SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Transkript

1 sp. zn. sukls199807/2014 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Arionex Combi 50/12,5 mg potahovaná tableta 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Arionex Combi 50/12,5 mg potahovaná tableta Jedna tableta obsahuje losartanum kalicum 50 mg, což odpovídá losartanum 45,76 mg, a hydrochlorothiazidum 12,5 mg. Pomocné látky: mg monohydrátu laktózy v jedné potahova né tabletě Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta. Arionex Combi 50/12,5 mg potahovaná tableta: kulatá, žlutá, potahovaná tableta (o průměru 8,1 mm). 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Arionex Combi 50/12,5 mg potahovaná tableta K léčbě esenciální hypertenze u pacientů, jejichž krevní tlak není adekvátně kontrolován léčbou pomocí samotného hydrochlorothiazidu nebo losartanu. 4.2 Dávkování a způsob podání Dávkování Hypertenze Arionex Combi 50/12,5 mg potahovaná tableta Jestliže to je možné, doporučuje se titrovat jednotlivé složky (tzn. losartan a hydrochlorothiazid). U pacientů, jejichž krevní tlak není adekvátně kontrolován a u nichž je to klinicky vhodné, je možné uvažovat o přímém přechodu z monoterapie losartanem 50 mg nebo hydrochlorothiazidem 12,5 mg na fixní kombinaci. U většiny pacientů je obvyklá počáteční a udržovací dávka 1 tableta denně. U pacientů s neadekvátní odpovědí lze dávkování zvýšit na 2 tablety podávané jednou denně. Maximální dávka je 2 tablety jednou denně. Obecně se antihypertenzního účinku dosáhne do tří až čtyř týdnů po zahájení léčby. Zvláštní skupiny pacientů Použití u starších pacientů: Není zapotřebí žádná úprava počáteční dávky. Zkušenosti s použitím 1/17

2 u této populace jsou omezené. Použití u pacientů s poruchou funkce ledvin a hemodialyzovaných pacientů: U pacientů s lehkými až středně těžkými poruchami funkce ledvin (např. s clearance kreatininu ml/min) není třeba žádná úprava počáteční dávky. Podávání losartanu draselného nebo hydrochlorothiazidu se nedoporučuje u hemodialyzovaných pacientů. Přípravek nesmí být používán u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (např. s clearance kreatininu 30 ml/min) (viz bod 4.3). Použití u pacientů se sníženým intravaskulárním objemem: Losartan/hydrochlorothiazid se nemá používat u pacientů se sníženým intravaskulárním objemem (např. u pacientů léčených vysokými dávkami diuretik). Použití u pacientů s poruchou funkce jater: Podávání losartanu/hydrochlorothiazidu je kontraindikováno u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz bod 4.3). Pediatrická populace Použití u dětí a dospívajících (ve věku do 18 let): Vzhledem k nedostatku informací o bezpečnosti a účinnosti losartanu draselného nebo hydrochlorothiazidu u dětí a dospívajících ve věku do 18 let, se jejich použití u této věkové skupiny nedoporučuje. Způsob podání Tablety se polykají a zapíjejí dostatečným množstvím tekutiny (například sklenicí vody). Losartan draselný/hydrochlorothiazid může být podáván s jídlem nebo bez jídla. 4.3 Kontraindikace - Hypersenzitivita na losartan, na sulfonamidové deriváty (jako hydrochlorothiazid) nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě Hypokalemie nebo hyperkalcemie neodpovídající na léčbu - Těžká porucha funkce jater, cholestáza a biliární obstrukční poruchy - Rezistentní hyponatremie - Symptomatická hyperurikemie/dna - Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6) - Těžká porucha funkce ledvin (tj. clearance kreatininu < 30 ml) - Anurie - Současné užívání Arionexu Combi 50/12,5 mg s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u pacientů s diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m 2 ) (viz body 4.5 a 5.1). 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Losartan Angioedém: Pacienti s angioedémem (otok obličeje, rtů, krku a/nebo jazyka) v anamnéze mají být pečlivě sledováni (viz bod 4.8). Hypotenze a deplece intravaskulárního objemu U pacientů s deplecí objemu a/nebo solí v důsledku intenzivní diuretické terapie, diety omezující sůl, průjmu nebo zvracení se může vyskytnout symptomatická hypotenze, obvykle po první dávce. Tyto stavy se mají upravit před podáváním přípravku (viz body 4.2 a 4.3). 2/17

3 Nerovnováha elektrolytů: Nerovnováha elektrolytů je častá u pacientů s poruchou funkce ledvin, s diabetem nebo bez něj, a je tedy třeba se tímto zabývat. Proto je třeba pečlivě monitorovat hladiny draslíku v plazmě a clearance kreatininu, zejména u pacientů se srdečním selháním a clearance kreatininu ml/min. Souběžné podávání kalium-šetřících diuretik, doplňků draslíku a solí obsahujících draslík s losartanem/hydrochlorothiazidem se nedoporučuje (viz bod 4.5.). Porucha funkce jater: Na základě farmakokinetických údajů, které prokazují výrazně zvýšené plazmatické koncentrace losartanu u pacientů s cirhózou, se mají losartan draselný a hydrochlorothiazid používat s opatrností u pacientů s mírnou až středně vážnou poruchou funkce jater v anamnéze. Neexistují zkušenosti s léčbou pacientů se závažnou poruchou funkce jater. Losartan draselný a hydrochlorothiazid jsou tudíž kontraindikovány u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz body 4.2, 4.3 a 5.2). Porucha funkce ledvin: V důsledku inhibice systému renin-angiotenzin-aldosteron byly pozorovány změny renálních funkcí včetně renálního selhání (zejména u pacientů, jejichž renální funkce je závislá na systému renin-angiotenzin-aldosteron, jako jsou pacienti s těžkou srdeční insuficiencí nebo stávající renální dysfunkcí). Stejně jako u jiných léků, které ovlivňují systém renin-angiotenzin-aldosteron, byly hlášeny zvýšené hodnoty močoviny v krvi a sérového kreatininu u pacientů s bilaterální stenózou ledvinné arterie nebo stenózou arterie zásobující solitární ledvinu; tyto změny renálních funkcí mohou být po přerušení terapie reverzibilní. Losartan má být s opatrností používán u pacientů s bilaterální stenózou ledvinné arterie nebo stenózou arterie zásobující solitární ledvinu. Transplantace ledvin: Neexistují zkušenosti u pacientů po nedávno prodělané transplantaci ledvin. Primární hyperaldosteronismus: Pacienti s primárním hyperaldosteronismem nebudou obecně odpovídat na antihypertenziva působící prostřednictvím inhibice systému renin-angiotenzin. Použití losartanu draselného a hydrochlorothiazidu se proto nedoporučuje. Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1). Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií. Koronární a cerebrovaskulární onemocnění: Stejně jako u všech antihypertenziv může nadměrný pokles krevního tlaku u pacientů s ischemickým kardiovaskulárním a cerebrovaskulárním onemocněním vyvolat infarkt myokardu či cévní mozkovou příhodu. Srdeční selhání: U pacientů se srdečním selháním, s poruchou funkce ledvin, nebo bez ní existuje stejně jako u 3/17

4 jiných léků ovlivňujících systém renin-angiotenzin riziko těžké arteriální hypotenze a (často akutní) poruchy funkce ledvin. Aortální a mitrální stenóza, obstruktivní hypertrofická kardiomyopatie: Stejně jako u jiných vazodilatancií je nutná zvláštní opatrnost u pacientů s aortální a mitrální stenózou, nebo obstruktivní hypertrofickou kardiomyopatií. Etnické rozdíly: Jak bylo pozorováno u inhibitorů angiotenzin-konvertujícího enzymu, losartan a další antagonisté angiotenzinu jsou méně účinní na snížení krevního tlaku u pacientů černé pleti než u pacientů jiné barvy pleti, možná z důvodu vyšší prevalence stavů s nízkým reninem u hypertoniků černé pleti. Těhotenství: Terapie AIIRA nemá být zahajována během těhotenství. Pokud není pokračování v terapii AIIRA nezbytně nutné, má být pacientka plánující těhotenství převedena na alternativní způsoby antihypertenzní léčby, která je během těhotenství prokazatelně bezpečná. Jakmile je těhotenství prokázáno, je nutno léčbu AIIRA okamžitě ukončit a v případě nutnosti zahájit alternativní léčbu (viz body 4.3 a 4.6). Hydrochlorothiazid Hypotenze a nerovnováha elektrolytů/tekutin: Stejně jako u všech antihypertenziv se může u některých pacientů vyskytnout symptomatická hypotenze. Pacienti mají být sledováni z hlediska klinických projevů nerovnováhy tekutin či elektrolytů, např. deplece objemu, hyponatremie, hypochloremická alkalóza, hypomagnesemie či hypokalemie, které se mohou vyskytnout během přidruženého průjmu či zvracení. U těchto pacientů má být ve vhodných intervalech sledována hladina elektrolytů v séru. U edematózních pacientů se v horkém počasí může vyskytnout diluční hyponatremie. Metabolické a endokrinní účinky Thiazidy mohou porušit toleranci glukózy. Může být nutná úprava dávky antidiabetik včetně inzulinu (viz bod 4.5). Během léčby thiazidy se může projevit latentní diabetes mellitus. Thiazidy mohou snížit exkreci vápníku močí a mohou vyvolat přechodné a mírné zvýšení hladiny vápníku v séru. Výrazná hyperkalcemie může nasvědčovat skryté hyperparatyreóze Thiazidy mají být vysazeny před vyšetřením parathyroidální funkce. Léčba thiazidovými diuretiky může být spojena se zvýšenými hladinami cholesterolu a triglyceridů. Léčba thiazidy může u některých pacientů vyvolat hyperurikemii a/nebo dnu. Jelikož losartan vyvolává mírné snížení kyseliny močové, v kombinaci s hydrochlorothiazidem do určité míry snižuje diuretikem vyvolanou hyperurikemii. Porucha funkce jater: Thiazidy se mají užívat s opatrností u pacientů s poruchou funkce jater nebo progresivní jaterní chorobou, neboť by mohly způsobit intrahepatální cholestázu s projevy od lehké alterace vodní a elektrolytové rovnováhy až po stavy vyúsťující v hepatální kóma. Losartan draselný a hydrochlorothiazid je kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz body 4.3 a 5.2). 4/17

5 Další upozornění: U pacientů léčených thiazidy se mohou vyskytnout hypersenzitivní reakce při anamnéze i bez anamnézy alergie či bronchiálního astmatu. Při užívání thiazidů byla zaznamenána exacerbace nebo aktivace systémového lupus erythematodes. Pomocná látka: Tento přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnou dědičnou intolerancí galaktózy, vrozeným deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento léčivý přípravek užívat (viz bod 6.1). 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Losartan Bylo zjištěno, že rifampicin a flukonazol snižují hladiny aktivního metabolitu. Klinické důsledky této interakce nebyly hodnoceny. Stejně jako u jiných léků blokujících angiotenzin II nebo jeho účinky může souběžné použití jiných diuretik šetřících draslík (např. spironolakton, triamteren, amilorid), doplňků draslíku nebo doplňků solí obsahujících draslík vést ke zvýšení hladiny draslíku v séru. Souběžná medikace není vhodná. Stejně jako u jiných léků ovlivňujících sekreci sodíku, může být snížena exkrece lithia. Proto při souběžném podávání solí lithia s antagonisty receptoru angiotenzinu II mají být pečlivě monitorovány hladiny lithia v séru. Pokud jsou antagonisté receptoru angiotenzinu II podávány souběžně s nesteroidními antiflogistiky NSAIDs, (tj. selektivní inhibitory COX-2, kyselina acetylsalicylová v protizánětlivých dávkách) a neselektivními NSAIDs, může dojít ke snížení antihypertenzivního účinku. Souběžné používání antagonistů angiotenzinu II nebo diuretik a NSAID může vést ke zvýšení rizika zhoršení renální funkce včetně možnosti akutního renálního selhání, zvýšení draslíku v séru, zejména u pacientů s již nedostatečnou funkcí ledvin. Tato kombinace má být podávána s opatrností, zejména u starších lidí. Pacienti mají být adekvátně hydratováni a má být zváženo monitorování renální funkce po zahájení souběžné léčby, a poté v pravidelných intervalech. U pacientů s existující renální dysfunkcí může souběžné podávání nesteroidních antiflogistik včetně selektivních inhibitorů COX-2 s antagonisty receptoru angiotenzinu II vést k dalšímu zhoršení renální funkce. Tyto účinky jsou obvykle reverzibilní. Duální blokáda (např. přidáním ACE inhibitoru k antagonistovi receptoru angiotenzinu II) musí být omezena na individuálně definované případy s pečlivým sledováním funkce ledvin. Některé studie prokázaly, že u pacientů s aterosklerotickým onemocněním, srdečním selháním nebo diabetem s orgánovým poškozením je duální blokáda renin-angiotenzin-aldosteronového systému spojena s vyšší frekvencí hypotenze, synkopy, hyperkalemie a změn renálních funkcích (včetně akutního renálního selhání) v porovnání s užíváním jen jedné látky působící na reninangiotenzin-aldosteronový systém. Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, 5/17

6 hyperkalemie a snížená funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1). Další léky vyvolávající hypotenzi jako tricyklická antidepresiva, antipsychotika, baklofen, amifostin: Souběžné podávání s těmito léky, které snižují krevní tlak buď jako hlavní, či vedlejší účinek, mohou zvýšit riziko hypotenze. Hydrochlorothiazid Při současném podávání mohou s thiazidovými diuretiky interagovat následující léčiva: Alkohol, barbituráty, narkotika nebo antidepresiva Může se objevit potenciace ortostatické hypotenze. Antidiabetika (perorální a inzulin) Léčba thiazidy může ovlivnit glukózovou toleranci. Úprava dávky antidiabetika může být potřebná. Metformin je třeba používat opatrně kvůli riziku laktátové acidózy navozenému možným funkčním selháním ledvin souvisejícím s hydrochlorothiazidem. Jiná antihypertenziva Aditivní účinek. Cholestyramin a kolestipolové pryskyřice Absorpce hydrochlorothiazidu je za přítomnosti aniontových iontoměničových pryskyřic zhoršena. Jednotlivé dávky buď cholestyraminu, nebo kolestipolových pryskyřic vážou hydrochlorothiazid a snižují jeho absorpci z gastrointestinálního traktu až o 85, respektive 43 procent. Kortikosteroidy, ACTH Zesílená deplece elektrolytů, zejména hypokalemie. Presorické aminy (např. adrenalin) Možnost snížení odpovědi na presorické aminy, která nicméně není dostatečná k vyloučení jejich použití. Periferní myorelaxancia, nedepolarizující (např. tubokurarin) Možnost zesílení citlivosti na myorelaxancia. Lithium Diuretika snižují renální clearance lithia a přinášejí vysoké riziko lithiové toxicity; současné používání se nedoporučuje. Léčivé přípravky používané při léčbě dny (probenecid, sulfinpyrazon a alopurinol) Úprava dávky urikosurik může být nezbytná, protože hydrochlorothiazid může zvyšovat hladinu kyseliny močové v séru. Zvýšení dávek probenecidu nebo sulfinpyrazonu může být nezbytné. Současné podávání thiazidu může zvýšit incidenci hypersenzitivních reakcí na alopurinol. Anticholinergika (např. atropin, biperiden) Zvýšení biologické dostupnosti thiazidových diuretik prostřednictvím snížení gastrointestinální motility a rychlosti vyprazdňování žaludku. Cytotoxické látky (např. cyklofosfamid, methotrexát) Thiazidy mohou snižovat renální exkreci cytotoxických léčivých přípravků a potencovat jejich 6/17

7 myelosupresivní účinky. Salicyláty V případě vysokých dávek salicylátů může hydrochlorothiazid zesilovat toxické účinky salicylátů na centrální nervový systém. Methyldopa Existují ojedinělá hlášení hemolytické anémie vyskytnuvší se při současném podávání hydrochlorothiazidu a methyldopy. Cyklosporin: Současná léčba cyklosporinem může zvýšit riziko hyperurikemie a komplikací typu dny. Digitalisové glykosidy Thiazidy navozená hypokalemie nebo hypomagnesemie může usnadnit nástup digitalisem navozených srdečních arytmií. Léčivé přípravky ovlivněné poruchami sérového draslíku Pravidelné sledování sérového draslíku a EKG se doporučuje při podávání kombinace losartan/hydrochlorothiazid s léčivými přípravky ovlivňovanými poruchami sérového draslíku (např. digitalisové glykosidy a antiarytmika) a s následujícími léčivými přípravky navozujícími torsade de pointes (komorová tachykardie) (včetně některých antiarytmik), hypokalemie je predisponujícím faktorem torsade de pointes (komorové tachykardie): Antiarytmika třídy Ia (např. chinidin, hydrochinidin, disopyramid). Antiarytmika třídy III (např. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid). Některá antipsychotika (např. thioridazin, chlorpromazin, levomepromazin, trifluoperazin, cyamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol). Jiné (např. bepridil, cisaprid, difemanil, i.v. erythromycin, halofantrin, mizolastin, pentamidin, terfenadin, i.v. vinkamin). Vápníkové soli Thiazidová diuretika mohou zvyšovat hladiny sérového vápníku v důsledku sníženého vylučování. Pokud musejí být doplňky vápníku předepisovány, mají být hladiny vápníku v séru monitorovány a podle toho má být dávkování vápníku upraveno. Interakce s laboratorními testy Kvůli účinkům na metabolismus vápníku mohou thiazidy interferovat s testy funkce příštítné žlázy (viz bod 4.4). Karbamazepin Riziko symptomatické hyponatremie. Vyžaduje se klinické a biologické monitorování. Jodované kontrastní látky V případě diuretiky navozené dehydratace je zde zvýšené riziko akutního selhání ledvin, zvláště při vysokých dávkách jodovaného přípravku. Pacienti mají být před podáním rehydratováni. Amfotericin B (parenterální), kortikosteroidy, ACTH, stimulační laxativa nebo kyselina glycyrrhizová (obsažená v lékořici) Hydrochlorothiazid může zesilovat nerovnováhu elektrolytů, zejména hypokalemii. 7/17

8 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství: Antagonista receptoru angiotenzinu II (Angiotensin II Receptor Antagonist (AIIRAs)) Během prvního trimestru těhotenství se užívání AIIRA nedoporučuje (viz bod 4.4). Ve druhém a třetím trimestru těhotenství je užívání AIIRA kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4). Neexistují přesvědčivé epidemiologické důkazy rizika teratogenity po užívání inhibitorů ACE během prvního trimestru těhotenství, nevelké zvýšení rizika však nelze vyloučit. Přestože nejsou k dispozici kontrolované epidemiologické údaje o riziku podávání inhibitorů receptorů angiotenzinu II (AIIRA) těhotným ženám, podobná rizika mohou pro tuto třídu léčivých přípravků existovat. Jestliže není pokračování v terapii AIIRA nezbytně nutné, pak je třeba převést pacientky plánující těhotenství na alternativní způsoby antihypertenzní léčby, jejíž užívání je v těhotenství bezpečné. Jakmile je prokázáno těhotenství, AIIRA léčba musí být okamžitě vysazena, a jestliže je to nezbytně nutné, je třeba začít s alternativní léčbou. Je známo, že AIIRA podávána během druhého a třetího trimestru mají fetotoxický účinek (snížená funkce ledvin, oligohydramnion, retardace osifikace lebky) a rovněž neonatálně toxický účinek (selhání ledvin, hypotenze, hyperkalemie). (Viz rovněž bod 5.3) Pokud by byly od druhého trimestru těhotenství AIIRA podávány, doporučují se kontroly funkce ledvin a stavu osifikace lebky ultrazvukem. U kojenců, jejichž matky užívaly AIIRA, je zapotřebí provádět pečlivé sledování výskytu hypotenze (viz rovněž bod 4.3 a 4.4). Hydrochlorothiazid Zkušenosti s hydrochlorthiazidem v průběhu těhotenství, zejména v prvním trimestru, jsou omezené. Studie na zvířatech jsou nedostatečné. Hydrochlorothiazid prochází placentou. Na základě farmakologického mechanismu působení hydrochlorthiazidu může jeho užívání ve druhém a třetím trimestru narušit fetoplacentární perfuzi a může způsobit poškození plodu a novorozence, jako ikterus, poruchy rovnováhy elektrolytů a trombocytopenii. Hydrochlorothiazid se nemá používat k léčbě gestačního edému, gestační hypertenze nebo preeklampsie vzhledem k riziku sníženého objemu plasmy a placentární hypoperfuze bez prospěšného účinku na průběh onemocnění. Hydrochlorothiazid nemá být používán k léčbě esenciální hypertenze u těhotných žen s výjimkou vzácných situací, kdy jinou léčbu nelze použít. Kojení: Antagonisté receptoru angiotenzinu II (AIIRA): Protože o používání přípravku Arionex Combi během kojení nejsou k dispozici žádné informace, přípravek Arionex Combi se nedoporučuje a jsou upřednostňovány alternativní způsoby léčby s lépe stanovenými bezpečnostními profily, zejména při kojení novorozeného nebo předčasně narozeného dítěte. Hydrochlorothiazid: Hydrochlorothiazid se vylučuje do mateřského mléka v malých dávkách. Thiazidy způsobující ve vysokých dávkách zvýšenou diurézu mohou potlačit tvorbu mléka. Použití přípravku Arionex Combi během kojení se nedoporučuje. Pokud je přípravek Arionex Combi během kojení užíván, má se jednat o co nejnižší možné dávky. 8/17

9 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Avšak při řízení motorových vozidel nebo obsluze strojů je třeba mít na mysli, že při antihypertenzní léčbě se občas mohou vyskytnout závratě nebo ospalost, zvláště při jejím zahájení nebo při zvýšení dávky. 4.8 Nežádoucí účinky Nežádoucí účinky uvedené níže jsou seřazeny, tam, kde je to vhodné, podle tříd orgánových systémů a četnosti podle následující mezinárodní dohody: Velmi časté ( 1/10) Časté ( 1/100 až <1/10) Méně časté ( 1/1 000 až <1/100) Vzácné ( 1/ až <1/1 000) Velmi vzácné (< 1/10 000) není známo (z dostupných údajů nelze určit) V klinických studiích s losartanem draselným a hydrochlorothiazidem nebyly zjištěny žádné nežádoucí účinky charakteristické konkrétně pro tuto kombinaci látek. Nežádoucí účinky byly stejné jako při užívání samotného losartanu draselného nebo hydrochlorothiazidu. V kontrolovaných klinických studiích zabývajících se esenciální hypertenzí byly závratě jediným nežádoucím účinkem uváděným ve vztahu k léku s vyšším výskytem než u placeba, který byl hlášen u jednoho nebo více procent pacientů léčených losartanem a hydrochlorothiazidem. Vedle těchto účinků byly po uvedení přípravku na trh pozorovány následující další nežádoucí účinky: Poruchy jater a žlučových cest Vzácné: hepatitida Vyšetření Vzácné: hyperkalemie, zvýšení hladin ALT Další nežádoucí účinky, které byly pozorovány u jedné ze složek a které mohou být potenciálními nežádoucími účinky u kombinace draselná sůl losartanu/hydrochlorothiazid jsou následující: Losartan Poruchy krve a lymfatického systému Méně časté: Anemie, Henoch-Schönleinova purpura, ekchymóza, hemolýza Poruchy imunitního systému Vzácné: Anafylaktické reakce, angioedém, kopřivka Poruchy metabolismu a výživy 9/17

10 Méně časté: Anorexie, dna Psychiatrické poruchy Časté: Nespavost Méně časté: Úzkost, úzkostná porucha, panická porucha, zmatenost, deprese, neobvyklé sny, porucha spánku, somnolence, porucha paměti Poruchy nervového systému Časté: Bolesti hlavy, závratě Méně časté: Nervozita, parestezie, periferní neuropatie, třes, migréna, synkopa Poruchy oka Méně časté: Rozmazané vidění, pálení a píchání v očích, konjunktivitida, snížení zrakové ostrosti Poruchy ucha a labyrintu Méně časté: Závrať, tinitus Srdeční poruchy Méně časté: Hypotenze, ortostatická hypotenze, bolest na hrudi, angina pectoris, AV blok 2. stupně, cévní mozková příhoda, infarkt myokardu, palpitace, arytmie (fibrilace síní, sinusová bradykardie, tachykardie, komorová tachykardie, fibrilace komor) Cévní poruchy Méně časté: Vaskulitida Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Časté: Kašel, infekce horních cest dýchacích, ucpaný nos, sinusitida, onemocnění dutin Méně časté: faryngeální diskomfort, faryngitida, laryngitida, dušnost, bronchitida, epistaxe (krvácení z nosu), rinitida (rýma), respirační kongesce Gastrointestinální poruchy Časté: Bolest břicha, nauzea, průjem, dyspepsie Méně časté: Zácpa, bolest zubů, sucho v ústech, plynatost, gastritida, zvracení Poruchy jater a žlučových cest Méně časté: Poruchy jaterních funkcí Poruchy kůže a podkožní tkáně Méně časté: Alopecie, dermatitida, suchá pokožka, erytém, zčervenání, fotosenzitivita, svědění, vyrážka, kopřivka, pocení Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Časté: Svalové křeče, bolest zad, bolest nohou, bolest svalů Méně časté: Bolest paží, otok kloubů, bolest kolen, muskuloskeletální bolest, bolest ramen, ztuhlost, bolesti kloubů, artritida, bolesti kyčelních kloubů, fibromyalgie, svalová slabost Není známo: rhabdomyolýza Poruchy ledvin a močových cest Méně časté: Noční močení, časté močení, infekce močových cest 10/17

11 Poruchy reprodukčního systému a prsu Méně časté: Snížené libido, impotence Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Časté: Astenie, únava, bolest na hrudi Méně časté: Otok obličeje, horečka Vyšetření Časté: Hyperkalemie, lehké snížení hodnot hematokritu a hemoglobinu Méně časté: Lehké zvýšení sérových hladin močoviny a kreatininu Velmi vzácné: Zvýšení hodnot jaterních enzymů a bilirubinu. Hydrochlorothiazid Poruchy krve a lymfatického systému Méně časté: Agranulocytóza, aplastická anemie, hemolytická anemie, leukopenie, purpura, trombocytopenie Poruchy imunitního systému Vzácné: Anafylaktická reakce Poruchy metabolismu a výživy Méně časté: Anorexie, hyperglykemie, hyperurikemie, hypokalemie, hyponatremie Psychiatrické poruchy Méně časté: Nespavost Poruchy nervového systému Časté: Bolest hlavy Poruchy oka Méně časté: Přechodně rozmazané vidění, xantopsie (žluté vidění) Cévní poruchy Méně časté: Nekrotizující angiitida (vaskulitida, kožní vaskulitida) Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Méně časté: Dýchací obtíže včetně pneumonitidy a edému plic Gastrointestinální poruchy Méně časté: Sialoadenitida (zánět slinné žlázy), křeče, podráždění žaludku, nauzea, zvracení, průjem, zácpa Poruchy jater a žlučových cest Méně časté: Žloutenka (intrahepatální cholestáza), pankreatitida Poruchy kůže a podkožní tkáně Méně časté: Fotosenzitivita, kopřivka, toxická epidermální nekrolýza Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Méně časté: Svalové křeče Poruchy ledvin a močových cest Méně časté: Glykosurie, intersticiální nefritida, renální dysfunkce, renální selhání 11/17

12 Celkové poruchy a reakce v místě aplikacea jinde nezařazené poruchy a lokální reakce po podání Méně časté: Horečka, závratě Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova Praha 10 Webové stránky: Předávkování K léčbě předávkování přípravkem Arionex Combi nejsou k dispozici žádné specifické informace. Léčba je symptomatická a podpůrná. Léčbu přípravkem Arionex Combi je nutno vysadit a pacienta pečlivě sledovat. Navržená opatření zahrnují navození zvracení, pokud k požití došlo nedávno, a nápravu dehydratace, elektrolytové nerovnováhy, hepatického kómatu a hypotenze pomocí zavedených postupů. Losartan O předávkování u lidí jsou k dispozici jen omezené údaje. Nejpravděpodobnějšími projevy předávkování by byla hypotenze a tachykardie; bradykardie se může vyskytnout v důsledku parasympatické (vagové) stimulace. Pokud se vyskytne symptomatická hypotenze, je nutno zahájit podpůrnou léčbu. Ani losartan, ani jeho aktivní metabolit nelze odstranit hemodialýzou. Hydrochlorothiazid Nejčastěji pozorované známky a příznaky jsou zapříčiněné deplecí elektrolytů (hypokalemie, hypochloremie, hyponatremie) a dehydratací v důsledku nadměrné diurézy. Pokud byl rovněž podán digitalis, může hypokalemie zesílit srdeční arytmie. Nebylo prokázáno, do jaké míry je hydrochlorothiazid vylučován během hemodialýzy. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Antagonisté angiotenzinu II a diuretika, ATC kód: C 09 DA 01. Kombinace losartanu draselného a hydrochlorothiazidu Losartan draselný a hydrochlorothiazid je kombinace losartanu draselného, antagonisty receptorů angiotenzinu II a hydrochlorothiazidu, thiazidového diuretika. Kombinace těchto složek má aditivní antihypertenzní účinek, snižuje krevní tlak ve větší míře než každá složka samostatně. Antihypertenzní účinek kombinace losartanu a hydrochlorothiazidu přetrvává po 24 hodin. 12/17

13 Losartan Losartan draselný je synteticky připraveným perorálním antagonistou receptoru (typ AT 1 ) angiotenzinu II. Angiotenzin II, silný vazokonstriktor, je primárním aktivním hormonem reninangiotenzinového systému a je důležitým patofyziologickým faktorem při vzniku hypertenze. Angiotenzin II se váže na AT 1 receptor, který se nachází v mnoha tkáních (např. v hladkém svalstvu cév, v nadledvinách, v ledvinách a srdci) a vyvolává některé důležité biologické reakce, včetně vazokonstrikce a uvolňování aldosteronu. Angiotenzin II rovněž stimuluje proliferaci buněk hladkého svalstva. Losartan draselný selektivně blokuje receptor AT 1. Jak losartan draselný, tak jeho farmakologicky aktivní metabolit karboxylové kyseliny E-3174 inhibují in vitro a in vivo všechny fyziologicky relevantní účinky angiotenzinu II, bez ohledu na jeho zdroj a způsob syntézy. Losartan draselný není agonista a neblokuje žádné jiné hormonální receptory ani iontové kanály, které jsou důležité pro kardiovaskulární regulaci. Navíc losartan neinhibuje ACE (kininázu II), což je enzym, který je odpovědný za rozklad bradykininu. Proto nedochází ke zvýšení nežádoucích účinků zprostředkovaných bradykininem. Během podávání losartanu draselného vede odstranění negativní zpětné vazby angiotenzinu II na sekreci reninu ke zvýšené aktivitě plazmatického reninu (PRA). Zvýšení PRA vede ke zvýšení angiotenzinu II v plazmě. Přes tato zvýšení se udržuje antihypertenzní působení a suprese koncentrace plazmatického aldosteronu, což indikuje efektivní blokádu receptoru angiotenzinu II. Po vysazení losartanu draselného klesly hodnoty PRA a angiotenzinu II na výchozí hodnoty během tří dnů. Jak losartan draselný, tak jeho hlavní aktivní metabolit mají mnohem větší afinitu k receptoru AT 1 než k receptoru AT 2. Ve hmotnostním vyjádření je aktivní metabolit 10 až 40krát aktivnější než losartan. Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem receptorů pro angiotenzin II. Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií. V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie, akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií užívat současně. Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní 13/17

14 mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině. Hypertenzní studie V kontrolovaných klinických studiích způsobilo podávání losartanu draselného v jedné denní dávce pacientům s mírnou až středně těžkou esenciální hypertenzí statisticky významné snížení systolického a diastolického krevního tlaku. Srovnání hodnot krevního tlaku 24 hodin po podání s hodnotami krevního tlaku 5-6 hodin po podání demonstrovalo snížení krevního tlaku po celých 24 hodin; přirozený denní rytmus byl zachován. Pokles krevního tlaku ke konci dávkovacího intervalu dosahoval 70-80% účinku zjištěného 5-6 hod. po dávce. Vysazení losartanu draselného u pacientů s hypertenzí se neprojevilo náhlým vzestupem krevního tlaku (rebound). Přes význačný pokles krevního tlaku nemělo podávání losartanu klinicky významný účinek na srdeční frekvenci. Losartan je stejně účinný u mužů i žen, u mladších (ve věku do 65 let) i starších hypertoniků. Hydrochlorothiazid Hydrochlorothiazid je thiazidové diuretikum. Přesný mechanismus antihypertenzního účinku thiazidových diuretik není zcela znám. Thiazidy ovlivňují ledvinový tubulární mechanismus reabsorpce elektrolytů, zvyšují přímo vylučování sodíku a chloridu v přibližně stejných množstvích. Diuretické působení hydrochlorothiazidu snižuje objem plazmy, zvyšuje aktivitu reninu v plazmě, zvyšuje sekreci aldosteronu s následným nárůstem draslíku v moči, poklesem bikarbonátu a snížením hladiny draslíku v séru. Vztah renin-aldosteron je zprostředkován angiotenzinem II, a proto současné podávání antagonistů receptorů angiotenzinu II může kompenzovat ztráty draslíku spojené s užíváním thiazidových diuretik. K nástupu diurézy dochází během 1 až 2 hodin. Diuretický účinek přetrvává 10 až 12 hodin v závislosti na dávce, antihypertenzní účinek přetrvává až 24 hodin. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Losartan: Absorpce: Po perorálním podání se losartan draselný dobře vstřebává a podléhá first pass metabolizmu, kdy vzniká účinný metabolit karboxylové kyseliny a ostatní neúčinné metabolity. Maximální plazmatická koncentrace losartanu draselného se dosáhne během 1 hodiny a jeho účinného metabolitu během 3-4 hodin. Systémová biologická dostupnost losartanu draselného je asi 33 %. Distribuce: Jak losartan draselný, tak jeho aktivní metabolit jsou z více než 99 % vázány na plazmatické proteiny, především na albumin. Distribuční objem losartanu je 34 litrů. Biotransformace: Asi 14 % intravenózně či perorálně podávané dávky losartanu draselného se přeměňuje na účinný metabolit. Po perorálním a intravenózním podání 14C-značeného losartanu draselného je cirkulující plazmatická radioaktivita přisuzována především losartanu draselnému a jeho účinnému metabolitu. Asi u 1% sledovaných jedinců byla pozorována nízká přeměna losartanu 14/17

15 draselného na účinný metabolit. Eliminace: Plazmatická clearance losartanu draselného je asi 600 ml/min a jeho účinného metabolitu 50 ml/min. Po perorálním podání klesá plazmatická koncentrace losartanu draselného a jeho aktivního metabolitu polyexponenciálně s konečným poločasem asi 2 hodiny (losartan), respektive 6-9 hodin. (aktivní metabolit). Clearance losartanu draselného ledvinami je asi 74 ml/min a jeho aktivního metabolitu 26 ml/min. Při perorálním podávání losartanu draselného se přibližně 4 % dávky vyloučí v nezměněné podobě močí a asi 6 % dávky se vyloučí močí v podobě účinného metabolitu. Losartan draselný a jeho metabolity se vylučují močí i žlučí. Po perorální dávce 14C-značeného losartanu draselného se u člověka objeví 35 % radioaktivity v moči a 58 % ve stolici. Po intravenózním podání 14C-značeného losartanu draselného je to 43 % v moči a 50 % ve stolici. Linearita: Farmakokinetika losartanu draselného a jeho aktivního metabolitu je lineární u perorálních dávek losartanu draselného do dávky 200 mg. Během dávkování 1x denně se v plazmě významně neakumuluje ani losartan draselný ani jeho aktivní metabolit. Charakteristika speciálních skupin pacientů: U starších hypertenzních pacientů se plazmatické koncentrace losartanu draselného a jeho aktivního metabolitu významně neliší od koncentrací přítomných u mladých pacientů s hypertenzí. U hypertenzních pacientek byly plazmatické hladiny losartanu draselného až dvakrát vyšší než u mužských pacientů s hypertenzí, zatímco plazmatické hladiny aktivního metabolitu se u mužů a žen nelišily. U pacientů s mírnou až středně závažnou jaterní cirhózou indukovanou alkoholem byly plazmatické hladiny losartanu draselného a jeho aktivního metabolitu po perorálním podání 5x, resp. 1,7x vyšší než u mladých mužských dobrovolníků (viz body 4.2 a 4.4). Plazmatické koncentrace losartanu draselného se nemění u pacientů s clearance kreatininu nad 10 ml za minutu. Pacienti na hemodialýze mají ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin AUC losartanu draselného asi dvakrát vyšší. Plazmatické koncentrace aktivního metabolitu se nemění u pacientů s poruchou funkce ledvin ani u pacientů na hemodialýze. Losartan draselný ani jeho aktivní metabolit nelze odstranit hemodialýzou. Hydrochlorothiazid: Absorpce: Po perorálním podání je hydrochlorothiazid absorbován z gastrointestinálního traktu přibližně z 80 %. Systémová dostupnost je přibližně 70 %. Maximální koncentrace v plazmě jsou obecně dosahovány za 2 až 5 hodin. Distribuce: Hydrochlorothiazid se váže na plazmatické proteiny ze 64 %; relativní distribuční objem je 0,5 až 1,1 l/kg. 15/17

16 Biotransformace: U zdravých dobrovolníků je hydrochlorothiazid z více než 95% v nezměněné podobě vylučován ledvinami. Eliminace: Eliminační poločas je přibližně 6 až 8 hodin při normální funkci ledvin. Zvyšuje se při poruchách funkce ledvin a u terminální renální insuficience dosahuje asi 20 hodin. Biologická dostupnost: Zdá se, že současné podávání hydrochlorothiazidu a losartanu nemá u zdravých subjektů vliv na farmakokinetiku ani jednoho z léčivých přípravků. Při srovnání jednotlivých složek s přípravkem obsahujícím fixní kombinaci byly farmakokinetické parametry AUCinf a Cmax losartanu a jeho účinného metabolitu E-3174 a AUCinf, Cmax a množství hydrochlorothiazidu vyloučené v průběhu 24 hodin do moči bioekvivalentní. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Preklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, genotoxicity a hodnocení karcinogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Toxický potenciál kombinace losartanu a hydrochlorothiazidu se hodnotil v řadě studií toxicity po opakovaném perorálním podávání v délce až šesti měsíců u potkanů a psů. Změny pozorované v těchto studiích byly způsobeny převážně losartanovou složkou. Podávání kombinace losartanu a hydrochlorothiazidu způsobilo snížení hodnot červených krvinek (počet erytrocytů, hodnoty hemoglobinu, hematokritu), zvýšení N-urey v séru, snížení hmotnosti srdce (bez histologického korelátu) a gastrointestinální změny (léze na sliznicích, vředy, eroze, krvácení). U potkanů a králíků léčených kombinací losartanu a hydrochlorothiazidu nebyla odhalena žádná teratogenita. Fetální toxicita, prokázaná mírným zvýšením počtu nadpočetných žeber u generace F1, byla zjištěna u samic potkanů léčených před a po celou dobu březosti. Reprodukční toxicita projevující se renálním poškozením a uhynutím plodu, byla odhalena již ve studiích se samotným losartanem. Stejná toxicita se vyskytovala i u březích samic potkanů léčených kombinací losartanu a hydrochlorothiazidu během pozdní březosti nebo/a během laktace. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Jádro: - Mikrokrystalická celulóza - Předbobtnalý kukuřičný škrob - Monohydrát laktózy - Magnesium-stearát Potah: - Hyprolóza - Hypromelóza - Oxid titaničitý (E171) - Žlutý oxid železitý (E172) 16/17

17 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 2 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 30 C. 6.5 Druh obalu a obsah balení Průhledné Al/PVC/PE/PVDC blistry Velikost balení: 28 a 98 (nemocniční balení) potahovaných tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Glenmark Pharmaceuticals s.r.o. Hvězdova 1716/2b Praha 4 Česká republika 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA 58/280/08-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Datum první registrace: Datum posledního prodloužení registrace: DATUM REVIZE TEXTU /17