SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU. 1 ml infuzního roztoku obsahuje levofloxacinum hemihydricum 5,12 mg, což odpovídá levofloxacinum 5 mg.

Transkript

1 Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls97627/2011 Příloha k sp.zn. sukls44573/ NÁZEV PŘÍPRAVKU Levofloxacin Mylan 250 mg/50 ml Levofloxacin Mylan 500 mg/100 ml Infuzní roztok levofloxacinum SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ 1 ml infuzního roztoku obsahuje levofloxacinum hemihydricum 5,12 mg, což odpovídá levofloxacinum 5 mg. Jeden infuzní vak s 50 ml infuzního roztoku obsahuje levofloxacinum hemihydricum 256,23 mg, což odpovídá levofloxacinum 250 mg (5 mg/ml). Jeden infuzní vak se 100 ml infuzního roztoku obsahuje levofloxacinum hemihydricum 512,46 mg, což odpovídá levofloxacinum 500 mg (5 mg/ ml). Jeden infuzní vak s 50 ml infuzního roztoku obsahuje 7,7 mmol (177 mg) sodíku. Jeden infuzní vak se 100 ml infuzního roztoku obsahuje 15,4 mmol (354 mg) sodíku. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Infuzní roztok Popis přípravku: čirý zelenavě žlutý roztok, prakticky bez pevných částic, ph 4,3 5,3 a osmolaritou mosm/kg. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1. Terapeutické indikace U dospělých, které je vhodné léčit intravenózně, je infuzní roztok přípravku Levofloxacin Mylan indikován k léčbě následujících infekcí, které jsou vyvolány mikroorganismy citlivými na levofloxacin: Komunitně získaná pneumonie (v případě, že není považováno za vhodné používat přípravky běžně doporučované pro léčbu tohoto onemocnění) Komplikované infekce močového ústrojí včetně pyelonefritidy, Chronická bakteriální prostatitida Infekce kůže a měkkých tkání. 1/18

2 Při zvažování léčebného postupu je nutno vzít do úvahy oficiální doporučení pro používání antibiotik. 4.2 Dávkování a způsob podání Levofloxacin Mylan se podává pomalou intravenózní infuzí jedenkrát nebo dvakrát denně. Dávkování závisí na typu a závažnosti infekce a na citlivosti předpokládaného kauzálního patogenu. Po několika dnech je obvykle možné přejít z úvodní intravenózní léčby k perorálnímu podávání (tablety Levofloxacin Mylan 250 mg nebo 500 mg) v závislosti na stavu pacienta. Protože parenterální a perorální forma jsou bioekvivalentní, lze použít stejné dávkování. Trvání léčby Trvání léčby se liší podle průběhu nemoci. Stejně jako platí pro antibiotickou terapii obecně, Levofloxacin Mylan je nutno podávat alespoň po dobu 48 až 72 hodin poté, kdy pacient přestal být febrilní nebo kdy byla prokázána bakteriální eradikace. Způsob podávání Infuzní roztok Levofloxacin Mylan je určen pouze pro pomalou intravenózní infuzi; podává se jedenkrát nebo dvakrát denně. Doba trvání infuze pro 250 mg levofloxacinu (50 ml infuzního roztoku) musí být alespoň 30 minut a pro 500 mg levofloxacinu (100 ml infuzního roztoku) alespoň 60 minut (viz bod 4.4). Po několika dnech úvodní infuzní léčby je možno v závislosti na stavu pacienta přejít na perorální formu podání při zachování stejného dávkování. Inkompatibility viz bod 6.2 a kompatibility s jinými infuzními roztoky viz bod 6.6. Dávkování Pro Levofloxacin Mylan je doporučeno následující dávkování: Pacienti s normální funkcí ledvin (clearance kreatininu >50 ml/min) Indikace Denní dávkový režim (podle závažnosti) Získaná komunitní pneumonie 500 mg jednou nebo dvakrát denně Komplikované infekce močového ústrojí 250 mg 1 jedenkrát denně (včetně pyelonefritidy) Chronická bakteriální prostatitida 500 mg jednou denně Infekce kůže a měkkých tkání 500 mg dvakrát denně 1 V případech závažné infekce by mělo být zváženo zvýšení dávky. Dále: 125 mg/48 h Dále: 125 mg/24 h Dále: 125 mg/24 h Pacienti s poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu <50 ml/min) Dávkovací režim 250 mg/24 h 500 mg/24 h 500 mg/12 h Clearance kreatininu První dávka 250 mg První dávka 500 mg První dávka 500 mg ml/min Dále: 125 mg/24 h Dále: 250 mg/24 h Dále: 250 mg/12 h ml/min Dále: 125 mg/48 h Dále: 125 mg/24 h Dále: 125 mg/12 h < 10 ml/min (včetně hemodialýzy a CAPD 1 2/18

3 1 Po hemodialýze nebo kontinuální ambulantní peritoneální dialýze (CAPD) nejsou zapotřebí dodatečné dávky. Pacienti s poruchou funkce jater Úprava dávek není nutná, protože levofloxacin není metabolizován játry a je vylučován převážně ledvinami. Dávkování u starších pacientů U starších pacientů není úprava dávkování nutná, je však třeba vzít do úvahy renální funkce (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití). Dávkování u dětí Levofloxacin Mylan je kontraindikovaný u dětí a dospívajících v růstu (tj. ve věku do 18 let) (viz bod 4.3) Kontraindikace Infuzní roztok Levofloxacin Mylan se nesmí používat: U pacientů přecitlivělých na levofloxacin nebo jiné chinolony. U pacientů s epilepsií. U pacientů s anamnézou poškození šlach v souvislosti s podáváním fluorochinolonů. U dětí nebo rostoucích adolescentů (tj. ve věku do 18 let). Během těhotenství. Během kojení Zvláštní upozornění a opatření pro použití Ve většině závažných případů pneumokokové pneumonie nemusí být Levofloxacin Mylan optimální léčba. Nozokomiální infekce vyvolané P. aeruginosa mohou vyžadovat kombinovanou léčbu. Délka infuze Má se dodržet doporučená délka infuze alespoň 30 minut pro 250 mg levofloxacinu (50 ml infuzního roztoku) nebo 60 minut pro 500 mg levofloxacinu (100 mg infuzního roztoku). U ofloxacinu je známo, že v průběhu infuze může vzniknout tachykardie a dočasný pokles krevního tlaku. Ve vzácných případech může, jako následek výrazného poklesu krevního tlaku, dojít k oběhovému kolapsu. Dojde-li k nápadnému poklesu krevního tlaku v průběhu infuze levofloxacinu (l-izomeru ofloxacinu), musí být infuze okamžitě přerušena. Tendinitida a ruptura šlachy Tendinitida, která je vzácně pozorována, postihuje zejména šlachy Achillovy a může někdy vést až k ruptuře šlachy. Riziko tenditidy a ruptury šlachy je zvýšeno u starších pacientů a současným podáváním kortikosteroidů. Pečlivé monitorování těchto pacientů je proto nezbytné, je-li u nich předepsán Levofloxacin Mylan. Všichni pacienti by měli informovat lékaře, jestliže se objeví příznaky tendinitidy. Je-li podezření na tendinitidu, je nutno okamžitě zastavit podávání levofloxacinu a zahájit příslušnou léčbu postižené šlachy (např. její imobilizací). 3/18

4 Onemocnění způsobená Clostridium difficile Průjem, zejména těžký, přetrvávající a/nebo s příměsí krve, který se objeví v průběhu nebo po ukončení léčby přípravkem Levofloxacin Mylan, může být známkou kolitidy vyvolané patogenem Clostridium difficile, jejíž nejzávažnější formou je pseudomembranózní kolitida. Je-li podezření na pseudomembranózní kolitidu, je nutno ihned ukončit podávání přípravku Levofloxacin Mylan a bez prodlení poskytnout pacientovi vhodnou specifickou antibiotickou terapii (např. vankomycin perorálně). Přípravky inhibující peristaltiku jsou v tomto stavu přísně kontraindikovány. Pacienti s predispozicí k záchvatům Infuzní roztok Levofloxacin Mylan je kontraindikován u pacientů s anamnézou epilepsie a u pacientů s predispozicí k záchvatům by měl být, stejně jako ostatní chinolony, užíván s velkou opatrností. Jedná se například o pacienty s lézí CNS, pacienty léčené současně fenbufenem a jinými nesteroidními protizánětlivými léky snižujícími práh mozkových záchvatů, např. theofylin (viz také bod 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce). V případě rozvoje epileptického záchvatu je nutné léčbu levofloxacinem ukončit. Pacienti s deficiencí G-6-fosfát dehydrogenázy Pacienti s latentní nebo zjevnou poruchou glukóza-6-fosfát-dehydrogenázové aktivity mohou být náchylní k hemolytickým reakcím, jsou-li léčeni chinolonovými antibiotiky, a proto je při léčbě levofloxacinem zapotřebí opatrnosti. Pacienti s porušenou funkcí ledvin Protože je levofloxacin vylučován převážně ledvinami, je vhodné dávky přípravku Levofloxacin Mylan u pacientů s poruchou funkce ledvin upravit (viz bod 4.2). Reakce z přecitlivělosti Levofloxacin může způsobovat závažné, potencionálně fatální reakce z přecitlivělosti (například angioedém až anafylaktický šok), někdy i po podání úvodní dávky (viz bod 4.8). Pacienti by měli okamžitě přerušit léčbu a kontaktovat svého lékaře nebo pohotovost, aby mohla být přijata vhodná urgentní opatření. Hypoglykemie Stejně jako u ostatních přípravků ze skupiny chinolonů může i u přípravku Levofloxacin Mylan dojít k rozvoji hypoglykemie, obvykle u diabetických pacientů současně léčených perorálními antidiabetiky (například glibenklamid) nebo inzulinem. U těchto diabetiků se doporučuje pečlivě monitorovat hladinu glukózy v krvi (viz bod 4.8). Prevence fotosenzibilizace Přestože se fotosenzibilizace objevuje u léčby levofloxacinem velmi vzácně, doporučuje se pacientům nepobývat na silném slunečním záření. Pacienti musí být rovněž poučeni, aby se nevystavovali umělým UV paprskům (např. horské slunce, solárium), a tak fotosenzibilizaci předešli. 4/18

5 Pacienti léčení antagonisty vitaminu K Vzhledem k možným zvýšeným hodnotám koagulačních parametrů (PT/INR) a/nebo krvácení u pacientů léčených levofloxacinem v kombinaci s antagonisty vitaminu K (např. warfarin) musí být sledovány i koagulační parametry, pokud jsou tyto přípravky užívány souběžně (viz 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce). Psychotické reakce U pacientů léčených chinolony, včetně levofloxacinu, byly pozorovány psychotické reakce. Ve velmi vzácných případech vedly tyto stavy k myšlenkám na sebevraždu a sebepoškozujícímu chování, někdy i v důsledku podání jedné dávky levofloxacinu (viz bod 4.8). V případě rozvoje takovéto rekce je nutné přerušit léčbu a přijmout příslušná opatření. U pacientů s psychotickými poruchami a u pacientů s anamnézou psychiatrického onemocnění je třeba dbát při léčbě opatrnosti. Srdeční poruchy Při používání fluorochinolonu včetně levofloxacin je třeba dbát opatrnosti u pacientů s rizikovými faktory pro prodloužení QT intervalu, jako jsou například: - vrozené prodloužení intervalu QT - současná léčba přípravky prodlužujícími QT (například IA a III. třída antiarytmik, tricyklická antidepresiva, makrolidy, antipsychotika) - nekorigovaná nerovnováha elektrolytů (například hypokalemie, hypomagnesemie) - vyšší věk - srdeční onemocnění (například srdeční selhání, infarkt myokardu, bradykardie) (viz body 4.2, 4.5, 4.8, 4.9) Periferní neuropatie Senzorická nebo senzorimotorická periferní neuropatie byla hlášena u pacientů léčených fluorochinolony, včetně levofloxacinu. Její nástup může být rychlý. Pokud u pacienta dojde k projevům neuropatie, je třeba léčbu ukončit, aby nedošlo k ireverzibilnímu poškození. Opiáty U pacientů léčených levofloxacinem může při testu na přítomnost opiátů v moči dojít k falešně pozitivnímu výsledku. Může být nezbytné potvrdit pozitivní výsledkyt více specifickou metodu. Postižení jater a žlučových cest U pacientů léčených levofloxacinem byly hlášeny případy jaterní nekrózy až život ohrožujícího jaterního selhání, zejména pak u pacientů s jiným základním onemocněním, například sepsí (viz bod 4.8). Pacienti mají být upozorněni, aby přerušili léčbu a kontaktovali lékaře v případě rozvoje projevů jaterního postižení, například anorexie, žloutenky, tmavé moči, svědění nebo bolesti břicha. Methicilin-rezistentní Staphylococcus aureus (MRSA): Levofloxacin není účinný proti infekcím vyvolaným MRSA (viz bod 5.1). U infekcí, kde je podezření na MRSA by se měl levofloxacin kombinovat s přípravkem na léčbu MRSA infekcí. Při předepisování přípravku pacientům u nichž je žádoucí omezený přísun sodíku je nutné vzít v úvaku obsah 3,54 mg sodíku v 1 ml (154 mmol/l) přípravku Levofloxacin Mylan. 5/18

6 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Studie interakcí byly prováděny pouze u dospělých pacientů. Vliv jiných přípravků na léčbu levofloxacinem. Theofylin, fenbufen nebo podobná nesteroidní antiflogistika V klinické studii nebyly zaznamenány žádné farmakokinetické interakce levofloxacinu s theofylinem. Jsou-li ale chinolony podávány současně s theofylinem, nesteroidními antiflogistiky nebo jinými přípravky, které snižují práh záchvatů, může dojít k výraznému snížení prahu mozkových záchvatů. Koncentrace levofloxacinu byly přibližně o 13% vyšší při současném podávání fenbufenu (NSAID, derivát kyseliny propionové), než když byl Levofloxacin Mylan podáván samostatně. Probenecid a cimetidin Probenecid a cimetidin měly statisticky významný efekt na eliminaci levofloxacinu. Renální clearance levofloxacinu byla snížena po podání cimetidinu (o 24%) a probenecidu (o 34%). To je způsobeno tím, že oba přípravky jsou schopné blokovat tubulární renální sekreci levofloxacinu. Nicméně při dávkách zkoumaných ve studii nebyla neprokázána klinická relevance těchto statisticky významných kinetických rozdílů. Opatrnosti je třeba při současném podávání přípravku Levofloxacin Mylan s látkami, které ovlivňují tubulární renální sekreci, např. probenecid a cimetidin, zejména u pacientů se zhoršenou funkcí ledvin. Další relevantní informace Klinické farmakologické studie prokázaly, že farmakokinetika levofloxacinu nebyla klinicky významně ovlivněna při současném podání s uhličitanem vápenatým, digoxinem, glibenklamiden, ranitidinem. Vliv levofloxacin na jiné přípravky Cyklosporin Biologický poločas cyklosporinu byl při současném podání s levofloxacinem zvýšen o 33%. Antagonisté vitaminu K U pacientů léčených přípravkem Levofloxacin Mylan v kombinaci s antagonisty vitaminu K (např. warfarin) byly hlášeny zvýšené hodnoty koagulačních parametrů (PT/INR) a/nebo krvácení, která mohou být i závažná. U těchto pacientů musí být proto sledovány i koagulační parametry (viz bod 4.4). Léky prodlužující QT interval Při používání fluorochinolonu, včetně levofloxacinu, je třeba dbát opatrnosti u pacientů léčených přípravky prodlužujícími QT (například IA a III. třída antiarytmik, tricyklická antidepresiva, makrolidy) (viz bod 4.4) 6/18

7 4.6 Těhotenství a kojení Těhotenství Reprodukční studie provedené u zvířat nepřinesly žádná znepokojující fakta. Nicméně z důvodu nedostatku zkušeností u člověka a proto, že u fluorochinolonů bylo experimentálně zjištěno riziko poškození zatížených chrupavek v rostoucím organizmu, nesmí být Levofloxacin Mylan podáván těhotným ženám (viz body 4.3 a 5.3) Kojení Z důvodu nedostatku zkušeností a z důvodu u fluorochinolonů experimentálně zjištěného rizika poškození zatížených chrupavek v rostoucím organizmu, nesmí být Levofloxacin Mylan podáván kojícím ženám (viz body 4.3 a 5.3). 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Levofloxacin má mírný nebo středně závažný vliv na schopnost řídit vozidla a obsluhovat stroje. Některé z nežádoucích účinků přípravku (např. závratě, ospalost, poruchy zraku) mohou zhoršit pacientovu pozornost a schopnost rychle reagovat, a proto mohou představovat riziko v takových situacích, kdy jsou tyto schopnosti zvláště důležité (např. řízení vozidla nebo obsluha strojů). 4.8 Nežádoucí účinky Základem uvedených informací jsou výsledky klinických studií u více než 5000 pacientů a zkušenosti získané širokým používáním v praxi. Pro vyjádření četnosti výskytu je použita následující MedDRA orgánová škála. Četnost výskytu nežádoucích účinků je definována následovně: velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100, <1/10), méně časté ( 1/1000, <1/100), vzácné ( 1/10000, <1/1000), velmi vzácné (<1/10000), neznámá četnost (na základě dostupných dat nelze hodnotit). V rámci jednotlivých skupin jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí klesající závažnosti. Infekce a infestace mykotická nemocnění a proliferace jiných rezistentních organizmů Poruchy krve a lymfatického systému eozinofilie, leukopenie neutropenie, trombocytopenie Velmi vzácné: agranulocytóza Neznámá četnost: hemolytická anemie, pancytopenie Poruchy imunitního systému Velmi vzácné: anafylaktický šok (viz bod 4.4). K této reakci může někdy dojít již po podání první dávky. Neznámá četnost: přecitlivělost (viz bod 4.4). 7/18

8 Poruchy metabolismu a výživy Anorexie Velmi vzácné: hypoglykemie, zejména u diabetiků (viz bod 4.4) Psychiatrické poruchy Velmi vzácné: nespavost, nervozita psychotická porucha, deprese, stav zmatenosti, agitovanost, úzkost psychotická reakce spojená se sebepoškozujícím chováním včetně myšlenek na sebevraždu nebo sebevraždou (viz bod 4.4), halucinace Poruchy nervového systému bolesti hlavy, závratě, ospalost parestezie, třes, křeče Velmi vzácné: senzorická nebo senzorimotorická periferní neuropatie, porucha či ztráta chuti, porucha či ztráta čichu Poruchy oka Velmi vzácné: poruchy zraku Poruchy ucha a labyrintu vertigo poruchy sluchu Velmi vzácné: tinitus Srdeční poruchy Neznámá četnost: Cévní poruchy Časté: tachykardie Ventrikulární arytmie a torsades de pointes (zejména u pacientů s rizikovými faktory pro prodloužení QT), prodloužení intervalu QT na EKG (viz bod 4.4.a bod 4.9) flebitida hypoteznze Respirační, hrudní a mediastinální poruchy bronchospasmus, dušnost Velmi vzácné: alergická pneumonitida Gastrointestinální poruchy Časté: nauzea, průjem zvracení, bolesti břicha, dyspepsie, flatulence, zácpa průjmy s příměsí krve, které mohou být ve vzácných případech příznakem enterokolitidy, včetně pseudomembranózní kolitidy 8/18

9 Poruchy jater a žlučových cest Časté: vzestup jaterních enzymů (ALT/AST, alkalická fosfatáza, GGT) vzestup hladiny bilirubinu v krvi Velmi vzácné: hepatitida Neznámá četnost: žloutenka a vážné jaterní postižení, včetně případů akutního selhání jater, zejména u pacientů s jiným základním onemocněním (viz bod 4.4) Poruchy kůže a podkožní tkáně pruritus, vyrážka kopřivka Velmi vzácné: angioedém, fotosenzibilizace Neznámá četnost: Stevens-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza, multiformní erytém, hyperhidróza Mukokutánní reakce mohou někdy vzniknout již po prvním podání přípravku. Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně bolesti kloubů, svalů, poškození šlach včetně tendinitidy (např. zánět Achillovy šlachy) (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití). Velmi vzácné: ruptura šlachy (např. ruptura Achillovy šlachy); tento nežádoucí účinek se může objevit do 48 hodin po zahájení léčby a může být oboustranný (viz 4.4 bod Zvláštní upozornění a opatření pro použití), svalová slabost, která může mít zvláštní význam u pacientů s myastenia gravis. Neznámá četnost: Rabdomyolýza Poruchy ledvin a močových cest zvýšení kreatininu v krvi Velmi vzácné: akutní selhání ledvin například v důsledku intersticiální nefritidy Celkové poruchy a reakce v místě aplikace astenie Velmi vzácné: pyrexie Neznámá četnost: bolest (včetně bolesti zad, hrudníku a končetin) Mezi další nežádoucí účinky, které byly spojeny s podáváním fluorochinolonů, patří: Extrapyramidové symptomy a jiné poruchy svalové koordinace, Hypersenzitivní vaskulitida, Porfyrický záchvat u pacientů s porfyrií. 9/18

10 4.9 Předávkování Podle toxikologických studií provedených na zvířatech nebo klinicko-farmakologických studií s vyšším než terapeutickým dávkováním jsou nejdůležitějšími příznaky, které lze v případě akutního předávkování tabletami Levofloxacin Mylan očekávat, symptomy CNS (např. zmatenost, závratě, poruchy vědomí, záchvaty křečí), prodloužení intervalu QT a gastrointestinální reakce (nauzea a slizniční eroze). V případě předávkování je vhodné zvážit provedení výplachu žaludku a zahájit symptomatickou léčbu. Je třeba sledovat EKG vzhledem k možnosti prodloužení intervalu QT. K ochraně žaludeční sliznice lze podávat antacida. Hemodialýza, včetně peritoneální a CAPD, není k odstranění levofloxacinu z těla účinná. Neexistuje žádné specifické antidotum. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: fluorochinolony, ATC kód: J01MA12 Levofloxacin je syntetické antibakteriální agens ze třídy fluorochinolonů. Levofloxacin je S (-) enantiomer racemické lékové substance ofloxacinu. Mechanismus účinku Jako fluorochinolonové antibakteriální agens působí levofloxacin na komplex DNA -DNA-gyráza a na topoizomerázu IV. Vztah FD/FK Stupeň antibakteriální aktivity levofloxacinu je závislý na poměru maximální koncentrace v séru (Cmax) nebo plochy pod křivkou (AUC) a minimální inhibiční koncentrace (MIC). Mechanismus rezistence Hlavním mechanizmem rezistence je mutace gyr-a. Existuje in vivo zkřížená rezistence mezi levofloxacinem a jinými fluorochinolony. Vzhledem k mechanizmu účinku většinou nedochází ke zkřížené rezistenci s jinými antibiotiky. Break point Následující MIC break point (zlomové hodnoty pro minimální inhibiční koncentrace) doporučené EUCAST pro levofloxacin rozlišují citlivé od středně citlivých mikroorganizmů a středně citlivé od rezistentních mikroorganizmů následovně: 10/18

11 EUCAST klinické MIC zlomové body (breakpoints) pro levofloxacin ( ): Patogen Citlivý Rezistentní Enterobacteriacae 1 mg/l >2 mg/l Pseudomonas spp. 1 mg/l >2 mg/l Acinetobacter spp. 1 mg/l >2 mg/l Staphylococcus spp. 1 mg/l >2 mg/l S.pneumoniae 1 2 mg/l >2 mg/l Streptococcus A,B,C,G 1 mg/l >2 mg/l H.influenzae M.catarrhalis 2 1 mg/l >1 mg/l Nespecifické breakpoints 3 1 mg/l >2 mg/l 1 S/I-breakpoint byl zvýšen z 1,0 na 2,0, aby se odlišila MIC distribuce u divokého podtypu. Zlomové body se vztahují k vysokodávkové terapii. 2 Kmeny s MIC hodnotami nad S/I zlomovým bodem jsou velmi vzácné nebo ještě nebyly objeveny. Identifikaci a stanovení citlivosti u těchto kmenů je třeba opakovat, a pokud bude výsledek potvrzen, izolát musí být odeslán do referenční laboratoře. 3 Nespecifické zlomové body byly určeny především na základě farmakokinetických/farmakodynamických dat a jsou nezávislé na MIC distribuci specifických kmenů. Jsou určeny pouze pro kmeny, které nemají určen vlastní zlomový bod a nejsou určeny pro kmeny, kde se testování citlivosti nedoporučuje vzhledem k nedostatku důkazů, že je použití přípravku u daného kmene vhodné (jiné streptokoky, N.gonorrhoeae, N.meningitidis)) CLSI (Clinical And Laboratory Standards Institute, dříve známý jako NCCLS) doporučil následující MIC zlomové body pro levofloxacin, pomocí kterých se odliší citlivé organism od hraničně citlivých a rezistentních. Níže uvedené hodnoty jsou určeny pro testování MIC (µg/ml) nebo testování diskovou metodou (průměr zóny v mm při použití disků s 5 µg levofloxacinu). CLSI doporučení pro zlomové body při testování MIC a testování diskovou difuzní metodou (M100-S17, 2007): Patogen Citlivý Rezistentní Enterobacteriaceae 2 µg/ ml 17 mm 8 µg/ ml 13 mm Non-Enterobacteriaceae 2 µg/ ml 17 mm 8 µg/ ml 13 mm Acinetobacter spp. 2 µg/ ml 17 mm 8 µg/ ml 13 mm Stenotrophomonas maltophilia 2 µg/ ml 17 mm 8 µg/ ml 13 mm Staphylococcus spp. 1 µg/ ml 19 mm 4 µg/ ml 15 mm Enterococcus spp. 2 µg/ ml 17 mm 8 µg/ ml 13 mm 11/18

12 H.influenzae, M.catarrhalis 1 2 µg/ ml 17 mm Streptococcus pneumoniae 2 µg/ ml 17 mm 8 µg/ ml 13 mm beta-hemolytic Streptococcus 2 µg/ ml 17 mm 8 µg/ ml 13 mm 1 Nedošlo k výskytu (případně pouze velmi vzácně) rezistentních kmenů a proto nebylo třeba definovat jiné kategorie než citlivé. U kmenů, které jevily znám snížené citlivosti je vhodné verifikovat výsledky testů citlivosti v referenční laboratoři pomocí referenční CLSI diluční metody. Antibakteriální spektrum Výskyt rezistence se může u některých kmenů lišit v čase a v závislosti na geografickém území, takže je vhodné získat místní informace o rezistenci, zejména při léčbě závažných infekcí. Pokud je to nutné, doporučuje se obrátit se s na odborníka v případech kdy je lokální výskyt rezistentních kmenů takový, že je účinnost tohoto přípravku u některých infekcí sporná. Běžně citlivé mikroorganismy Aerobní gram-pozitivní Staphylococcus aureus 1 citlivý na methicilin Staphylococcus saprophyticus Streptokoky C a G Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae * Streptococcus pyogenes Aerobní gram-negativní Burkholderia cepacia 2 Eikenella corrodens Haemophilus influenzae 1 Haemophilus para-influenzae 1 Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae 1 Moraxella catarrhalis 1 Pasteurella multocida Proteus vulgaris Providencia rettgeri Anaerobní baktérie Peptostreptococcus 12/18

13 Jiné Chlamydophila pneumoniae 1 Chlamydophila psittaci Chlamydia trachomatis Legionella pneumophila 1 Mycoplasma pneumoniae 1 Mycoplasma hominis Ureaplasma urealyticum Mikroorganismy s potenciálně problematickou citlivostí Aerobní gram-pozitivní: Enterococcus faecalis 1 Staphylococcus aureus rezistetní na methicilin Koaguláza negativní Staphylococcus spp Aerobní gram-negativní: Acinetobacter baumannii 1 Citrobacter freundii 1 Enterobacter aerogenes Enterobacter agglomerans Enterobacter cloacae 1 Escherichia coli 1 Morganella morganii 1 Proteus mirabilis 1 Providencia stuartii Pseudomonas aeruginosa 1 Serratia marcescens 1 Anaerobní bakterie: Bacteroides fragilis Bacteroides ovatus 2 Bacteroides thetaiotamicron 2 Bacteroides vulgatus 2 Clostridium difficile 2 1 klinická účinnost byla prokázána u citlivých kmenů ve schválených klinických indikacích. 2 Přirozená středně vysoká citlivost Další informace: 13/18

14 Nozokomiální infekce vyvolané Pseudomonas aeruginosa mohou vyžadovat kombinovanou léčbu. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce Levofloxacin podávaný perorálně je rychle a téměř zcela absorbován a dosahuje maximální plazmatické koncentrace během 1 hodiny. Absolutní biologická dostupnost je přibližně 100%. V rozmezí dávek mg má levofloxacin lineární farmakokinetiku. Strava má jen malý účinek na absorpci levofloxacinu. Distribuce Přibližně % levofloxacinu se váže na sérové bílkoviny. Opakované podávání 500 mg levofloxacinu 1x denně ukázalo zanedbatelnou akumulaci. Při dávkování 500 mg levofloxacinu 2x denně dochází k mírné, avšak předvídatelné akumulaci. Rovnovážného stavu (steady-state) je dosaženo za 3 dny. Penetrace do tkání a tělesných tekutin Penetrace do bronchiální mukózy, tekutin epiteliální výstelky (ELF) Maximální koncentrace levofloxacinu dosažené za přibližně 1 hodinu po perorálním podání dávky 500 mg byly v bronchiální mukóze 8,3 μg/g a v tekutinách epiteliální výstelky 10,8 μg/ml. Penetrace do plicní tkáně Maximální koncentrace levofloxacinu v bronchiální tkáni byly v době 4-6 hodin po perorálním podání v dávce 500 mg přibližně 11,3 μg/g. Koncentrace v plicích překročily koncentrace v plazmě. Penetrace do tekutiny puchýře Maximální koncentrace levofloxacinu v tekutině puchýře byly naměřeny za 2 až 4 hodiny po 3denním perorálním podávání dávky 500 mg jednou denně 4,0 μg/ml a při podání dvakrát denně 6,7 μg/ml. Penetrace do mozkomíšního moku Penetrace levofloxacinu do mozkomíšního moku je velmi nízká. Penetrace do tkáně prostaty Po podání 500 mg levofoloxacinu perorálně jednou denně po dobu 3 dnů byly průměrné koncentrace v prostatě po 2, 6, respektive 24 hodinách 8.7 µg/g, 8.2 µg/g, respektive 2.0 µg/g; průměrný poměr koncentrací v prostatě a plazmě byl Koncentrace v moči Průměrné koncentrace v moči v době 8-12 hodin po perorálním podání jednorázové dávky 150mg, 300mg, nebo 500mg levofloxacinu byly 44 mg/l, 91 mg/l, nebo 200 mg/l. Metabolismus Levofloxacin je metabolizován ve velmi malé míře na desmethyl-levofloxacin a levofloxacin N-oxid. Tyto metabolity tvoří méně než 5 % množství vyloučeného močí. Levofloxacin je stereochemicky stabilní a nepodléhá chirální inverzi. 14/18

15 Eliminace Po perorálním a intravenózním podání je levofloxacin z plazmy eliminován relativně pomalu (t ½ : 6-8 hod). Vylučování probíhá primárně renální cestou (> 85 % podané dávky). Ve farmakokinetice levofloxacinu nejsou žádné velké rozdíly při podání intravenózním a perorálním. Z toho vyplývá, že intravenózní a perorální podání je vzájemně zaměnitelné. Pacienti s poruchami renální funkce Farmakokinetika levofloxacinu je ovlivněna poruchami renálních funkcí. Renální eliminace a clearance klesají v závislosti na poruchách renálních funkcí, zatímco eliminační biologický poločas stoupá (viz. tabulka). Cl cr [ml/min] < Cl R [ml/min] t ½ [h] Starší pacienti Mezi mladšími a staršími pacienty nejsou žádné významné rozdíly v kinetice levofloxacinu, kromě těch, které jsou spojeny s rozdíly v clearance kreatininu. Rozdíly ve farmakokinetice dle pohlaví Samostatné analýzy u mužů a žen ukázaly malé až marginální rozdíly ve farmakokinetice levofloxacinu u rozdílných pohlaví. Nebyla prokázána klinická relevance těchto rozdílů Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Akutní toxicita Hodnoty středních letálních dávek (LD 50 ) po intravenózní aplikaci levofloxacinu byly v rozmezí mg/kg, 200 mg/kg u psů s tím, že jedno ze dvou zvířat po této dávce uhynulo. Toxicita při opakovaném podání Byly provedeny studie v délce 1měsíce, v rámci kterých byl levofloxacin podáván intravenózně potkanům (20, 60, 180 mg/kg/den) a opicím (10, 25, 63 mg/kg/den). Dále byla provedena 3 měsíční studie na potkanech (10, 30, 90 mg/kg/den). V těchto klinických studiích byla stanovena hodnota NOEL (No Observed Adverse Effect Levels = Hladiny bez projevů nežádoucích účinků) na 20 a 30 mg/kg/den u potkanů po 1 respektive 3 měsíčním podávání. U dávek nad 20 mg/kg/den a vyšších byly v obou studiích pozorovány v moči depozita krystalů. Vysoké dávky (180 mg/kg/den po dobu jednoho měsíce nebo 30 mg/kg/den a vyšší po dobu 3 měsíců) nepatrně snižovaly konzumaci potravy a snižovaly nárůst hmotnosti. Hematologické vyšetření prokázalo 15/18

16 pokles erytrocytů a vzestup leukocytů a retikulocytů na konci 1 měsícní studie. Tento efekt nebyl u 3 měsíční studie patrný. U opic byla stanovena hodnota NOEL (No Observed Adverse Effect Levels = Hladiny bez projevů nežádoucích účinků) na 63 mg/kg/den s tím, že tato dávka vedla pouze k mírnému snížení příjmu potravy a tekutin. Reprodukční toxicita Levofloxacin v dávkách 360 mg/kg/den perorálně nebo až 100 mg/kg/den intravenózně nevyvolal žádné poškození fertility nebo reprodukčních funkcí u laboratorních potkanů. Při perorálních dávkách 810 mg/kg/den a intravenózních dávkách až 160 mg/kg/den u laboratorních potkanů neměl levofloxacin žádné teratogenní účinky. Stejně tak nebyla pozorována teratogenicita u králíků při perorálních dávkách až 50 mg/kg/den a intravenózních dávkách až 25 mg/kg/den. Levofloxacin neměl žádný účinek na fertilitu a jediným účinkem na fetus bylo opožděné zrání jako výsledek mateřské toxicity. Genotoxicita Levofloxacin nevyvolal žádné genové mutace bakteriálních buněk ani buněk savců. Způsobil však chromozomální aberace u plicních buněk čínských křečků in vitro v dávkách 100 g/ml při absenci metabolické aktivace. In vivo testy (mikronukleus, výměna sesterských chromatid, neplánovaná syntéza DNA, dominantní letální testy) neprokázaly žádný genotoxický potenciál. Fototoxický potenciál Studie na myších prokázaly, že po perorálním i intravenózním podávání má levofloxacin fototoxický účinek pouze ve velmi vysokých dávkách. Levofloxacin nevykázal jakékoliv známky genotoxického potenciálu při vyšetření fotomutagenity a snížil rozvoj tumorů při vyšetření fotokarcinogenity. Karcinogenní potenciál Ve dvouleté studii u laboratorních potkanů nebyl patrný žádný karcinogenní potenciál (0, 10, 30 a 100 mg/kg/den). Toxicita na klouby Stejně jako pro ostatní fluorochinolony platí, že levofloxacin má účinek na chrupavku (tvorba puchýřků a dutin) u laboratorních potkanů a psů. Tyto nálezy byly výraznější u mladých zvířat. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Chlorid sodný Kyselina chlorovodíková (E507) k úpravě ph Hydroxid sodný (E524) k úpravě ph Voda na injekci 16/18

17 6.2 Inkompatibility Levofloxacin Mylan se nesmí mísit s heparinem nebo alkalickými roztoky (například hydrogenuhličitanem sodným). Tento přípravek se nesmí mísit s jinými přípravky než těmi, co jsou uvedené v bodě Doba použitelnosti 3 roky. Doba použitelnosti po prvním otevření Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána na dobu 4 hodin při 25 C, při vystavení světlu. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele Zvláštní opatření pro uchovávání Infuzní vak uchovávejte v neprůhledném obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Skladování po otevření viz bod Druh obalu a velikost balení 50 ml polyolefinový vak s injekčním a infuzním portem, chráněný PP obalem a neprůhledným přebalem. 100 ml polyolefinový vak s injekčním a infuzním portem, chráněný PP obalem a neprůhledným přebalem. Velikosti balení: 1, 5, 10, 15, 20, 30, 50 vaků. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení Návod k použití přípravku, zacházení s ním (a k jeho likvidaci) Před použitím vak zkontrolujte. Lze ho použít pouze, pokud je obsah čirý, se zelenavě žlutým zabarvením a téměř zcela bez pevných částic. Během infuze není třeba vak chránit před světlem. Levofloxacin Mylan je určený pouze k jednorázovému použití. Nespotřebovaný roztok je nutné zlikvidovat. Nespotřebovaný roztok je nutné zlikvidovat v souladu s místními požadavky. Levofloxacin Mylan je kompatibilní s následujícími infuzními roztoky. - Chlorid sodný 9 mg/ml (0.9%) - 5% roztok glukózy - Ringerův roztok laktátu 17/18

18 Inkompatibility viz bod DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Mylan S.A.S. 117 allée des Parcs Saint Priest Francie 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO Levofloxacin Mylan 250 mg/50 ml 42/893/09-C Levofloxacin Mylan 500 mg/100 ml 42/894/09-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE DATUM REVIZE TEXTU /18