Osteogenesis imperfecta typ I-IV, kolagenní porucha pojivové tkáně v české populaci

Transkript

1 cs59 Původní práce Osteogenesis imperfecta typ I-IV, kolagenní porucha pojivové tkáně v české populaci Lucie Šormová1, Ivan Mazura2 1 Ústav hygieny a epidemiologie, 1. lékařská fakulta Univerzity Karlovy v Praze, Česká republika 2 Centrum biomedicínské informatiky, Ústav informatiky AV ČR, v.v.i., Praha, Česká republika Souhrn Přehled: Osteogenesis imperfecta je dědičné onemocnění člověka postihující zejména pojivovou tkáň. Jedná se o celosvětově rozšířenou poruchu vyskytující se v lidské populaci bez ohledu na věk, pohlaví či etnickou skupinu. V současnosti je popisováno devět klinicky odlišných forem tohoto onemocnění. Charakteristickými znaky jsou křehké kosti, vysoká četnost zlomenin a deformace kostí. Dalšími klinickými znaky jsou modře zbarvené skléry, dentinogenesis imperfecta a nedoslýchavost. První čtyři typy této choroby jsou výsledkem mutací genů kolagenu typ I, COL1A1 a COL1A2. Jejich následkem dochází k tvorbě zkrácených nebo strukturálně vadných molekul proteinu. Jedinci postižení V-IX typem mají genetickou podstatu OI v mutacích následujících genů: CRTAP, LEPRE1, PPIB a FKBP10. Kolagenní typy OI vykazují široké spektrum závažnosti onemocnění v závislosti na typu a pozici mutace v rámci struktury kolagenu typ I. Cíle a metody: Cílem této studie je popis klinických forem onemocnění a identifikace mutací a polymorfismů genů kolagenu typ I prostřednictvím molekulárně-genetických analýz genomické DNA českých OI pacientů. Výsledky: V současnosti jsou v české populaci popisovány mutace a polymorfismy MLBR2 oblasti COL1A1 genu, konkrétně v exonech 31, 33 a 36 a intronech 32 a 39, u 25 OI pacientů. Mgr. Lucie Šormová Závěr: V budoucnu je důležité provést další molekulárněgenetické analýzy obou genů kolagenu typ I, aby bylo identifikováno co nejširší mutační spektrum pro následné stanovení korelace genotyp-fenotyp postižených jedinců. Klíčová slova Osteogenesis imperfecta, kolagen typ I, COL1A1, COL1A2, MLBR, mutace Kontakt: EJBI 2011; 7(1):59 64 Mgr. Lucie Šormová Adresa: Vančurova 2686, Dvůr Králové n. L. zasláno: 15. září 2011 přijato: 24. října 2011 publikováno: 20. listopadu 2011 E mail: black.luca@seznam.cz 1 Úvod Osteogenesis imperfecta (OI) typ I-IV je dědičná porucha postihující tvorbu pojivové tkáně, a to zejména kostní, kloubů a kůže. Klinickými znaky tohoto onemocnění jsou fragilní kosti, zvýšená lomivost a deformace kostí, kloubní hypermobilita, normální či podprůměrný vzrůst, dentinogenesis imperfecta (DI), modré či šedé zbarvení bělma, nedoslýchavost s rozvojem během dospívání, vaskulární, c 2011 EuroMISE s.r.o. pulmonální a neurologické problémy a další [30]. Přítomnost jednotlivých znaků se liší nejen mezi jednotlivými typy OI, ale také v rámci stejné formy onemocnění. Incidence neletálních forem onemocnění, tzv. OI tarda zahrnující typy I, III a IV, je 1 : až 1 : živě narozených. Výskyt letálního typu tohoto onemocnění OI typu II (známý jako OI congenita), je 1 : živě narozených. V současnosti je OI klasifikována do devíti klinicky odlišných forem (I-IX), přičemž pouze první čtyři

2 cs60 typy jsou následkem mutací genů kolagenu typ I. Kolagen typ I je hlavním proteinem kostí, šlach a chrupavky. Tento protein je tvořen dvěma alpha1(i) řetězci (kódovanými genem COL1A1) a jedním alpha2(i) řetězcem (kódován COL1A2 genem). Mutace těchto dvou genů vedou buď v syntézu polovičního množství proteinu, nebo v tvorbu strukturálně defektních molekul kolagenu typ I [13]. 2 Klasifikace onemocnění osteogenesis imperfecta První klasifikace vytvořená roku 1979 Davidem Sillencem vyčleňovala na základě klinických znaků čtyři typy této poruchy (OI typ I-IV). Později, vlivem rozvoje analyzačních metod, například molekulárně-genetických technik a kostní histomorfometrie, byly v rámci čtvrté skupiny onemocnění identifikovány nové formy OI typ V-IX [13]. Porucha se vyznačuje širokým spektrem klinických a radiologických znaků. Z hlediska závažnosti se tato porucha projevuje lehkou až perinatálně letální formou. Osteogenesis imperfecta je především autozomálně dominantní (AD), některé typy jsou však přenášeny autozomálně recesivním (AR) typem dědičnosti [16]. 2.1 OI typ I Tento autozomálně dominantní typ onemocnění je nejlehčí formou OI. Pacienti nemívají deformované kosti, dosahují normální nebo nižší tělesné výšky. Četnost zlomenin je během dětství konstantní, po pubertě klesá a k opětovnému zvýšení dochází u žen v postmenopauzálním období, u mužů po šedesátém roce života. Běžným znakem tohoto typu je rozvoj mírné skoliózy následkem faktur obratlů [18]. Dalším častým, nikoliv však charakteristickým, znakem jsou modré skléry, přičemž intenzita zbarvení zůstává po celou dobu života stejná [30]. Jedinci mohou být postiženi onemocněním dentinu zvaným dentinogenesis imperfecta, mírnou hypermobilitou kloubů, vyšší náchylností k tvorbě modřin a částečnou či úplnou ztrátou sluchu [20]. Na základě přítomnosti DI rozlišujeme OI typ IA (absence DI) a IB (presence DI). Pacienti s diagnózou OI typ IB mohou vykazovat mírné deformace dlouhých kostí končetin. První typ OI je následkem mutací genů COL1A1 a COL1A2 [13, 15]. 2.2 OI typ II OI typ II je letální formou onemocnění s vysokým procentem pre- a postnatální úmrtnosti (až 80% kojenců zemře během prvního týdne života). Přežití perinatálního období je vzácné [4]. Jedinci často umírají na selhání plic. Mají těžce deformované kosti, mnohočetné zlomeniny jsou evidentní již během intrauterinního vývoje. Končetiny jsou významně zkrácené. Kojenci mají trojúhelníkový obličej, modré či šedé bělmo a extrémně velkou a měkkou lebku [13]. Na podkladě radiologických znaků odlišujeme typ IIA (zkrácené a deformované dlouhé kosti dolních končetin, deformovaná a kontinuálně se rozšiřující žebra, tmavě modré skléry a makrocefalie), typ IIB (podobný typu A, malý obvod hlavy, mělké oční jamky, bílé či namodralé bělmo) a IIC (deformace a nízká hustota zejména žeber a dlouhých kostí končetin) [1, 25]. OI typ IIA a IIC jsou přenášeny autozomálně dominantně a jsou způsobeny mutacemi genů COL1A1 a COL1A2 [4]. OI typ IIB vzniká mutacemi CRTAP. Jedná se o AR formu OI typu II [1]. 2.3 OI typ III Jedná se o nejvážnější typ OI. K prvním zlomeninám dochází během prenatálního vývoje a během porodu. Pacienti dosahují podprůměrného vzrůstu, kosti končetin jsou zkrácené a deformované. Dalšími charakteristickými znaky jsou obličej trojúhelníkového tvaru, DI, modré bělmo (intenzita zbarvení klesá s věkem), soudkový tvar hrudníku, těžká skolióza a ochablé svalstvo [16]. Radiografická vyšetření novorozenců prokazují podprůměrnou mineralizaci lebečních kostí a přítomnost wormian bones v lebečních švech, v dospělosti tato vyšetření odhalují osteopenii a tzv. popcorn kalcifikaci v oblastech metafýz a epifýz kostí. Následkem této vadné kalcifikace je narušena růstová chrupavka, čímž je omezen růst dlouhých kostí, zejména femuru. Typickým znakem jsou rozšířené metafýzy a slabé diafýzy dlouhých kostí. Osteopenie a kloubní hyperlaxita často vedou k rozvoji kyfoskoliózy. V některých případech je u jedinců identifikována basilární imprese. Pacienti používají francouzské hole nebo jsou upoutáni na invalidní vozík. Tento typ OI je příčinou dominantních mutací genů kolagenu typ I [13]. 2.4 OI typ IV OI typ IV je vysoce heterogenní skupinou tohoto onemocnění vyznačující se vysokou variabilitou klinických znaků. Jedinci vykazují jak mírné, tak vážné postižení. Finální tělesná výška je vysoce variabilní. K prvním frakturám dochází již při narození jedince, deformace kostí je mírná až vážná. Popcorne kalcifikace se u pacientů vyskytuje v menším rozsahu, než jak tomu je u třetího typu. Bělmo je bílé, v některých případech je však popisováno modré či šedé zabarvení. Pacienti mohou být postiženi nedoslýchavostí. Na základě klinického projevu DI rozlišujeme OI typ IVA (absence DI) a IVB (přítomnost DI). Běžným znakem je osteoporóza a skolióza. Basilární imprese je identifikována častěji než u předchozího typu OI, typu III. Tato forma je přenášena autozomálně dominantně mutacemi genů COL1A1 a COL1A2 [12]. Nově popisované OI typy V, VI, VII, VIII a IX nevznikají na základě mutací genů kolagenu typ I. Molekulární podstatou jsou změny genů FKBP10 (OI typ VI), CRTAP (OI typ VII), LEPRE1 (OI typ VIII) a PPIB (OI typ IX). Genetický původ páté formy OI není doposud známý. Ve všech případech se jedná o autozomálně recesivní formy onemocnění [13]. c 2011 EuroMISE s.r.o.

3 3 cs61 Kolagen typ I Kolagen typ I je protein s nejvyšším zastoupením v extracelulární matrix pojivové tkáně, především v kostní hmotě. Tento heterotrimer je tvořen dvěma alpha1(i) řetězci, kódovanými genem COL1A1 na chromozómu 17, a jedním alpha2(i) řetězcem, který je kódován genem COL1A2 chromozomu 7. COL1A1 gen obsahuje celkem 51 exonů, kódující sekvence genu COL1A2 je rozložena do 52 exonů. Genetická informace obou těchto genů dosahuje stejné velikosti, neboť aminokyseliny jsou kódovány v COL1A1 genu exonem 33, avšak v genu COL1A2 jsou stejné aminokyselinové zbytky kódovány exony 33 a 34 [7]. Z hlediska struktury rozlišujeme tři oblasti genů kolgenu: oblast promotoru 5 koncové části genu obsahující signální sekvenci, k níž jsou vázány transkripční faktory a RNA polymeráza, kódující sekvenci nesoucí genetickou informaci alpha řetězce a terminátor, 3 koncovou oblast obsahující polyt sekvenci a terminační kodony, jejichž přítomnost je signálem pro ukončení transkripce (Obr. 1). Obrázek 1: Struktura genů kolagenu typ I. Svislice znázorňují pozice exonů. Exon číslo 52 (vyznačen modře) se nalézá pouze v genu COL1A2. V oblasti promotoru se nalézají klíčová místa ovlivňující transkripci genů kolagenu typ I. Řadíme mezi ně oblasti vazby transkripčních faktorů, místa vazby tzv. aktivačních proteinů (např. YY1, c-krox, IF1, IF2, AP1 a další), jejichž navázáním dochází k stimulaci či inhibici transkripce, a oblasti bohaté na CpG dinukleotidy, které mohou podléhat metylaci, jejímž následkem je potlačení vazby transkripčních faktorů [9]. Primární alpha řetězce, tzv. prepro-alpha řetězce, jsou produkovány fibroblasty, osteoblasty nebo odontoblasty [9]. V rámci prepro-alpha řetězců rozlišujeme tři oblasti: oblast N-terminálního propeptidu, kódovanou exony 1-5 a částí exonu 6, oblast helixu, tvořenou exony 6-49, a oblast C terminálního propeptidu, která je kódována exony 50, 51 a částí exonu 49 [7]. V rámci struktury N propeptidu je dále vymezena oblast signálního peptidu, oblast vazby von Willebrandova faktoru a Col 2 oblast vázající buněčně specifické proteiny (Obr. 2). Signální peptid je po zavedení prepro-alpha řetězců do endoplazmatického retikula odštěpen za vzniku pro-alpha řetězců. Jejich spojením vzniká molekula prokolagenu. Tento proces probíhá ve směru od N- k C- konci řetězců [5]. Finální podoba molekuly kolagenu vzniká odštěpením N- a C-terminálních propeptidů v extracelulární matrix. Tato molekula, zakončená N- a C-telopeptidy, podléhá dalším posttranslačním modifikacím, jako např. glykace či hydroxylace aminokyselinových zbytků [9, 23, 7]. c 2011 EuroMISE s.r.o. Obrázek 2: Struktura molekuly prepro-kolagenu typ I. Npropeptid je tvořen třemi úseky: oranžový úsek označuje signální peptid, červený úsek vymezuje vazbu von Willebrandova faktoru a žlutý úsek znázorňuje Col2 vazebnou oblast molekuly prepro-kolagenu typ I. Oblast helixu alpha řetězců je tvořena 338 repetitivními sekvencemi Gly-X-Y, kde Gly je glycin, X je často prolin a na pozici Y se běžně nalézá hydroxyprolin. Z toho vyplývá zásadní vliv glycinu na správné skládání alpha řetězců do monomeru prostřednictvím tvorby meziřetězových vazeb [28]. Hlavní funkcí prolinu a hydroxyprolinu je zachování protáhlého charakteru trojšroubovice kolagenu a zvýšení denaturační teploty proteinu [3, 24]. Jednotlivé monomery kolagenu jsou skládány do kolagenních mikrofibril a ty následně do fibril kolagenu. Základní opakující se jednotkou fibrily je tzv. D-perioda obsahující celkovou sekvenci monomeru. D-perioda dosahuje velikosti 67nm a v jejím rámci rozlišujeme dvě zóny: Overlap zónu a Gap zónu (Obr. 3) [8]. Obrázek 3: D-perioda molekuly kolagenu typ I. 3.1 Multi Ligand Binding Regions (MLBR) proteinu kolagen typ I V rámci monomeru kolagenu typ I se vyskytuje několik úseků vázajících ligandy. Z těchto míst vyčleňujeme tři tzv. hot spots oblasti alpha 1 a alpha 2 řetězců, vymezené kodony (MLBR1), (MLBR2) a (MLBR3), s vysokou koncentrací intra- a intermolekulárních vazeb [26]. Mezi molekuly vázající se k těmto úsekům patří integriny, vázající molekuly extracelulární matrix [26], keratin sulfát a dermatan sulfát proteoglykany, regulující fibrilogenezi, tvorbu interfibrilních interakcí a chránící fibrily před proteolytickým poškozením [20]. Dalšími ligandy kolagenu typ I jsou COMP (Cartilage Oligomeric Matrix Protein), fibronektin, zajišťující adhezi molekul kolagenu typ I [8], Hsp47 protein (Heat shock

4 cs62 protein), jehož funkcí je stabilizace teploty během syntézy prokolagenu, podpora tvorby a shromažďování molekul prokolagenu a zároveň se tento protein účastní transportu strukturně nepostižených molekul z endoplazmatického retikula [27]. V neposlední řadě jsou důležitými proteiny extracelulární matrix interagujícími s molekulami kolagenu typ I, dále phosphophoryn, který indukuje mineralizaci dentinu [6], osteonektin, mezi jehož funkce patří vazba proteinů, regulace produkce a shromažďování některých molekul extracelulární matrix či inhibice buněčného cyklu [2, 11], von Willebrand faktor, protein ovlivňující funkci krevních destiček [22], a další. Obecně lze říci, že vazbou molekul extracelulární matrix k molekulám kolagenu typ I je docíleno zvýšené pevnosti a pružnosti kostní tkáně [26]. 4 Molekulární podstata a korelace genotyp-fenotyp osteogenesis imperfecta, typ I-IV První čtyři typy onemocnění osteogenesis imperfecta jsou výsledkem mutací genů kolagenu typ I, COL1A1 a COL1A2. Mutace těchto genů se mohou projevit dvěma odlišnými způsoby: 1) syntézou sníženého množství kolagenu, 2) produkcí strukturně postižených molekul proteinu. Produkce sníženého množství kolagenních vláken je charakteristická pro nedeformující formu OI, typ I. Tento typ poruchy je způsoben tzv. nulovými mutacemi substitucemi jednoho nukleotidu, které vytvářejí STOP kodony, jejichž přítomností je ukončena transkripce. Snížená produkce proteinu však může být také vyvolána mutacemi v oblastech střihu (splice-site mutace) pre-mrna, pokud jejich vlivem dochází k zachování intronu v mrna nebo ke vzniku STOP kodonu [16]. Deformující typy OI, typy II, III a IV, jsou způsobeny mutacemi měnícími strukturu kolagenu. Z 80 % mají tyto změny původ v missense mutacích, měnících kodon glycinu. Zbylých 20 % tvoří mutace posunující čtecí rámec (frameshift mutace) zahrnující inserce/delece jednoho a více nukleotidů (počtu nedělitelnými třemi) a splice-site mutace vedoucí ve vystřižení exonu nebo v tvorbu nových míst střihu pre-mrna[13]. Z hlediska stanovení vztahu mezi typem mutace a jejím fenotypovým projevem je všeobecně uznáváno několik spojitostí. Závažnost onemocnění stoupá s umístěním mutace směrem od N k C konci alpha řetězců. Tento trend je patrný také na úrovni MLBR oblastí. Konkrétně mutace MLBR1 oblasti vedou k lehkým až vážným formám OI, zatímco klinickým obrazem změn MLBR2 a MLBR3 regionů jsou zejména typy II a III onemocnění osteogenesis imperfecta. V rámci alpha 2 řetězce kolagenu typ I se dále nalézá osm úseků, jejichž mutace mají za následek letální formu OI, typ II. Všech osm letálních oblastí je situováno v oblastech vázajících během posttranslačních úprav molekul kolagenu typ I proteoglykany [26]. Obecně však platí, že letální mutace jsou situovány zejména v sekvenci alpha1 řetězce, kde 36,5 % substitucí glycinu vede v letální fenotyp OI, zatímco v alpha2 řetězci má tento fenotypový projev za následek 19 % mutací měnících kodon glycinu [13]. 5 Současné poznatky o léčbě osteogenesis imperfecta Léčba pacientů s diagnózou OI zahrnuje medikamentózní léčbu, chirurgické zákroky, ortotickou léčbu a rehabilitační cvičení. V současnosti jsou nejhojněji užívanými léky bisfosfonáty. Jejich působením dochází ke snížení kostního obratu s následným zvýšením denzity kostí, nikoliv však k zlepšení struktury molekuly kolagenu typ I [13, 19]. Cílem chirurgické léčby je korekce deformit kostí za účelem snížení lomivosti a následného zvýšení fyzické kondice jedinců. Pacienti podstupují osteotomii, nitrodřeňovou fixaci kostí zavedením drátů, prutů, hřebů, čepů apod. nebo spinální fúzi zavedením Harringtonových prutů [20, 29]. Chirurgický zásah bývá také jedním z řešení otosklerózy, kdy pacienti podstupují tzv. stapedektomii (chirurgické odstranění třmínku) [13]. Neinvazivní terapie zahrnuje používání ortotických pomůcek, například trupových či končetinových ortéz, ke korekci skoliózy a mírných deformit končetin (genua valga/vara atd.). Jedinci trpící nedoslýchavostí používají pro zlepšení svého stavu kochleární implantát. Pacientům je dále doporučováno vykonávat lehkou fyzickou aktivitu plavání, chůzi ve vodě, chůzi o severských holích, díky které dochází k zesílení ochablého svalstva [17]. V posledních letech jsou hlavním tématem v oblasti léčby tohoto onemocněním buněčná a genová terapie. Podstatou buněčné terapie je transplantace kostní dřeně vhodného dárce. Normální osteoblasty tvořené dárcovskou kostní dření mají schopnost nahradit mutované osteoblasty. OI pacienti, kteří podstoupili buněčnou terapii, vykazují zvýšení obsahu minerální složky kostí a dosažení větší finální tělesné výšky. Cílem genové terapie je potlačení exprese mutované alely. Toho je docíleno vazbou komplementárních antisense DNA/RNA fragmentů či hammerhead ribozomů k abnormální pre-mrna. Následkem této vazby je znemožněna translace chybné premrna, která je následně degradována. Genová terapie využívající těchto výše uvedených mechanismů má za cíl konverzi závažných typů OI v mírné formy onemocnění. Dalším přístupem v genové terapii je in vitro modifikace postižených kmenových buněk mezenchymu OI pacientů a následná implantace modifikovaných buněk těmto jedincům. Hlavní překážkou pro zavedení genové terapie je nízký počet doposud identifikovaných mutací genů kolagenu typ I. Široké mutační spektrum OI tudíž komplikuje vytvoření konkrétních DNA/RNA fragmentů, užití rrna a modifikovaných kmenových buněk pro účelnou léčbu OI pacientů [13, 14]. c 2011 EuroMISE s.r.o.

5 cs63 6 Závěr Osteogenesis imperfecta je vysoce heterogenní chorobou vyznačující se širokým spektrem klinických rysů a značnou genetickou diverzitou. Stanovení vztahu genotyp-fenotyp je stálým problémem, neboť shodné mutace se mohou projevovat odlišným fenotypem jak mezi příbuzensky nesouvisejícími jedinci, tak v rámci členů jedné rodiny se shodnou formou poruchy. V současnosti je v odborné literatuře popisováno 10 % mutací měnících kodon glycinu. Proto je do budoucna důležité, aby bylo molekulárně-genetickými analýzami odhaleno co největší množství genetických změn kolagenu typ I pro stanovení jejich vlivu na výsledný fenotyp pacientů postižených I- IV typem osteogenesis imperfecta. Za tímto účelem mohou být použity další metody, například laserová mikrodisekce buněk postižené tkáně. Touto metodou mohou být stanoveny konkrétní mutace postihující formaci kostní hmoty. Analýza genů kolagenu typ I by měla být zaměřena především na oblasti vázající molekuly extracelulární matrix (MLBR1-3), neboť změny těchto úseků mohou znemožnit vytvoření intra- či intermolekulárních vazeb důležitých pro kvalitu kostní struktury, a dále na oblasti ovlivňující transkripci genů COL1A1 a COL1A2. V minulosti byly provedeny molekulárně-genetické analýzy (zahrnující polymerázovou řetězovou reakci (PCR) a oboustranné sekvenování) 25 českých pacientů postižených I-IV typem OI. Tyto analýzy byly zaměřeny na úsek genu COL1A1 obsahující MLBR2 region. Mutace DNA vzorků byly pozorovány u sedmi pacientů. Čtyři z nich jsou postiženi OI typem IA, jeden pacient trpí OI typem III a dva pacienti mají diagnostikován typ IVB. Ve všech případech byly identifikovány jednobodové mutace vedoucí buď v záměnu aminokyselinového zbytku, tvorbu STOP kodonu, nebo daná mutace neovlivňuje kvalitu molekuly kolagenu typ I. Mutace kódujících sekvencí byly identifikovány v exonech 31, 33 a 36. Z těchto mutací odborná světová literatura popisuje pouze následující substituce: Gly523Cys, Gly526Cys a Arg519STOP. Dvě genetické změny nekódujících sekvencí byly pozorovány v intronech 32 a 39. Obě tyto intronové mutace byly identifikovány u dvou pacientů postižených typem IA a jednoho pacienta s OI typem IVB. V současnosti probíhá shromažďování biologického materiálu (venózní krve a vzorků kostní tkáně) českých pacientů pro molekulárně-genetické analýzy dalších důležitých oblastí genu COL1A1 a následnou analýzu genu COL1A2. Je nezbytné provést molekulárně-genetickou analýzu kompletních sekvencí genů kolagenu typ I a následně porovnat klinickou manifestaci pacientů se shodným typem onemocnění, u nichž bude identifikována shodná změna DNA. Toto má zásadní význam pro přesné stanovení typu onemocnění a pro poskytnutí včasné léčby postiženích pacientů za účelem omezení potenciálních zdravotních problémů souvisejících s osteogenesis imperfecta. Poděkování Poděkování patří Doc. MUDr. Ivu Maříkovi a MUDr. Olze Hudákové, Ph.D. za poskytnutí užitečných informací ohledně klinického popisu jednotlivých forem tohoto onemocnění. Práce vznikla za podpory projektu IM06014 MŠMT ČR a SVV Univerzity Karlovy v Praze. Literatura [1] Barnes AM, Chang W, Morello R, Cabral WA, Weis M, Eyre DR, et al. Deficiency of cartilage associated protein in recessive lethal osteogenesis imperfecta. New Eng J Med. 2006; 355: [2] Bradshaw AD, Graves DC, Motamed K, Sage EH. SPARC-null mice exhibit increased adipozity without signifiant differences in overall body weight. PNAS May 13; 100(10): [3] Burjanadze TV, Veis A. A thermodynamic analysis of the contribution of hydroxyproline to the structural stability of the collagen triple helix. Connect. Tissue Res. 1997; 36: [4] Byers PH, Tsiopouras P, Bonadio JF, Starman BJ, Schwarz RC. Perinatal lethal osteogenesi imperfekta (OI type II): a biochemically heterogenous disorder usually due to mutations in the genes for the type I collagen. Am J Hum Genet. 1988; 42: [5] Cabral WA, Chang W, Barnes AM, Wies MA Scott MA, Leikin S, et al. Prolyl 3-hydroxylase 1 causes a recessive metabolic bone disorder resembling lethal/severe osteogenesis imperfecta. Nat Genet Mar; 39(3): [6] Dahl T, Sabsay B, Veis A. Type I collagen phosphophoryn interactions: specificity of the monomer monomer binding. Journal of Structural Biology Oct; 123(2): [7] Dalgleish R. The human type I collagen mutation database. Nucleic Acids Res. 1997; 25: [8] Di Lullo GA, Sweeney SM, Körkkö J, Ala-Kokko L, San Antonio JD. Mapping the ligand binding sites and diseaseassociated mutations on the most abundant protein in the human, type I collagen. J Biol Chem Feb 8; 277(6): [9] Ghosh AK. Factors Involved in the Regulation of Type I Collagen Gene Expression: Implication in Fibrosis. Exp Biol Med. 2002; 227(5): [10] Hudáková O, Mařík I, Zemková D, Šedová M, Mazura I, Kuklík M. Osteogenesis imperfecta se zaměřením na antropologickou charakteristiku onemocnění a diferenciální diagnostiku jednotlivých typů. Pohybové ústrojí. Pokroky ve výzkumu, diagnostice a terapii. 2007; 14(3-4), Supplementum: [11] Jorgensen LH, et al. Secreted protein acidic and rich in cysteine (SPARC) in human skeletal muscle. Journal of Histochemistry Cytochemistry. 2009; 57(1): [12] Kashyap RR, Gopakumar R, Gogineni SB, Sreejan CK. Osteogenesis imperfecta type IV. Kerala Dental Journal Jan; 32(1): [13] Marini JC. Osteogenesis imperfecta Available at: parathyroid17.pdf. (Revised 1 March 2010). c 2011 EuroMISE s.r.o.

6 cs64 [14] Niyibizi C, Wang S, Mi Z, Robbins PD. Gene therapy approaches for osteogenesis imperfecta. Gene Therapy. 2004; 11: [15] Paterson CR, McAllion S, Miller R. Heterogenity in osteogenesis imperfecta type I. J Med Genet. 1983; 20: [16] Primorac D, Rowe DW, Mottes M, Barišić I, Antičević D, Mirandola S, Lira MG, Kalajzić I, Kušec V, Glorieux FH Osteogenesis Imperfecta at the Beginning of Bone and Joint Decade. Croatian Medical Journal. 2001; 42(4): [17] Rauch F, Plotkin H, Zeitlin L, Glorieux FH. Bone mass, size, and density in children and adolescent with osteogenesis imperfecta: effect of intravenous pamidronate therapy. Journal of Bone and Mineral Research. 2003; 18(4): [18] Rauch F, Glorieux FH. Osteogenesis imperfecta. Lancet. 2004; 363: [19] Rodan GA, Fleisch HA. Bisphosphonates: mechanism of action. J Clin Invest Jun; 97(12): [20] Roughley PJ, Rauch F, Glorieux FH. Osteogenesis imperfecta clinical and molecular diversity. European Cells and Materials. 2003; 5: [21] Roughley PJ. The structure and function of cartilage proteoglycans. European Cells and Materials. 2006; 12: [22] Ruggeri ZM. Von Willebrand factor. Vascular biologi Mar; 10(2): [23] Shegg B, Hülsmeier AJ, Rutschmann Ch, Maag Ch, Hennet T. Core Glycosylation of Collagen is initiated by two ß(1- O)galactosyltransferases. Mol Cell Biol Feb; 29(4): [24] Shoulders MD, Raines RT. Collagen structure and stability. Annu Rev Biochem. 2009; 78: [25] Sillence DO, Barlow KK, Garber AP, Hall JG, Rimoin DL. Osteogenesis imperfecta type II: delineation of the phenotype with reference to genetic heterogeneity. Am J Med Genet. 1984; 17: [26] Sweeney SM, Orgel JP, Fertala A, McAuliffe JD, Turner KR, Di Lullo GA, et al. Candidate cell and matrix interaction domains on the collagen fibril, the predominant protein of vertebrates. J Biol Chem Jul 25; 283(30): [27] Tasab M, Batten MR, Bulleid NJ. Hsp47: a molecular chaperone that interacts with and stabilizes correctly-folded procollagen. The EMBO Journal. 2000; 19(10): [28] Vilím V. Imunochemické možnosti sledování degradace kolagenu typu II. Česká revmatologie Mar; 15(1): [29] Vyskočil V, Pikner R, Kutílek S. Effect of alendronate therapy in children with osteogenesis imperfecta. Joint Bone Spine Oct; 72(5): [30] Wollina U, Koch A. Osteogenesis imperfecta type I and psoriasis a report on two cases. Egyptian Dermatology Online Journale Jun; 2(1):15. c 2011 EuroMISE s.r.o.