Proč zvyšovat velikost částic

Transkript

1 Úprava velikosti částic - vlhká granulace - fluidní granulace Proč zvyšovat velikost částic» Omezení prašnosti, prachového podílu» Zlepšení tokových vlastností» Úprava sypné hmotnosti» Zlepšení tabletovatelnosti» Fixace homogenity 1

2 Zvýšení velikosti částic» Vlhká granulace (v mixérech)» High-shear (mixer) wet granulation» Fluidní (vlhká) granulace» Fluidized-bed granulation» Kompaktace (suchá granulace)» (Extrudace)» (Lisování tablet)» (Peletizace) Výroba PLF Síly mezi částicemi» Van der Waals» Přitažlivé síly mezi molekulami E ~ 0.1 ev» Interakce adsorbovaných vrstev kapaliny» Van der Waalsovy síly kapalných filmů kondenzujících na povrchu částic» Překryv filmů, větší energie» Kapalinové můstky» Povrchové síly 1 1» Kapilární tlak p c r1 r2 2

3 Síly mezi částicemi» Elektrostatické síly» Vznikají přestupem elektronů mezi povrchy (třením)» Nevyžadují povrchový kontakt dlouhý dosah» Pevné můstky» Krystalové můstky» Vznikají navlhčením, částečným rozpuštěním prášku a opětovým vysušením» Pojivové můstky» Vznikají vysušením roztoku pojiva Granulace» Přínosy granulovaného produktu» neobsahuje prachové částice» dobré tokové vlastnosti» dávkovatelnost» tabletovatelnost» dobrá rozpustnost» zhutnění materiálu 3

4 Vlhká granulace: princip Postřik Zvlhčování Zpevňování Aglomerace vlhčivo + pojivo prášek kapalinové můstky pevné můstky Mechanické míchání směsi Růst velikosti granulí 4

5 Fáze procesu vlhké granulace» Pre-homogenizace» suché předmíchání směsi prášků» Postřik» postřik prášku roztokem pojiva» postřik prášku obsahujícího pojivo rozpouštědlem (vlhčivem)» Vlastní granulace» tvorba granulí při intenzivním promíchávání» Sušení granulí Pojiva (Binding agents, Granulating agents)» Škrob (5 25 %)» historicky používané pojivo, nesnadné použití» Předželovaný škrob (0,1 0,5 %)» rozpustný ve studené vodě» omezeně možno přimíchávat do prášku a pouze vlhčit» Další přírodní pojiva» Arabská guma, kys. alginová, algináty» Želatina» Glukóza 5

6 Pojiva (Binding agents, Granulating agents)» Pojiva přimíchávaná do prášku» Polyvinylpyrrolidon (PVP, 2 8 %)» Hygroskopický, při vysokých polymerních stupních disoluční problémy» Methylcelulóza (MC, 1 5 %)» Botná a rozpustná ve studené vodě, obdoba škrobu, pevnější, vhodná pro rozpustné kompozice» Hydroxypropylmethylcelulóza (HPMC, 2 8 %)» Soli karboxymethylcelulózy (CMC, 1 5 %)» Ethylcelulóza (EC, 1 5 % v EtOH)» Snadný rozpad, horší disoluce Volba pojiva» Vlastnosti prášku a pojiva» smáčivost a penetrace roztoku do prášku» použité rozpouštědlo» kompatibilita s granulovaným substrátem» Množství pojiva» zvyšuje snadnost granulace a pevnost granulí» může hydrofilizovat povrch hydrofóbního léčiva» zhoršuje desintegraci finálních tablet» může zhoršovat disoluční charakteristiky 6

7 Vazby v částicích granulátů» Mezipovrchové síly v mobilním filmu kapaliny uvnitř granulí» Kohezivní síly imobilního kapalného filmu mezi primárními částicemi (kapilární síly)» Pevné můstky po odpaření rozpouštědla Mechanismus vhlké granulace» Nukleace a distribuce pojiva» Zhutnění a růst granulí» Spojování» Vrstvení» Přenos» Oděr a rozpad granulí» Fragmentace» Oděr 7

8 Smáčení a nukleace» Smáčení a rovnoměrnost rozdělení vlhčiva do prášku» ovlivňuje tvorbu a velikost granulí» přispívá k rovnoměrnosti granulí» Rychlost penetrace se měří» Washburnovým testem (výpočet rychlosti vsakování) experimentálně náročné dz r dt poru cos 4 z» Měřením penetrační doby t p (jednodušší)» stanovení doby vsakování kapky o známé velikosti do definovaného lože Postřik prášku» Kapky mohou dopadat» odděleně» překrývat se» Účinnost sprejování závisí na zařízení» Ideální je nízký bezrozměrný faktor sprejového toku (pravděpodobnost odděleného dopadu) 3Q 2u w d povrchu spreje kapky 8

9 Režimy nukleace Distribuce velikosti nukleí se nemění Mechanický disperzní režim Zužování distribuce velikosti nukleí kapkově řízený Ideální podmínky smáčení» Kapkově řízený nukleační režim» Nízký faktor sprejového toku» Kapka dopadne na povrch prášku aniž by potkala jinou kapku» Vytvoří jádro nové granule» Dostatečná rychlost vsakování» Kapka se musí vstřebat dříve než se dané místo opět dostane pod trysku 9

10 Vliv množství pojiva na aglomeraci» a) kyvadlové můstky» pendular bridges» adhezní síly způsobené povrchovým napětím» b) lanovité můstky» funicular bridges» c) kapilární spojení» capillary bridges» kapilární sání dovnitř částice» d) kapka, suspenze» droplet, suspension Soudržné síly mezi částicemi 10

11 Zhutňování a růst granulí» Zhutnění a růst granulí» Spojování» nejdůležitější, rychlé a nepotřebuje prášek» Vrstvení» Přenos Systémy s vysokou a nízkou deformabilitou 11

12 Srážka granulí a koalescence Fáze počátečního přiblížení; může nastat koalescence I. typu. Fáze deformace; dotyk pevných vrstev. Fáze počátku oddělení; začíná odraz částic. Fáze konečného rozdělení; může nastat koalescence II. typu nebo odraz částic. Koalescence v nedeformujících systémech» Kinetická energie při srážce E mu k 2 c d u 3 2 p c» u c charakteristická kolizní rychlost» Energetické ztráty bržděním v kapalném filmu» Stokesova viskozitní síla F d u St p c» Energetické ztráty» Poměr» Stokesovo číslo gucd St E F d St p St p d u 2 p c 12

13 Koalescence v nedeformujících systémech» Koalescence I. typu může nastat, je-li na povrchu kapalný film» Stokesovo číslo je parametrem rozhodujícím o koalescenci II. typu» nízká hodnota gucd St» energie srážky se dissipuje v kapalném filmu na povrchu» dochází ke koalescenci II. typu» kritická hodnota» vysoká hodnota» energie srážky je příliš vysoká a ke koalescenci II. typu nedochází p Režimy koalescence v nedeformujících systémech» Distribuce d p distribuce St gucd p St» Režimy» neinerciální (nesetrvačný)» St je nízké pro malé i velké částice» téměř všechny srážky vedou ke koalescenci» necitlivý na malé změny viskozity, velikosti částic, rychlosti» inerciální (setrvačný)» St je pro některé částice podkritické a pro jiné nadkritické» pouze některé srážky vedou ke koalescenci» rychlost koalescence je citlivá na malé změny viskozity, velikosti částic, rychlosti» obalovací» St je pro polovinu částic nadkritické» koalescence je vyvážena rozpadem 13

14 Vliv deformovatelnosti granulí Ustálený růst Indukční růst Velikost granulí Rostoucí podíl kapaliny Velikost granulí Rostoucí podíl kapaliny Doba granulace Doba granulace Deformující systémy Málo deformující systémy rychlý růst koalescencí pomalá konsolidace růst koalescencí Deformační chování» Určené poměrem» jejich silového působení σ impact [Pa] impact 1 gu 2 2 c» u c charakteristická kolizní rychlost» jejich pevnosti σ [Pa] (viz předchozí snímky)» Stokesovo deformační číslo St u 2 g c def 2 d» Y d dynamická pevnost granule 14

15 Mapa růstu granulí Stokesovo deformační číslo Nasycení pórů kapalinou Procesy vlhké granulace» Vysokosmykové promíchávané granulátory» (High-shear wet granulation)» obvyklý způsob granulace v mixérech» nejvýraznější namáhání materiálu, nejhutnější granule» Nízkosmykové promíchávané granulátory» podobné mísičům» podobné namáhání jako fluidní» Fluidní granulátory» granulace ve fluidní vrstvě 15

16 Vysokosmykové promíchávané granulátory Nízkosmykové promíchávané granulátory 16

17 Fluidní granulace» Vsádkové fluidní granulátory» s horním postřikem» se spodním postřikem Fluidní granulace» Kontinuální fluidní granulátory» s horním postřikem» se spodním postřikem 17

18 Porovnání granulátů» Vlhká granulace» Kompaktní» Vyšší sypná hustota» Málo hygroskopický» Široká distribuce velikosti» Fluidní granulace» Vynikající rozpustnost» Nižší sypná hustota» Volitelná distribuce velikosti granulí Granulátor postřik vlhčivem sekací nůž (chopper) hnětač (impeller) 18

19 Vliv charakteru aglomerátů na proces» I Smáčení» Málo vlhčiva pro tvorbu můstků» Nedochází k aglomeraci» II Tvorba kapalinových můstků» III IV Zaplňování mezičásticových prostor pojivem» V Příliš mnoho vlhčiva - suspenze příkon čas přidané vlhčivo Vliv množství pojiva na aglomeraci 19

20 Řízení vlhké granulace» Cíl» dosažení optimálního zgranulování směsi» Zabránit» přegranulování směsi» Hlavní ukazatel» příkon hlavního míchadla» Nezbytné podmínky» vhodné množství vlhčiva Kritické parametry procesu» Množství vlhčiva» ovlivňuje výrazně rychlost granulace, velikost a strukturu granulí» nutné experimentální studium» přenos výsledků na jiný materiál» π bezrozměrné množství granulační kapaliny» V množství přidaného vlhčiva» V M (moisture) max. množství vlhčiva, které ještě netvoří granule» V S (saturation) množství vlhčiva, které vyplní veškeré mezičásticové prostory V V V V S M M 20

21 Kritické parametry procesu» Geometrie» Vlastnosti prášku» Obsah a způsob dávkování vlhčiva» Malý vliv frekvence sekacího nože» Frekvence otáčení hnětače (rostoucí)» rychlé snižování podílu hrudek (extrémně velkých granulí)» růst velikosti granulí (s výjimkou hrudek)» postupné vymizení jemných částic Vliv frekvence otáčení hnětače (např. na pevnost granulí)» Přenos měřítka (zjednodušený)» různě velké aparáty se chovají podobně při stejné obvodové rychlosti hnětače S, N S, N V ~ 10 2 l V ~ 101 l V ~ 10 0 l V ~ 10 2 l V ~ 101 l V ~ 10 0 l ω, s -1 rω, m.s -1 21

22 Podobnost granulačních procesů» Významné veličiny a rozměrové konstanty (7)» ΔP čistý příkon hnětače, W, kg.m 2.s -3» D průměr hnětače, m» N frekvence otáčení hnětače, s -1» h výška vrstvy prášku / granulí, m» r sypná hustota granulí, kg.m -3» η dynamická viskozita granuloviny, Pa.s, kg.m -1.s -1» g gravitační zrychlení, m.s -2» Základní veličiny (3)» hmotnost, délka, čas Podobnost granulačních procesů» Buckinghamův teorém» podobnost granulátorů lze hodnotit podle 7 3 = 4 bezrozměrných kritérií» Newtonovo příkonové číslo P N P N 3 D 5» Reynoldsovo číslo ND Re 2» Froudovo číslo DN Fr g 2» Geometrické číslo h D 22

23 Mechanistické modely granulace a jiných operací s práškovými materiály» Monte-Carlo modely» detailní modely velkého počtu částic» chování části je řízeno pravděpodobností výskytu jevů» Modely kontinua bilance populací» hmota je rozdělena do malého počtu populací» vlastnosti částic v populaci jsou charakterizovány statisticky» např. průměrnou vlastností» nebo hustotou rozdělení vlastnosti» hmotnost nebo energie se bilancují 23