Stopové prvky v kritických stavech

Transkript

1 Stopové prvky v kritických stavech A. Kazda, H. Brodská, J. Valenta ÚLBLD a KAR, 1. LF a VFN Praha

2 Stopové prvky a reakce akutní fáze Při traumatu a sepsi působí interleukiny IL-1 a IL-6 redistribuci STP. Nastává pokles sérového zinku a železa. Tím se odstraňují z cirkulace elementy, podpůrné pro růst bakterií. Zn je komplexně vázán v metalothioneinu a Fe ve ferritinu v játrech a laktoferinu v leukocytech. Je zvýšená syntéza a uvolňování ceruloplazminu, uvolňuje se Cu z jater, kupremie stoupá. Srinivasan, J Immunol 2012; 189(4):

3 Stopové prvky a oxidační metabolismus Při zvýšení oxidačního stresu, provázejícím systémové záněty a další metabolicky náročné stavy se zvyšují vysoce aktivní formy kyslíku s nepárovými elektrony. Nejvýznamnější volné radikály (VR) jsou superoxidový radikál (O 2 ), perhydroxylový radikál ( O 2 H), hydroxylový radikál ( OH). Mohou působit oxidační poškození, zvláště nenasycených mastných kyselin v buněčných membránách, i poškození DNA molekul. Tělo má sofistikovaný systém, omezující toto potenciální nebezpečí. Jeho významnou součástí jsou enzymové systémy závislé na STP, určené k likvidaci produktů oxidace.

4 Stopové prvky a oxidační metabolismus pokračování Klíčová je superoxiddismutáza (SOD). Mění superoxidové radikály na H 2 O 2. V mitochondriích je závislá na Mn, v cytoplazmě na Cu a Zn. V cirkulaci má aktivitu SOD ceruloplazmin (Cu vázající bílkovina). Vzniklého H 2 O 2 se zbavujeme oxidací glutathionu v přítomnosti glutathionperoxidázy, závislé na Se. Zametač VR je i metalothionein, bílkovina bohatá na cystein, redukuje VR volnými sulfhydrylovými skupinami. Pro aktivitu vyžaduje Zn a Cu. Je to reaktant akutní fáze při oxidačním hypermetabolismu.

5 Problémy bilančního sledování a monitorování léčby v kritických stavech 1. Efekt podání lze těžko hodnotit klinicky. Dominují příznaky základního onemocnění a efekty léčby. 2. Ztráta elementů tělesnými tekutinami. Drény, gastrické aspiráty, hnis, peritoneální výpotky a hemodialýza vedou ke ztrátám STP. Fe je ztráceno při krvácení i při odběrech krve. 3. Příjem prvků jako kontaminačních složek. Krevní produkty, zvláště albumin, obsahují Zn, Cu. Parenterální výživa, zvláště roztoky aminokyselin, se liší obsahem STP. Roztoky užívané pro hemodialýzu a peritoneální dialýzu obsahují Cr a Al. 4. Efekt katabolismu. Při katabolismu svalů se intracelulární složky jako kreatin, K, Zn dostávají do krve. Tak se distribuují STP do dalších tkání. To může krýt potřeby Zn po určité období.

6

7

8 Zinek - význam Složkou 250 metaloenzymů (např. laktát dehydrogenázy, alk. fosfatázy, DNA a RNA polymeráz) Nezbytný pro strukturu bílkovin řídících genovou expresi Nezbytný pro nukleární bílkoviny působící jako transkripční faktory Deficit Zn je spojen se zhoršením imunitních funkcí a náchylností k infekcím U Zn deplečních suplementace Zn při zhoršené imunitě zkracuje trvání infekcí a zrychluje hojení ran Doporučený příjem: p.o mg/d ( µmol), i.v. kolem 5 mg/d (76 µmol) Hardy G. Nutrition 2009;25: Shenkin A. Basics In Clin Nutr ed. Sobotka L., Galen 2011

9 Zinek v kritických stavech Pokles hladin v séru (ref. meze µmol/l) Zvýšené vylučování močí: µmol/d (1-4 mg) (ref. meze 5 10 µmol/d, 0,3 0,6 mg) Ztráty dalšími tělesnými sekrety Heydeman S. Pediatric CCM 2013;14(4): , Martens K. Brit J Anesteziol 2013;111(2): Besecker BY. Am J Clin Nutr 2011; 93: Kazda A et al. Čas Lék Čes 1976;115 (18): Kazda A. et al. Klin Bioch Metab 2004;12(3);

10 Selenemie a zinkemie u nemocných kardiochirurgické kliniky a KAR S_Se a S_Zn jsme sledovali u 2 skupin nemocných: 1. u 18 nemocných kardiochirurgické kliniky před operací a v pooperačních dnech 1., 3. a 7. Byli v dobrém stavu výživy. Se ani Zn jim nebyly suplementovány. 2. u 37 nemocných kliniky AR s rozvinutou akutní fází metabolické odpovědi na trauma a v proteinové malnutrici. Průměrná substituce Se byla 70 µg/d (0,9 µmol) a Zn 7 mg/d (107 µmol). Byli sledovaní 1., 3., 5. a 7 den po přijetí. Kazda, Brodská, Valenta, Hendl et al. KBM 2004;3:

11 Hladiny zinku a selenu n Zn mean Zn SD Se mean Celý soubor 181 8,8 3,1 0,30 0,19 Kardio 62 8,9 3,7 0,29 0,18 ARO 119 8,7 2,7 0,30 0,19 Kardio 1. měření 18 13,1 2,8 0,39 0, ,5 2,0 0,24 0, ,1 1,8 0,24 0, ,4 2,5 0,29 0,16 ARO 1. měření 37 8,2 2,6 0,26 0, ,6 2,3 0,28 0, ,7 2,7 0,30 0, ,7 3,3 0,42 0,24 Se SD Hodnoty Zn a Se v µmol/l, Referenční meze: Zn 10,7-18,4 µmol/l Se 0,58-1,82 µmol/l A. Kazda, H. Brodská, J. Valenta et al.: Problematika sledování a suplementace zinku a selenu v intenzivní péči. Klin. bioch. metab. 12, 2004, č. 3, s

12 Zn recentní klinické studie Dotazníkovou akcí v UK bylo u 259 ICU zjišťováno: 1. zda je zinkémie součástí rutinního vyšetření nemocných ICU, 2. zda jsou nemocní při nálezu hypozinkémie Zn suplementováni, 3. když ano, jaké jsou důvody a jaká dávka je podávána. Výsledky: rutinní požadavky na vyšetření zinkémie má v UK 18 % ICU. Suplementace Zn je indikována v 10 % ICU při hypozinkémii. Dávkování Zn se liší v rozsahu 0,4-135 mg/d. V 6 % suplementovány vysoké dávky mg/d. Závěr: autoři tyto postupy důrazně kritizují s tím, že hypozinkémie jsou špatně interpretovány jako deficit Zn s potřebou jeho přívodu. Není důkaz o oprávnění vysokého přívodu Zn u nemocných ICU.. Duncan A et al. J Crit Care 2012,27(1):102e1-102e6

13 Reakce akutní fáze (RAF) a suplementace zinku Nemocným v RAF bylo přiváděno 30 mg Zn/d (458 µmol) po 3 dny úplné p.v. (n=21), kontroly placebo (n=23) Průměry tělesných teplot, naměřených těsně před zahájením studie a nejvyšších teplot, naměřených v jednotlivých dnech studie. Hodnota v den 3. je u suplementovaných proti kontrolám významně vyšší (p=0,01). Rozdíly pro další sledované parametry nebyly mezi skupinami významné. Byl významný vztah mezi výší teploty a IL-6 pro obě skupiny v 3. den pokusu: pro obě skupiny p<0,001, pro kontroly p<0,01, pro suplementované p<0,05. Parenteral Zinc Supplementation in Human Adults during the Acute Phase Response Increases the Febrile Response. Braunschweig C.L. et al., J. Nutr. 127:70, 1997, p

14 Zinek závěry 1. Během reakce akutní fáze je bezpečná dávka pod dvojnásobkem doporučované běžné dávky i.v. 5 mg (76 µmol/d), tj. zvýšení o 2-4 mg/d (30,5 61 µmol/d). Dávky p.o. 9,5 15 mg/d. 2. Vyšší dávkování až s ústupem akutní fáze. 3. Některé přípravky enter. výživy nadstandardní obsah mikronutrientů. 4. Vyšší úhrada Zn u popálených, ztráty zraněnou kůží. Při rozsahu % tělesného povrchu nejméně 25 mg/d (380 µmol), >50 % až 50 mg/d (760 µmol). 5. Ztráty střevního obsahu: na 1000 ml mg ( µmol). Berger 1996, Hardy 2009, Duncan 2012

15 Železo - význam Nezbytné pro přenos kyslíku v hemoglobinu a myoglobinu Je složkou řady metaloenzymů, hlavně dehydrogenáz (mozek, kosterní svaly), podíl na kognitivních funkcích a imunitě (T buňky) Vhodný příjem: p.o. 8-9 mg/d ( µmol muži), 16 mg a více (280 µmol) ženy před menopauzou, p.v. 1,2 mg/d (20 µmol ) Shenkin A. Basics In Clin Nutr ed. Sobotka L., Galen 2000 a FAO/WHO 1988 Deficit: únava, nižší odolnost infekci, anemie, suchá kůže Deficit má % hemodialyzovaných (ztráty dialýzou, zhoršená střevní resorpce)

16 Metabolismus železa u kriticky nemocných Iron metabolism in critically ill patrients. Darveau, Crit Care 2004; 8: Hepcidin, link between iron metabolism and immunity. Vyoral, Intern J Bioch Cell Biol 2005; 35: Time course of iron metabolism in crit. Ill patients. Pignarelli, Acta Clin Belgica 2013;68(1):22-27 Při zánětu klesá recyklace Fe Cirkulující cytokiny (IL-1,IL-6,TNFα) zvýší tvorbu ferritinu Hlavním mediátorem sekvestrace Fe je zřejmě hepcidin. Brání absorpci Fe ve střevě a podporuje sekvestraci Fe do makrofágů. Zvyšuje se tvorba laktoferrinu a vazba Fe na něj; vychytání makrofágy, skladování ve ferritinu Klesá množství Fe mobilizovatelného z RES, sideremie i saturace transferinu Zvýšení ferritinu >500 µg/l u chronicky dialyzovaných = rizikový faktor infekce Piagnerelli M. Acta Belgica Clin 2013;68(1):doi: /ACB

17 Funkční deficit železa Anemičtí nemocní se SIRS mohou mít normální zásoby Fe, ale jeho funkční deficit (FID). FID je definován přítomností > 10 % hypochromních erytrocytů. Tuto definici FID splňuje už při přijetí na JIP 35% nemocných. Délka pobytu na JIP je při FID+ významně delší a s tíží FID koreluje. Objevují se práce prokazující, že podání rhuepo: v kombinaci s Fe per os snižuje potřebu transfuzí nemocných na JIP je prospěšné pro dialyzované, těžce nemocné upraví hematopoézu u zánětlivých stavů (M. Crohn, reumatoidní artritis) avšak studie EPIBACTAL na 988 hemodyalizovaných nemocných s chronickým renálním selháním prokázala, že vyšší siderémie i vysoké dávky Fe jsou spojeny s rizikem bakterémie anemie přetrvávající po propuštění z JIP je projevem chronického zánětu s přetrvávající blokací erytropoézy Hoen, Clin. Nefrology, 57, 2002:p Simonse, Ann. Clin. Biochem., 2013:50, p.76-79

18 Současné snahy o suplementaci Fe Probíhá multicentrický klinický pokus o i.v. léčbu železem u anemických kriticky nemocných po traumatu. Jsou vyvíjeny klinické postupy potlačující účinnost hepcidinu s perspektivou léčby anémie u kriticky nemocných. Van Eijk et al. Ann Update in Int Care and Emerg Med 2014;17-30 Názory infekcionisty: prof. MUDr. J. Beneš, inf. klin. FN Bulovka. Fe je významný růstový faktor pro mikroby, potřebný pro dýchací řetězce. Některé bakterie vytvořily speciální proteiny hemolyzíny. Jejich pomocí rozbíjejí erytrocyty, aby se dostaly k železu. Různé bakterie se liší hladem po Fe. Ty, které získávají energii dýcháním, Fe potřebují např. salmonely, streptococus pyogenes (jiné vystačí s fermentací a Fe nepotřebují). Hostitelské organismy se brání vazbou Fe na bílkoviny a jeho transportem z vnitřního prostředí (vazba Fe na ferritin, hemu na hemopexin, hemoglobinu na haptoglobin). Přívod Fe při akutní infekci spojené s anémií: 1. Podpoří růst bakterií. 2. Nemocnému nepomůže, nebude transportováno do kostní dřeně k výstavbě hemopoetických buněk, ale do buněk RES. 3. Smysl má jen tranfuze čerstvých erytrocytů (pozdější rozpad a uvolnění Fe později než z erytrocytů starších). Gupta R. Role of Iron in Host Response to Infection with Streptococus Pneumonie. PLOS ONE, e 55157, Feb. 2013;8(2):1-7

19 Železo - závěry 1. Pokles siderémie inhibuje růst bakterií, zvýšení siderémie ho podporuje a zhoršuje chemotaktické a fagocytární vlastnosti neutrofilů. 2. Při zánětu klesá fyziologická recyklace Fe, je sekvestrováno v nemobilizovatelné formě. 3. Zvýšení feritinu ( 500 µg/l) u chron. hemodialyzovaných = významný nezávislý rizikový faktor infekce. 4. Anemičtí nemocní mohou mít normální zásoby Fe, ale jeho funkční deficit. 5. Proto je zhoršená odpověď na rekombinantní lidský erytropoetin (rhuepo). 6. Léčba rhuepo+ Fe p.o. snižuje spotřebu transfuzí nemocných na JIP. Ale vyšší přívod Fe = vyšší riziko bakteriemie. 7. Anémie přetrvávající po propuštění z JIP souvisí s chronickým zánětem a uvedenou blokací erytropoezy. 8. Rutinní přívod Fe kriticky nemocných nelze v současné době (ještě) doporučit.

20 Selen - význam Je připisován především redoxním vlastnostem jeho organických sloučenin. glutathionperoxidázy (GPx): rodina enzymů, chránících před organickými peroxidy, peroxidem vodíku a hydroxylovými radikály jodtyronin dejodázy (ID): mění tyroxin v aktivní trijodtyronin thioredoxin reduktázy (TR): katalyzují na NADPH závislé redukce řady substrátů a redukují antioxidační systém a nukleotidy při syntéze DNA TR dále stabilizují receptory glukokortikoidů a zlepšují odpověď na ně selenoprotein P: transport Se do tkání, včetně mozku a antioxidační ochrana endotelu před peroxinitritem selenoprotein R: antioxidační funkce, vč. ochrany mozku stimuluje signalizační kaskádu inzulinu, má inzulin-like efekt, tj. zlepší kontrolu glykémie účinkuje jako antikancerogen Shenkin A. Gastroenterol 2009;137:S61-S69

21 Selen - význam pokračování Účastní se spermiogeneze Nutný pro buněčnou imunitu, hlavně pro funkci T lymfocytů Vliv na endotel: inhibuje expresi endoteliálních adhezních molekul Má úlohu při výskytu a progresi AIDS; při nedostatku Se v organismu viry snadno podléhají mutacím, virulentnější formy Selenu je připisován ochranný efekt proti toxickým vlivům kadmia, stříbra a rtuti Forceville X et al. Yearbook of Int care Emerg Med 2008: Duntas LH. Horm Metab Res 2009;41: Doporučený příjem: p.o µg/d (0,7 1,0 µmol) i.v µg/d (0,4 0,8 µmol) Shenkin A. Basics In Clin Nutr ed. Sobotka L., Galen 2000

22 Vztah selenu k RAF Při příjmu na JIP jsou poklesy selenemie obecné, zvláště při sepsi, traumatech a popáleninách Ztráty močí nebývají významně zvýšeny nad referenční rozmezí Zvýšený selektivní příjem do zraněných tkání pro ochranu před volnými radikály může u kriticky nemocných vysvětlovat progresivní pokles hladin v plazmě Se zvýšeným oxidativním stresem požadavky na selen překračují výrazně běžnou suplementaci Přežívající mají vyšší selenemii. Ta je postupně stále nižší v řadě SIRS, sepse, septický šok. Výrazně klesá i při vývoji MOF. Zwick YC. Klinikarzt 2009;38(5): Selenemie během prvních 48 hod po přijetí na ICU je ve významném vztahu k tíži dalšího průběhu, tj. k vývoji SIRS a SIRS+MODS Manzanares W et al. Int Care Med 2009; 35:

23 Hladiny Se v séru závislost na stadiu sepse 1. vyšetření bez suplementace Vitoux et al. 1996

24 Možnosti podávání Se nemocným v intenzivní péči 1. Spolu s dalšími mikronutrienty tj. Zn, Cu, vitaminy E a C v základních substitučních dávkách. 2. V dávkách vyšších: příjem bez rizika škodlivého efektu 400 µg/d. Bez těchto efektů dávky až do 800 µg/d. Ve stavech s oxidačním stresem (sepse) do 700 µg/d. 3. Vysoké dávkování: až 1000 µg/d, zahájeno výjimečně dávkou až 4000 µg. Důvody pro vysoké, iniciální bolusové dávky inhibice vazby NF-kappa B k DNA Shenkin A. Gastroenterol. 2009;137:S61-69 Forceville X. Yearbook Int Care Emerg Med 2008; inhibice buněčné adhese a apoptóza vysoce aktivovaných cirkulujících buněk tento přechodný, prooxidační efekt je následován kontinuálními infúzemi Se s iniciací tvorby selenoproteinu P a dalších selenoenzymů s omezením poškození působeného ROS Forceville X. Yearbook Int Care Emerg Med 2008; Forceville X. J Trace Elem 2007;21(S1):62-65

25 Angstwurm MWA, Engelmann L, Zimmermann T et al. Selenium in intensive Care (SIC) study. Crit Care Med 2007, 35;1:1-9 Byl organizován pokus s vysokým dávkováním selenu. Zapojeno 11 ICU v Německu, sledováni nemocní s těžkým SIRS, sepsí a septickým šokem a APACHE III skóre nad 70. Cíl: sledování mortality za 28 dní. Sekundární cíle: doba přežívání, klinický průběh a skóre dysfunkce orgánů. Metoda: bolusově podáno 1000 µg Na-selenitu během 30 min., následováno 14 denními kontinuálními infuzemi 1000 µg i.v. (n=92), kontrolní skupina (n=97) placebo. Byly měřeny hodnoty Se v séru, celé krvi, moči a GSHPx 3 v séru. Výsledky: U 92 suplementovaných byla 28denní mortalita snížena na 42,4 % ve srovnání s 56,7 % u 97 kontrol (p=0,049). Při analýze předem definovaných podskupin byla mortalita snížena u suplementovaných nemocných v septickém šoku s DIC, (p=0,018), u nemocných se skórem APACHE III 102 (p=0,04) a u nemocných s více než 3 orgánovými dysfunkcemi (p=0,039). Hodnoty Se v krvi a GSHPx-3 byly v horní hranici referenčního rozmezí během léčby Se, ve skupině s placebem zůstaly významně nízké. Nebyly postranní efekty u nemocných s vysokým přívodem Se. Závěry: léčba s vysokými dávkami Se snižuje mortalitu u nemocných s těžkou sepsí nebo septickým šokem.

26 Substituce vyšších dávek selenu vlastní práce V období březen 2004 duben 2009 randomizováno a do prospektivní studie zařazeno 150 nemocných RES KAR v systémovém zánětu. Rozděleni na 2 skupiny: Substituovaná, Se + (n=75): po 2 týdny 500 µg (6,33 µmol)/d Se formou Na-selenitu (Selenase T, Biosyn, Arzneimittel GmgH, Německo), infúze 30 min. Navíc běžná substituce Se µg/d (0,38-0,95 µmol/d). Kontrolní, Se (n=75): běžná substituce Se. Valenta, J., Brodská, H., Drábek T., Kazda, A. Int Care Med 2011;37: Valenta, J., Brodská, H., Drábek T., Kazda, A. Trace Elem Electrolytes 2012;29(4):

27 Se-krev Mediány Se-krev pro jednotlivé odběry (1-7) a pro SE- a SE+ (statisticky významný rozdíl při všech odběrech mimo 1. odběr) 1,6 1,4 1,2 1 0,8 0,6 0,4 1,44*** 1,34*** 1,17*** 0,91*** 0,67*** 0,38 0,39 0,42 0,44 0,48 0,5 0,42 1,33*** 0,43 SE- SE+ 0, odběry referenční meze Se 0,58 1,82 µmol/l *** hladina významnosti 0,001 Selenemie u Se+ a Se-, křivky mediánů odběru

28 GSHPx Mediány GSHPx pro jednotlivé odběry (1-7) a pro SE- a SE+ (statisticky významný rozdíl při všech odběrech mimo 1. odběr) *** 6669*** 7165*** 7636*** 6324** * SE- SE odběry GSHPx u Se+ a Se-, křivky mediánů odběru * hladina významnosti 0,05 ** hladina významnosti 0,01 *** hladina významnosti 0,001

29 Se- 40 Se S S1 S2 S3 S4 Soubory S: Soubory Se-, Se+. S1: Podsoubory SOFA nižší nebo rovno mediánu souboru 11 S2: Podsoubory SOFA vyšší než medián souboru 11 S3: Podsoubory APACHE II nižší nebo rovno mediánu souboru 28 S4: Podsoubory APACHE II vyšší než medián souboru 28 (p = 0,100). 28denní přežití v procentech ve sledovaných podsouborech

30 Závěry k této studii 1. V souboru 150 nemocných JIP KAR byl u skupiny léčené vysokými dávkami Se (n=75) dynamický nárůst selenemie a GPx v séru na rozdíl od skupiny kontrolní (n=75), kde při běžné léčbě Se přetrvávaly nízké hladiny 2. Nebyl prokázán významný pokles mortality u suplementovaných v rámci celého souboru; pouze trendy byly ve prospěch suplementovaných v celém souboru i s přihlédnutím k tíži skóre SOFA a APACHE II 3. Suplementace Se ovlivnila významně úpravu snížených koncentrací cholesterolu a prealbuminu a zvýšených koncentrací CRP a PCT 4. Byla významná negativní korelace mezi selenemií a hodnotami CRP, PCT a SOFA 5. Dávky selenu 500 µg/d nevedly k nežádoucím projevům

31 Suplementace vyšších dávek selenu parenterálně - metaanalýza V 11 randomizovaných klinických studií (vč. naší) bylo možno vzhledem k srovnatelné době suplementace vysokých dávek selenu kriticky nemocným vyhodnotit všechy nemocné jako celek ve dvou nezávislých metaanalýzách z hlediska vlivu na mortalitu a vybrané klinické parametry. Z těchto 11 studií byl jen v jediné (Angstwurm 2007 viz výše) prokázán pozitivní vliv Se na přežití. Metaanalýza 1. celkem hodnoceno 965 nemocných, z toho suplementovaných 482, kontrol 483. Výsledek: léčba Se významně snížila mortalitu kriticky nemocných v sepsi:rr 0,83, 95 % CI, 0,70-0,99, p=0,04. Huang T et al. Effect of Parenteral Se Suppl in Critic Ill Patients, PLOS ONE. Org,e.54434,2013, vol.8,iss1:1-9. Metaanalýza 2. celkem hodnoceno 921 nemocných, z toho suplementovaných 457, kontrol 464. Výsledek: léčba Se významně snížila 28 denní mortalitu kriticky nemocných v sepsi:rr 0,84, 95 % CI, 0,71-0,99, p=0,04. Landucci F et al. Se Suppl in Critic Ill Patients, J Crit Care 2014;26:

32 Závěry k významu a suplementaci STP v kritických stavech 1. V kritických stavech nejčastěji diskutované stopové prvky jsou zinek, železo, selen a měď 2. Suplementace prvních dvou je problematická vzhledem k potenciálnímu zvýšení rizika infekce a její závažnosti 3. Přesto se objevují práce prokazující toleranci a účelnost vyšších dávek Zn v parenterálním přívodu 4. Vzhledem k významu Se v antioxidační obraně organismu je jeho přívod při vystupňovaném oxidačním stresu indikován 5. Modifikují a vyvíjejí se názory na optimální dávku i na zahájení terapie, kdy je uvažováno jako alternativa ke kontinuální infuzi podání bolusové 6. Dosud podávaný Na-selenit může být vystřídán nebo doplněn jinými sloučeninami Se. Pro patofyziologické, diagnostické a potenciálně terapeutické vlastnosti je uvažován především selenoprotein P