LÉČBA IBD. Michal Konečný

Transkript

1 LÉČBA IBD Michal Konečný

2 Idiopatické střevní záněty - ISZ Inflammatory Bowell Disease - IBD Crohnova choroba Crohn s Disease - CD Crohn BB, Ginzburg L, Oppenheimer GD, ( JAMA 1932,99: ) Ulcerózní kolitida Ulcerative Colitis - UC Wilks ( 1859 ) Mařatka Z. : Colitis ulcerosa, 1948

3 CD UC 0,5-1% 25-30% 40-60% 30-40% 11-26%

4 EPIDEMIOLOGIE IBD

5 Epidemiologie profil digestivních onemocnění GERD 5-28% USA 25-35% V.Británie 30% 20% IBS 14-24% ženy 5-19% muži Jiné (MAS, IBD) 10-18% USA 15-22% V.Británie 10% 40% Dyspepsie 38 40% V.Británie 25% USA 49% populace? ROMA II.

6 Epidemiologie profil digestivních onemocnění GERD 5-28% USA 25-35% V.Británie 30% 20% IBS 14-24% ženy 5-19% muži Jiné (MAS, IBD) 10-18% USA 15-22% V.Británie 10% 40% Dyspepsie 38 40% V.Británie 25% USA 49% populace? ROMA II.

7 Incidence UC 6-10 pacientů / obyvatel / rok 6,8-8,0 pacientů / obyvatel / rok Česká republika MUŽI : ŽENY 1 : 1,4 Věkový průměr let

8 Incidence CD 4-9 pacientů / obyvatel / rok 1,6-2,0 pacientů / obyvatel / rok Česká republika MUŽI : ŽENY 1 : 1 Věkový průměr let

9 IBD Epidemiologie - SPECIFIKA geografická distribuce dvouvrcholová věková distribuce ( let a let ) rasová distribuce ( židovská národnost Aškenazim )

10 ETIOLOGIE A PATOGENEZA IBD

11 IBD Etiologie 1. Teorie infekční 2. Teorie alimentární 3. Teorie neuropsychická 4. Teorie cévních změn 5. Teorie imunologické 6. Zvířecí modely Multifaktoriální teorie Vnitřní faktory x zevní faktory

12 Nové poznatky v patogeneze IBD Vnitřní faktory 1. genetické Zevní faktory 1. mikroflora GIT 2. imunoinflamatorní faktory 3. neimunoinflamatorní faktory

13 IBD - GENY * IBD - 1 NOD2 mutace ChL - chromozomální lokalizace GK - genový kandidát ChL 16q12 GK NOD2 varianty, CD11 integrin, CD19 sialoforin, IL-4 receptor rodinný výskyt CD 8% CD = homozygoti kontroly 4% (20-40x vyšší riziko) ( 20% CD) * IBD - 2 ChL 12q13 GK IFN-, vitamin D receptor * IBD - 3 ChL 6p13 GK MHC - major histocompatibility complex * IBD - 4 ChL 14q11

14

15 DIAGNOSTIKA IBD

16 Diagnostické metody IBD 1. vyšetření 2. dispenzární kontroly 1. aktivita nemoci 2. vývoj nemoci 3. léčba anamnéza fyzikální vyšetření endoskopie ultrazvukové vyšetření irrigografie, enteroklýza, CT, NMR laboratorní vyšetření aktivita nemoci nutriční stav pacienta komplikace diff.dg. CD x UC (ANCA, ASCA)

17

18

19

20

21

22

23

24

25 Diferenciální diagnostika IBD kolitidy exogenní ( infekce, léky, radiace ) kolitidy endogenní - ischemická - amyloidová - neutropenní - divertikulitida - Behcetův syndrom - uremická eosinofilní kolitida kolagenní kolitida lymfocytární kolitida diverzní kolitida mikroskopické kolitidy

26

27 PŘIROZENÝ VÝVOJ CHOROBY IBD

28 Přirozený vývoj IBD Chronické zánětlivé onemocnění remise relaps - rekurence změny rozsahu postižení komplikace mimostřevní projevy změny léčebné odezvy

29 Digestive damage Progrese zánětlivých změn vede ke strukturálnímu poškození střeva Surgery Stricture Stricture Fistula/abscess Inflammatory activity (CDAI, CDEIS, CRP) Disease onset Diagnosis Early disease Pre-clinical Clinical Pariente B, et al. Inflamm Bowel Dis 2010, Nov 28 (Epub ahead of print)

30 IBD - extraintestinální manifestace systémové manifestace 1. kožní - pyoderma gangrenosum - erythema nodosum 2. kloubní - migrujicí artritidy, spondylartritida - sarkoileitida 3. oční - iritidy, iridocyklitidy - keratokonjunktivitidy 4. jaterní - primární sklerotizující cholangoitida - granulomatózní hepatitidy? 5. plicní - pneumonitidy? - fibrózy plicní? 6. ledvinné - intesticiální nefritidy?

31

32

33

34 Terapie IBD

35 Terapie IBD 1. ŽIVOTOSPRÁVA * dieta * sociální vlivy * individuální rizika 2. KONZERVATIVNÍ TERAPIE * farmakoterapie * endoskopická terapie * nutriční intervence 3. CHIRURGICKÁ TERAPIE 4. PSYCHOSOCIÁLNÍ TERAPIE

36 Dieta a výživa Chirurgie Medikamenty Psychoterapie Klinické studie

37 Nutriční terapie IBD 1. DIETA - empirická bezezbytková (5-kolická Doberský) - potravinová alergie? (Andrsen 1942) - Crohn-Colitis-Coeliac Disease - potravní přísady (carragen Watt 1971) - postavení vlákniny (jako pseudomucin Bengmark 1994) 2. NUTRIČNÍ INTERVENCE 2.1. KVANTITATIVNÍ 2.2. KVALITATIVNÍ ( NUTRIČNÍ FARMAKOTERAPIE ) - imunomodulační vlivy argininu (Barbul 1981, Reynolds 1988, Daly 1988) - imunomodulační vlivy glutaminu (Calder 1994) - -3-nenasycené mastné kyseliny ( Lieberman 1990, O Mahoney 1984 )

38 IBD - FARMAKOTERAPIE 1993 Derkx - infliximab 1989 Kozarek - metotrexát 1984 Gupta - cyklosporin nové chirurgické metody 1974 Jewell, Truelove - azathioprin 1954 Truelove, Witts - kortikosteroidy 1942 Svarz - sulfasalazin

39 Terapie IBD Sulfasalazin/Salazopyrin; pro některé byl mesalazin (Salofalk) (aparátčíci a veksláci) Většina nemocných měla kortikoidy (Prednison); někteří mnoho let >20 mg/d (žádné obavy) Imunosupresiva (6-merkaptopurin) cca 10% pacientů (velké obavy) Metabolická podpora výjimečně od polovině osmdesátých let Chirurgie UC : IRA CN: pravostranná hemikolektomie a resekce terminálního ilea ( čím víc, tím líp )

40 Terapie IBD Volný přístup a zkušenosti ze zahraničí Aminosalicyláty ph dependentní/sr Topické steroidy (budesonid) Parenterální a enterální výživa Chirurgie UC : IPAA CN : šetřící resekce a strikturoplastika Biologická léčba - infliximab

41 Terapie IBD Strategie léčby Biologická léčba adalimumab Monitorování účinnosti Monitorování bezpečnosti Vhodné (časné) indikace Nové indikace Nové prediktory účinnosti a bezpečnosti

42 STEP UP BIOLOGICKÁ TERAPIE IMUNOSUPRESIVA KORTIKOSTEROIDY AMINOSALICYLÁTY STEP DOWN

43 Aminosalicyláty

44 Aminosalicyláty SVARZ N. Salazopyrine, a new sulfanilamide preparation. A. Therapeutic results in rheumatoid polyatrhritis. B. Therapeutic effects in ulcerative colitis. C. Toxic manifestations in treatment with sulfanilamide prepararioms. Acta Med Scand 1942: 110: 577

45 Aminosalicyláty HOOC SASP (sulfasalazopyridin) HO N = N SO2 - NH N Mesalazin 5-ASA inhibice růstu Cl. difficile ( Ireland, Jewel ) gramnegativní bakt. C. jejuni rezistence na 1,5g in vitro Sulfapyridin gramnegativní bakt.c. jejuni ovlivnitelnost 1,5g in vitro hematotoxicita

46 Aminosalicyláty Lokalizace účinku aminosalicylátů a jejich závislost na PH střeva Preparát Lokalizace Závislost na PH SASP kolon > 7,0 Asacol dist.ileum + kolon > 7,0 Salofalk dist.ileum + kolon > 6,0 Claversal dist.ileum + kolon > 6,0 Rowasa dist.ileum + kolon > 5,0 Pentasa int.tenue + kolon nezávisle Olsalazin Balsalazid kolon kolon

47 Aminosalicyláty Intraluminální koncentrace a resorpce aminosalicylátů v GIT SASP/olsalazin Asacol Salofalk Pentasa duodenum střední caecum transversum sigma/rektum žaludek proxim. distál. ascendens descendens Int. tenue Kolon

48 Aminosalicyláty Dávkování + doba terapie 4g 5-ASA (6g SASP) 6 týdnů Rijk týdnů Van Hees týdnů Hanauer týdnů Maier 1990 Udržovací dávka 2-3g/den 5-ASA

49 Kortikosteroidy

50 IBD + GCS Systémové účinky Lokální účinky 1951 ACTH ( Elliot ) 1954 Kortizon ( Truelove, Witts ) 1955 Hydrokortizon ( Truelove, Witts ) 1960 Prednizon ( Matts ) Prednizolon 1965 Triamcinolon Dexametazon 1971 Betametazon Betametazonvalerát ( Multicentr. ) 1985 Beklometazon Flutikazon Budesonid Tixokortol

51 IBD + GCS IMUNOSUPRESE + ANTIINFLAMACE účinky na cirkulaci leukocytů schopnost měnit specifické buněčné funkce smíšené protizánětlivé účinky ( Winkelstein, 1990 )

52 IBD + GCS GCS - účinky na cirkulaci leukocytů buňky/mm neutrofily lymfocyty eosinofily monocyty basofily Nezávisí na dávce GCS! hodiny po podání GCS (Claman, 1983)

53 IBD + GCS Glucocorticosteroid therapy in active CD Malchow 1984 Week 6-methyl- prednisolone prednisolone mg/day mg/day

54 IBD + GCS Topické GCS minimalizace systémového efektu... Budesonid = first pass effect ( budesonid játra 10% budesonid 90% 16- -hydroxyprednizolon 6- -hydroxybudesonid ) Beklometazon = first pass effect Flutikazon = first pass effect Tixokortol = biotransformace v erytrocytech Prednizolon metasulfobenzoát = nízká rektální absorpce

55 Imunosupresiva

56 IBD + GCS Imunosupresiva v léčbě UC/CD kortikosteroidy Azathioprin ( 6 - merkaptopurin ) Methotrexat Cyklosporin Nástup účinku hodin 4-6 týdnů 4-12 týdnů hodiny

57 Management IBD terapie Konvenční terapie INDUKCE REMISE - léčba relapsu PRODLOUŽENÍ REMISE ( PROFYLAXE ) LÉČBA KOMPLIKACÍ P. Doldo, 1998 F. Pallone, 1999 E.J. Irvine, 1999

58 Prodloužení remise ( profylaxe ) Response rate % ASA GCS AZA/6MP MTX CyA CD 6-10? 65?? UC 30-40? 50-70??

59 Léčba komplikací Respose rate % ASA GCS AZA/6MP MTX CyA CD fistulace UC ?? 80 fulminantní UC

60 Konvenční farmakoterapie IBD Výsledky kontrolovaných klinických studií léčby relapsu léčby komplikací profylaktické léčby RESPONSE RATE 41,0% - 56,6%

61 Perspektivy farmakoterapie IBD NOVÁ IMUNOSUPRESIVA * Mykofenolát mofetil * Takrolimus - FK 506 * Muromonab - OKT 3 * Thalidomid CYTOKINY, ANTICYTOKINY * Anti-TNF * IL 10 NOVÉ STRATEGIE cytaferéza, sekvenční imunosuprese

62 Biologická léčba

63 Vývoj technologie výroby monoklonálních protilátek (mab) Golimumab (Simponi) McCafferty Transgenní humánní mab s 1994 Lonberg et al.; 1994 Green et al. Syntéza pomocí fágových knihoven mab s -mumab CDR0-modifikovaná mab s 1986 Jones et al. -zumab Chimerická rekombinantní mab s 1984 Morrison et al. Myší monoklonální protilátka (mab s) 1975 Koehler & Milstein -ximab (Remicade) * adapted from: Nils Lonberg: Human antibodies from transgenic animals. Nat. Biotech. 2005; 23 9):1117

64 BIOLOGICKÁ TERAPIE IBD BLOKÁTORY TNF-α - infliximab - adalimumab - certulizumab pegol - onercept INHIBITORY ADHEZIVNÍCH MOLEKUL - natalizumab pts pts pts

65 BIOLOGICKÁ TERAPIE ANTI-TNF-α INFLIXIMAB Chimerická monoklonální protilátka IgG 75%myších proteinů, 25%humánních proteinů ADALIMUMAB Rekombinantní humánní monoklonální protilátka IgG 5-10mg/kg Iniciační terapie týden 0,2,6 Cyklická terapie á 8 týdnů Indukční terapie mg týden mg týden 2 Pokračovací terapie 40mg á 2 týdny

66 změnila BL péči o IBD nemocné? Centra pro biologickou léčbu Farmako-ekonomické ukazatele

67 Specifika biologické léčby IBD v ČR Léčba soustředěna do center (26) V centrech a nejbližším okolí léčeno 5 x více pacientů s IBD Léčba je limitována úhradou a strategií schválenou zdravotními pojišťovnami VZP limitace Kč pacient/rok

68 Specifika biologické léčby IBD ve světě Velká Británie léčeno 3% pacientů s IBD úhrada limitována zdravotním pojištěním Skandinávie léčeno 8-10 % pacientů s IBD úhrada není limitována zdravotním pojištěním Německo, Francie léčeno 2-3% pacientů s IBD, zdrženlivost v indikaci k biologické léčbě USA léčeno 5% pacientů s IBD, výrazný podíl nemocných na úhradě léčby

69 IBD indikace biologické terapie CROHNOVA NEMOC Aktivní nemoc rezistentní na konvenční farmakoterapii Perianální píštěle rezistentní na farmakoterapii Mimostřevní manifestace ULCEROZNÍ KOLITIDA Aktivní nemoc rezistentní na konvenční farmakoterapii Záchranná léčba fulminantní kolitidy Mimostřevní manifestace

70 Spektrum NÚ Reakce spojená s podáním léku Infekční Kožní Kloubní Jaterní Respirační CNS Malignity další

71 Exacerbace psoriázy

72 Lichen like syndrom

73 Důvody pro hledání nových léčebných možností u IBD Imunosupresiva ani biologická léčba neovlivnila frekvenci chirurgických výkonů u CN (40-50% pacientů má 2 a více operací) BL má především efekt krátkodobý do 1-2 roků, později efektivita klesá a zvyšuje se riziko potenciálních závažných nežádoucích účinků

74 Nová léčiva- anti TNF α - Biosimilární infliximab (Remsima) - Vedolizumab - Golimumab (Simponi)

75 Biosimilars - definice biopharmaceuticals léky proteinové povahy, které byly vyrobeny některou z technik jako rekombinantní DNA produkce, kontrolovaná genová exprese či protilátkovými metodami Jsou náhradou proteinů přirozeně se vyskytujících v organizmu, jejichž produkce je nedostatečná biosimilars medicínské biologické produkty, které mají podobnou strukturu jako již existující originální produkty, kterým expiruje doba registrace

76 Biosimilars charakteristika (Crommelin et al. In J Pharmaceutics 2003;266:3-16) Proteinové produkty s velkou molekulovou hmotností Aktivní substance těchto léků jsou vyráběny z kultur živých organizmů Složitá trojrozměrná struktura Často modifikována výrobním procesem Změny v 3-D struktuře molekuly mohou vést k: agregaci, oxidaci, deaminaci Velmi obtížné zajistit 100% identitu s originálním preparátem Každý takto vyrobený lék (i jeho šarže) jsou originály Obtížně stanovitelné přesné složení léku

77 GENERIKA BIOLOGICKÉ LÉKY GENERIKA MALÁ ZMĚNA - VELKÝ DŮSLEDEK BIOLOGICKÉ LÉKY Jsou zaměnitelná mají přesně chemicky definovanou strukturu účinné látky Nemohou být z principu stejné, pouze podobné mají složitou strukturu a navíc dochází k variabilitám vlivem použitých živých organismů při výrobě ZAMĚNITELNÉ???????

78 Golimumab (SIMPONI) Charakteristická je vysoká specifita i afinita k TNFα a neutralizační kapacita Vysoká koncentrace GLM v léčivém přípravku svědčí o jeho vysoké stabilitě. Dostupná data naznačují nízkou imunogenicitu GLM Plazmatický poločas je blízký lidskému IgG Dávkování 1 x měsíčně 1. SPC Simponi; posl. Revize textu Lonberg et al. Nature Biotech 2005; 23(9): Abbas AK, et al. Cellular and Molecular Immunology. 7th Edition. Int. Edition

79 Golimumab (SIMPONI) Golimumab (SIMPONI) = moderní humánní monoklonální protilátka typu IgG1 1 Mechanismus účinku: Inhibitor tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNF-α) Nová výrobní technologie využívající transgenního zvířecího modelu vedla k selekci vysoce afinní molekuly vykazující velmi výhodné chemické, biologické i imunologické vlastnosti 1,2,3 1. SPC Simponi; posl. Revize textu Lonberg et al. Nature Biotech 2005; 23(9): Abbas AK, et al. Cellular and Molecular Immunology. 7th Edition. Int. Edition

80 Terapeutické endoskopické výkony u IBD dilatace stenóz endoskopická hemostáza léčba píštělí polypektomie intraoperační endoskopie hepatobiliární komplikace

81

82 IBD Chirurgická léčba akutní derivační výkony - stomie plánované výkony * subtotální kolektomie * totální kolektomie * resekce * strikturoplastiky * pouche ( J,S,W )

83 CD - STRIKTUROPLASTIKA