into etiology and prevention. J Urol 1982; 128: Walsh PC, Mostwin JL. Radical prostatectomy and cystoprostatectomy with preservation of potency. Results using a new nerve-sparing technique. Br J Urol 1984; 56: Nandipati KC, Raina R, Agarwal A et al. Erectile dysfunction following radical retropubic prostatectomy: epidemiology, pathophysiology and pharmacological management. Drugs Aging 2006; 23: Walsh PC. Radical prostatectomy for localized prostate cancer provides durable cancer control with excellent quality of life: a structured debate. J Urol 2000; 163: Hu JC, Elkin EP, Pasta DJ et al. Predicting quality of life after radical prostatectomy: results from CaPSURE. J Urol 2004; 171: Penson DF, McLerran D, Feng Z et al. 5-year urinary and sexual outcomes after radical prostatectomy: results from the prostate cancer outcomes study. J Urol 2005; 173: Robinson JW, Moritz S, Fung T. Meta-analysis of rates of erectile function after treatment of localized prostate carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002; 54: Moreland RB, Traish A, McMillin MA et al. PGE1 suppresses the induction of collagen synthesis by transforming growth factor-beta 1 in human corpus cavernosum smooth muscle. J Urol 1995; 153: Podlasek CA, Gonzalez CM, Zelner DJ et al. Analysis of NOS isoform changes in a post radical prostatectomy model of erectile dysfunction. Int J Impot Res 2001; 13(suppl 5): S User HM, Hairston JH, Zelner DJ et al. Penile weight and cell subtype specific changes in a postradical prostatectomy model of erectile dysfunction. J Urol 2003; 169: Leungwattanakij S, Bivalacqua TJ, Usta MF et al. Cavernous neurotomy causes hypoxia and fibrosis in rat corpus cavernosum. J Androl 2003; 24: Iacono F, Giannella R, Somma P et al. Histological alterations in cavernous tissue after radical prostatectomy. J Urol 2005; 173: Raina R, Agarwal A, Ausmundson S et al. Early use of vacuum constriction device following radical prostatectomy facilitates early sexual activity and potentially earlier return of erectile function. Int J Impot Res 2006; 18: Mulhall JP, Slovick R, Hotaling J et al. Erectile dysfunction after radical prostatectomy: hemodynamic profiles and their correlation with the recovery of erectile function. J Urol 2002; 167: Polascik TJ, Walsh PC. Radical retropubic prostatectomy: the influence of accessory pudendal arteries on the recovery of sexual function. J Urol 1995; 154: McCullough AR. Sexual dysfunction after radical prostatectomy. Rev Urol 2005; 7(suppl 2): S3-S Montorsi F, Briganti A, Salonia A et al. Current and future strategies for preventing and managing erectile dysfunction following radical prostatectomy. Eur Urol 2004; 45: Burnett AL, Becker RE. Immunophilin ligands promote penile neurogenesis and erection recovery after cavernous nerve injury. J Urol 2004; 171: Donatucci CF, Greenfield JM. Recovery of sexual function after prostate cancer treatment. Curr Opin Urol 2006; 16: Urol List 2007; 5(3):

7 25. Heidenreich A, Aus G, Abbou CC et al. Guidelines on Prostate Cancer: European Asociation of Urology Guidelines. Arnhem: EAU Graefen M, Haese A, Pichlmeier U et al. A validated strategy for side specific prediction of organ confined prostate cancer: a tool to select for nerve sparing radical prostatectomy. J Urol 2001; 165: Graefen M, Walz J, Huland H. Open retropubic nerve-sparing radical prostatectomy. Eur Urol 2006; 49: Ohori M, Kattan MW, Koh H et al. Predicting the presence and side of extracapsular extension: a nomogram for staging prostate cancer. J Urol 2004; 171: Walsh PC. Anatomic radical retropubic prostatectomy. In: Walsh PC, Retik AB, Vaughan ED et al. (eds). Campbell s Urology. Philadelphia: Saunders Stolzenburg JU, Rabenalt R, Do M et al. Nervesparing endoscopic extraperitoneal radical prostatectomy: University of Leipzig technique. J Endourol 2006; 20: Rassweiler J, Wagner AA, Moazin M et al. Anatomic nerve-sparing laparoscopic radical prostatectomy: comparison of retrograde and antegrade techniques. Urology 2006; 68: Gill IS, Ukimura O, Rubinstein M et al. Lateral pedicle control during laparoscopic radical prostatectomy: refined technique. Urology 2005; 65: Curto F, Benijts J, Pansadoro A et al. Nerve sparing laparoscopic radical prostatectomy: our technique. Eur Urol 2006; 49: Menon M, Shrivastava A, Kaul S et al. Vattikuti Institute prostatectomy: contemporary technique and analysis of results. Eur Urol 2007; 51: Weldon VE. Technique of modern radical perineal prostatectomy. Urology 2002; 60: Weldon VE, Tavel FR, Neuwirth H. Continence, potency and morbidity after radical perineal prostatectomy. J Urol 1997; 158: Mulhall JP. Cavernous nerve stimulation and interposition grafting: a critical assessment and future perspectives. Rev Urol 2005; 7(suppl 2): S Lue TF, Gleason CA, Brock GB et al. Intraoperative electrostimulation of the cavernous nerve: technique, results and limitations. J Urol 1995; 154: Klotz L, Herschorn S. Early experience with intraoperative cavernous nerve stimulation with penile tumescence monitoring to improve nerve sparing during radical prostatectomy. Urology 1998; 52: Klotz L, Heaton J, Jewett M et al. A randomized phase 3 study of intraoperative cavernous nerve stimulation with penile tumescence monitoring to improve nerve sparing during radical prostatectomy. J Urol 2000; 164: Walsh PC, Marschke P, Catalona WJ et al. Efficacy of first-generation Cavermap to verify location and function of cavernous nerves during radical prostatectomy: a multi-institutional evaluation by experienced surgeons. Urology 2001; 57: Quinlan DM, Nelson RJ Walsh PC. Cavernous nerve grafts restore erectile function in denervated rats. J Urol 1991; 145: Kim ED, Scardino PT, Hampel O et al. Interposition of sural nerve restores function of cavernous nerves resected during radical prostatectomy. J Urol 1999; 161: Scardino PT, Kim ED. Rationale for and results of nerve grafting during radical prostatectomy. Urology 2001; 57: Kim ED, Nath R, Slawin KM et al. Bilateral nerve grafting during radical retropubic prostatectomy: extended follow-up. Urology 2001; 58: Walsh PC. Nerve grafts are rarely necessary and are unlikely to improve sexual function in men undergoing anatomic radical prostatectomy. Urology 2001; 57: Montorsi F, Guazzoni G, Strambi LF et al. Recovery of spontaneous erectile function after nerve-sparing radical retropubic prostatectomy with and without early intracavernous injections of alprostadil: results of a prospective, randomized trial. J Urol 1997; 158: Daley JT, Brown ML, Watkins T et al. Prostanoid production in rabbit corpus cavernosum: I. regulation by oxygen tension. J Urol 1996; 155: Mulhall J, Land S, Parker M et al. The use of an erectogenic pharmacotherapy regimen following radical prostatectomy improves recovery of spontaneous erectile function. J Sex Med 2005; 2: Gontero P, Fontana F, Bagnasacco A et al. Is there an optimal time for intracavernous prostaglandin E1 rehabilitation following nonnerve sparing radical prostatectomy? Results from a hemodynamic prospective study. J Urol 2003; 169: Zagaja GP, Mhoon DA, Aikens JE et al. Sildenafil in the treatment of erectile dysfunction after radical prostatectomy. Urology 2000; 56: Dall'era JE, Mills JN, Koul HK et al. Penile rehabilitation after radical prostatectomy: important therapy or wishful thinking? Rev Urol 2006; 8: Padma-Nathan H, McCullough A, Forest C. Erectile dysfunction secondary to nerve-sparing radical retropubic prostatectomy: comparative phosphodiesterase- 5 inhibitor efficacy for therapy and novel prevention strategies. Curr Urol Rep 2004; 5: Schwartz EJ, Wong P, Graydon RJ. Sildenafil preserves intracorporeal smooth muscle after radical retropubic prostatectomy. J Urol 2004; 171: Gallo L, Perdona S, Autorino R et al. Recovery of erection after pelvic urologic surgery: our experience. Int J Impot Res 2005; 17: Hong EK, Lepor H, McCullough AR. Time dependent patient satisfaction with sildenafil for erectile dysfunction (ED) after nerve-sparing radical retropubic prostatectomy (RRP). Int J Impot Res 1999; 11(suppl 1): S Zippe CD, Jhaveri FM, Klein EA et al. Role of Viagra after radical prostatectomy. Urology 2000; 55: Raina R, Lakin MM, Agarwal A et al. Efficacy and factors associated with successful outcome of sildenafil citrate use for erectile dysfunction after radical prostatectomy. Urology 2004; 63: Raina R, Lakin MM, Agarwal A et al. Long-term effect of sildenafil citrate on erectile dysfunction after radical prostatectomy: 3-year follow-up. Urology 2003; 62: Briganti A, Salonia A, Gallina A et al. Drug Insight: oral phosphodiesterase type 5 inhibitors for erectile dysfunction. Nat Clin Pract Urol 2005; 2: Brock G, Nehra A, Lipshultz LI et al. Safety and efficacy of vardenafil for the treatment of men with erectile dysfunction after radical retropubic prostatectomy. J Urol 2003; 170: Nehra A, Grantmyre J, Nadel A et al. Vardenafil improved patient satisfaction with erectile hardness, orgasmic function and sexual experience in men with erectile dysfunction following nerve sparing radical prostatectomy. J Urol 2005; 173: Montorsi F, Nathan HP, McCullough A et al. Tadalafil in the treatment of erectile dysfunction following bilateral nerve sparing radical retropubic prostatectomy: a randomized, double-blind, placebo controlled trial. J Urol 2004; 172: Gontero P, Fontana F, Zitella A et al. A prospective evaluation of efficacy and compliance with a multistep treatment approach for erectile dysfunction in patients after non-nerve sparing radical prostatectomy. BJU Int 2005; 95: Raina R, Lakin MM, Thukral M et al. Long-term efficacy and compliance of intracorporeal (IC) injection for erectile dysfunction following radical prostatectomy: SHIM (IIEF-5) analysis. Int J Impot Res 2003; 15: Raina R, Lakin MM, Agarwal A et al. Long-term intracavernous therapy responders can potentially switch to sildenafil citrate after radical prostatectomy. Urology 2004; 63: Raina R, Agarwal A, Allamaneni SS et al. Sildenafil citrate and vacuum constriction device combination enhances sexual satisfaction in erectile dysfunction after radical prostatectomy. Urology 2005; 65: Raina R, Agarwal A, Ausmundson S et al. Longterm efficacy and compliance of MUSE for erectile dysfunction following radical prostatectomy: SHIM (IIEF-5) analysis. Int J Impot Res 2005; 17: Mydlo JH, Volpe MA, Macchia RJ. Initial results utilizing combination therapy for patients with a suboptimal response to either alprostadil or sildenafil monotherapy. Eur Urol 2000; 38: Mydlo JH, Viterbo R, Crispen P. Use of combined intracorporal injection and a phosphodiesterase-5 inhibitor therapy for men with a suboptimal response to sildenafil and/or vardenafil monotherapy after radical retropubic prostatectomy. BJU Int 2005; 95: Khoudary KP, DeWolf WC, Bruning CO 3rd et al. Immediate sexual rehabilitation by simultaneous placement of penile prosthesis in patients undergoing radical prostatectomy: initial results in 50 patients. Urology 1997; 50: Ramsawh HJ, Morgentaler A, Covino N et al. Quality of life following simultaneous placement of penile prosthesis with radical prostatectomy. J Urol 2005; 174: Kendirci M, Bejma J, Hellstrom WJ. Update on erectile dysfunction in prostate cancer patients. Curr Opin Urol 2006; 16: Urol List 2007; 5(3): 62 68