Cytostatika - definice, terminologie

Transkript

1 Farmakologický ústav, Lékařská fakulta, Masarykova univerzita v Brně Cytostatika Poznámky ke cvičením z Farmakologie II Tento studijní materiál slouží výhradně pro výuku praktických cvičení předmětu Farmakologie II studentů VL a ZL Lékařské fakulty MU a obsahuje pouze stručné podklady k probírané látce, jejichž doplnění o aktuální údaje a prohloubení jejich znalostí je předmětem jednotlivých cvičení. Z výše uvedených důvodů je patrné, že tento materiál obsahuje pouze základní informace NEDOSTATEČNÉ pro úspěšné absolvování průběžných testů ve cvičeních nebo složení zkoušky z daného předmětu. Cytostatika - definice, terminologie léčiva s cytotoxickým účinkem používaná k terapii nádorových onemocnění chemoterapeutika = synonymum (anglosaská lit.) chemoterapie chemoprotektiva = látky zmírňující účinky cytostatik na zdravé somatické buňky Patofyziologie nádorových onemocnění multifaktoriální rizikové endogenní faktory: klasifikace podle origa: karcinomy, sarkomy, leukémie a lymfomy, neuroektodermální nádory, germinální nádory klasifikace dle invazivity: benigní nádory: rizikové exogenní faktory: maligní nádory: 1

2 Vlastnosti nádorové buňky hyperproliferace invazivita schopnost migrace, metastázování porucha diferenciace ztráta omezení replikace genomová nestabilita Léčba onkologických pacientů farmakoterapie - cytostatika - hormonální terapie - cílená terapie monoklonální protilátky inhibitory tyrozinkináz inhibitory downstreamových signálních kaskád - imunoterapie - psychoterapie - nutriční terapie a léčba NÚ chirurgická léčba radioterapie Specifika nádorové terapie parenterální nebo perorální podání kombinované režimy dávka často v mg/m 2 Cytostatika dle účinnosti v rámci buněčného cyklu: cyklus nespecifická cytostatika cyklus specifická cytostatika: fázově nespecifická fázově specifická kurativní nebo paliativní chemoterapie 2

3 Terapie nádorové bolesti NSAIDs, u silných bolestí opioidy kombinace s metastázy v kostech bisfosfonáty: MÚ: apoptóza osteoklastů antiangiogenní, analgetický účinek i.v. infuze NÚ: osteonekróza čelisti FK: nemetabolizují se, vylučovány ledvinami zolendronát, ibadronát, klodronát, pamidronát Nežádoucí účinky cytostatik časné = nespecifické - nauzea, vomitus, pocení, horečka, únava, alergie pozdní = specifické - nauzea, vomitus, projevy specifické orgánové toxicity myelotoxicita (kostní dřeň) poškození sliznic GIT sterilita, poruchy reprodukce (pohlavní buňky) alopecie (vlasové folikuly) poruchy CNS a PNS orgánová toxicita (ledviny, plíce, srdce) Myelotoxicita cytostatik neutropenie, lymfocytopenie, trombocytopenie, anemie febrilní neutropenie farmakoterapie: hematopoetické růstové faktory G-CSF (filgrastim) GM-CSF (molgramostim) EPO epoetin α a β, darbepoetin α 3

4 GIT toxicita cytostatik nauzea, vomitus, průjem (zácpa), ulcerace poškození zubů a dásní, pyróza malabsorpce, kachexie, anorexie farmakoterapie: orální léze antiseptika lokálně (např. chlorhexidin) orální mykóza azolová antimykotika lokálně (např. itrakonazol) pyróza PPI (např. omeprazol), antacida (např. hydrotalcit) laxativa laktulóza antidiarhoika antimotilika (např. loperamid) Zvracení po cytostatikách periferně nebo centrálně indukované vysoce emetogenní: středně emetogenní: nízce emetogenní: setrony = antagonisté 5-HT 3 receptorů ondansetron, granisetron, tropisetron, palonosetron antagonisté NK receptorů aprepitant antagonisté D 2 receptorů thiethylperazin, haloperidol; metoklopramid + glukokortikoidy (dexametazon), antihistaminika Nefrotoxicita a urotoxicita cytostatik urotoxicita: hemoragická cystitida (cyklofosfamid) poškození glomerulů, intersticia, cév ledvin prevence a terapie: hydratační režimy (p.o.) forsírovaná diuréza (i.v. infuzní roztoky, diuretika) urotoxicita: mesna 4

5 Neurotoxicita cytostatik periferní neuropatie parestézie, poruchy jemné motoriky autonomní neuropatie zácpa, paralytický ileus centrální neuropatie encefalopatie (bolesti hlavy, poruchy vědomí), meningitidy, myelopatie (parézy končetin), kognitivní deficit, deteriorace Terapie: redukce dávky, přechod na jiné léčivo Mg 2+, vitamin B 6, antikonvulziva, antidepresiva, nootropika, antipsychotika Kardiotoxicita cytostatik anthracykliny, bleomycin, vinkristin, alkylancia, 5-FU akutní: arytmie, anginózní bolesti chronická: dysfunkce LK, srdeční selhání prevence a terapie: dodržování kumulativní dávky liposomální lékové formy dexrazoxan i.v. MÚ: chelatace Fe (?) terapie srdečního selhání: ACE inhibitory, β-blokátory, digoxin, Ca-blokátory, diuretika, Další toxicita cytostatik reprodukční toxicita poškození spermatogeneze chromozomové aberace, porušení hormonální rovnováhy pneumotoxicita akutní pneumonitida, plicní edém, plicní fibróza metotrexát, bleomycin, busulfan prevence: dodržení kumulativní dávky 5

6 Další toxicita cytostatik kožní, adnexální a vazální toxicita nekróza při úniku cytostatika extravazálně tromboflebitidy, nekrózy alopecie sekundární malignity mutagenní účinek cytostatik hematologické malignity (leukémie) do 10 let od chemoterapie Klasifikace cytostatik dle MÚ léčiva poškozující strukturu DNA - alkylační cytostatika - platinové deriváty - interkalační cytostatika - radiomimetika bleomycin léčiva inhibující klíčové enzymy metabolismu DNA - antimetabolity: analoga purinových bází analoga pyrimidinových bází analoga kyseliny listové hydroxymočovina - inhibitory topoizomeráz: inhibitory topoizomerázy I kamptoteciny inhibitory topoizomerázy II podofylotoxiny léčiva alterující mikrotubuly inhibitory polymerizace tubulinu Vinca alkaloidy inhibitory depolymerizace tubulinu taxany ostatní cytostatika deriváty vit. A tretinoin (kyselina all-trans-retinová) léčiva alterující proteosyntézu L-asparagináza Cytostatika Přehled skupin léčiv 1. Léčiva poškozující strukturu DNA 6

7 Alkylační cytostatika MÚ: alkylace guaninů DNA, kovalentní vazba řetězců DNA 50. léta: 1. deriváty dusíkatého yperitu v klinické praxi fázově nespecifický účinek, nejcitlivější G 1 a S fáze některá léčiva cyklus nespecifická NÚ: myelotoxicita, GIT toxicita, sekundární malignity leukémie, myelodysplastický sy Alkylační cytostatika a) bis(chlorethyl)aminy mechlorethamin, estramustin, chlorambucil, melfalan b) oxazafosforiny cyklofosfamid, ifosfamid proléčivo NÚ: urotoxicita, kardiotoxicita, pneumotoxicita, emetogenní hematoonkologie i solidní tumory c) deriváty nitrosomočoviny pronikají HEB terapie tumorů mozku karmustin, lomustin, fotemustin NÚ: opožděný nástup myelosuprese (za 6-8 týdnů) Alkylační cytostatika d) triazeny prokarbazin glioblastomy dakarbazin temozolomid e) alkylsulfonáty busulfan f) aziridiny mitomycin C, thiotepa 7

8 Platinové deriváty MÚ: vazba na DNA, inhibice topoizomeráz NÚ: emetogeny, nefrotoxicita, ototoxicita TDM prevence nefrotoxicity: - hydratace - amifostin cisplatina karboplatina oxaliplatina Interkalační cytostatika antracykliny (cytotoxická antibiotika) MÚ: interkalace = vmezeření mezi páry bazí, nekovalentní vazba řetězců, inhibice topoizomerázy II, produkce ROS NÚ: kardiotoxicita kumulativní toxicita doxorubicin hematologické malignity i solidní nádory moderní lék. forma (liposomy) epirubicin, idarubicin, daunorubicin mitoxantron Radiomimetika bleomycin směs glykopeptidů (cytotoxické antibiotikum) MÚ: interkalace mezi báze DNA + inhibice zabudování T do DNA fragmentace DNA solidní tumory NÚ: anafylaktická reakce, kožní reakce, pneumotoxicita 8

9 Cytostatika Přehled skupin léčiv 2. Léčiva inhibující klíčové enzymy metabolismu DNA Antimetabolity MÚ: falešné substráty proléčiva a) analoga purinů 6-merkaptopurin, 6-thioguanin, azathioprin, kladribin, fludarabin b) analoga pyrimidinů 5-fluorouracil, tegafur, kapecitabin, gemcitabin, cytarabin c) analoga kyseliny listové metotrexát, raltitrexed, pemetrexed Antimetabolity puriny 6-merkaptopurin MÚ: inhibice syntézy purinových bází de novo, inhibice vzájemné konverze purinových nukleotidů thiopurin-s-methyltransferáza (TPMT): polymorfismus farmakogenetické vyšetření indikace: hematologické malignity NÚ: myelosuprese, hepatotoxicita azathioprin = proléčivo 6-MP imunosupresivum 9

10 Antimetabolity pyrimidiny 5-fluorouracil MÚ: inkorporace do RNA + inhibice thymidylátsyntetázy solidních nádory NÚ: mukositidy, myelosuprese, akutní kardiotoxicita biochemická modulace účinku: leukovorin kapecitabin, tegafur = proléčiva 5-FU Antimetabolity kys. listová metotrexát MÚ: inhibitor dihydrofolátreduktázy, thymidylátsyntetázy a dalších enzymů TDM antidotum leukovorin (folinová kys.) rescue therapy NÚ: nefrotoxicita hydratace, alkalizace moči (ph 7 7,5) pneumotoxicita, hepatotoxicita nízké dávky = imunosupresivum vysoké dávky = solidní i hematologické malignity Inhibitory topoizomeráz Inhibitory topoizomerázy I kamptoteciny fázově specifický účinek S-fáze irinotekan, topotekan Inhibitory topoizomerázy II podofylotoxiny účinek fázově specifický S a G 2 fáze etoposid, teniposid indikace: solidní nádory i hematologické malignity 10

11 Cytostatika Přehled skupin léčiv 3. Léčiva alterující mikrotubuly Vinca alkaloidy MÚ: inhibice polymerizace dimerů tubulinu fázově specifický účinek M-fáze hematologické malignity i solidní nádory NÚ: typická periferní neuropatie vinkristin, vinblastin polosyntetické deriváty: vinorelbin, vindesin, vinflunin Taxany MÚ: inhibice depolymerizace tubulinu indikace: solidní tumory NÚ: neurotoxicita, hepatotoxicita paklitaxel, docetaxel paklitaxel konjugovaný s nanočásticemi albuminu toxicity, účinnosti, lepší distribuce z oběhu do tkání 11

12 Cytostatika Přehled skupin léčiv 4. Ostatní cytostatika Ostatní cytostatika tretinoin (kyselina all-trans-retinová) indukce diferenciace buněk a inhibice proliferace akutní promyelocytární leukemie asparagináza alterace proteosyntézy leukemických buněk MÚ: katalýza rozkladu asparaginu na kys. asparagovou a NH 3 NÚ: hypersenzitivní reakce až anafylaxe, hepatotoxicita, průjmy Doporučená literatura Lincová Dagmar, Základní a aplikovaná farmakologie, koedice GALÉN - KAROLINUM; ISBN ; dotisk 1. vydání z r. 2002, ISBN Galén Rang & Dale s Pharmacology, 8.ed (Humphrey P. Rang et al.) - učebnice farmakologie, 2015, ISBN: nebo ebook: dostupné on-line Na praktická cvičení je vyžadována příprava. Přečíst příslušnou kapitolu z doporučené učebnice. 12