SOUâASNÉ MOÎNOSTI CHEMOTERAPIE NÁDORÒ OBLASTI HLAVY A KRKU UPDATE ON HEAD AND NECK CANCER CHEMOTHERAPY

Transkript

1 SOUâASNÉ MOÎNOSTI CHEMOTERAPIE NÁDORÒ OBLASTI HLAVY A KRKU UPDATE ON HEAD AND NECK CANCER CHEMOTHERAPY SPURN V., MECHL Z., âervená R. OKRO FN U SV. ANNY V BRNù UNIVERZITNÍ ONKOLOGICKÉ CENTRUM Souhrn: Pokrok v chemoterapii nádorû oblasti hlavy a krku je charakterizován pozitivními v sledky, kter ch bylo dosaïeno zafiazením nov ch cytostatik v léãbû recidivujícího a metastatického onemocnûní, úspûchy chemoradioterapie a nadûjn mi v sledky neoadjuvantního podání protinádorov ch cytostatik. Chemoterapie má dnes pevné místo v léãebn ch algoritmech. Doporuãuje se, aby v ichni nemocní s nádory oblasti hlavy a krku a zvlá tû ti, ktefií jsou léãení chemoterapií, byli zafiazování do klinick ch studiích a jejich v sledky pravidelnû vyhodnocovány. Klíãová slova: chemoterapie, chemoradioterapie, nádory oblasti hlavy a krku Summary: The advances in therapeutic outcome of the head and neck carcinoma derived from integration of new systemic cytotoxic agents and radiosensitizers into various combined modality apporaches. Recently neoadjuvant setting for locally advanced head and neck carcinoma have been extensively investigated with promising results. Participating in clinical trials is especially encouraged. Key words: chemotherapy, chemoradiotherapy, head and neck carcinoma STANDARDNÍ LÉâBA Standardní léãba nádorû oblasti hlavy a krku je zaloïena na chirurgii a radioterapii jako léãbû prvé volby. To je odrazem pfiirozené historie tûchto onemocnûní, která jsou prezentována vût inou lokoregionálnû, s nízk m v skytem vzdálen ch metastáz. Místní terapie vede ve vysokém poãtu pfiípadû k vyléãení nebo úãinné paliaci. U nemocn ch III. a IV. stadia i pfii nejlep í léãbû dochází ãasto k místní recidivû a vzdálen m metastázám. V prûbûhu posledních 20 let do lo k v raznému pokroku v léãebném pouïití cytostatik. Souãasné údaje prokazují, Ïe chemoterapie v léãbû nádorû oblasti hlavy a krku mûïe v znamn m zpûsobem pfiispût k úãinnosti obou místních postupû, a to i ve smyslu prodlouïení pfieïití. Léãebné moïnosti a v sledky se li í dle stadia onemocnûní a jeho lokalizace. Chemoterapie dnes hraje roli v paliaci recidivujícího a metastatického onemocnûní a v souãasné dobû se prokazuje její úãinnost i v primární léãbû, ve formû neoadjuvantního podání, zvlá tû v kombinaci s radioterapií. NCCN (National Comprehensive Cancer Network) v praktick ch doporuãeních, verze listopad 2000, doporuãuje z dûvodû léãebn ch rozdûlit napfiíklad nádory orofaryngu na skupinu s pfiíznivûj í prognózou (T1-2, N0) a na skupinu pokroãilej í (T3 4, N0, nebo kaïdé T, N1 3) (1). âasná stadia T1, T2, N0, M0- jsou léãena s kurativním zámûrem, pfii pouïití jedné léãebné metody, tj. chirurgie nebo radioterapie. Exaktní v bûr modality závisí na zavedené léãebné praxi daného pracovi tû, stavu nemocného a lokalizaci nádoru. Malé léze na jazyku nebo tonsile mohou b t léãeny úãinnû lokální excizí, na druhé stranû malé laryngeální léze mohou b t léãeny snadnûji radioterapií, spí e neï resekcí, pfii zachování laryngeální funkce. Pacienti léãení chirurgicky jsou kandidáty adjuvantního ozáfiení pfii zji tûní nepfiízniv ch patologick ch údajû. S pouïitím jedné léãebné modality mûïe b t dosaïeno u 60 90% pûtiletého pfieïití bez známek recidivy a mohou b t povaïováni za vyléãené. Tito nemocní musí b t ov em peãlivû sledováni vzhledem k moïnosti v skytu druhé malignity (v 3 aï 5%). Postoperaãní radioterapie je povaïována za vhodnou pro pfiípady s jednou pozitivní uzlinou a s rizikov mi faktory. Pfii chirurgickém postupu je elektivní disekce regionálních uzlin vût inou zahrnuta do postupu. UmoÏÀuje mnohem pfiesnûj í urãení patologického stadia, které má dopad na prognózu a dal í eventuelní léãbu. U témûfi 50% pfiípadû je patologické stadium vy í neï klinické. Standardní léãbu pro stadia místnû nebo regionálnû pokroãilého onemocnûní T3,T4 a N1 aï N3, M0 pfiedstavuje obyãejnû chirurgie s následnou radioterapií., nebo samotnou radioterapií v pfiípadû inoperability (2). PouÏití chemoterapie v tomto stadiu je stále více diskutováno. Pfii poslední revizi léãebn ch postupû (NCCN 2000) se uvádí jako hlavní zmûna pouïití chemoradioterapie jako iniciální léãby. Tento náhled je podloïen údaji nûkolika randomizovan ch studií, které referují o zlep ení dosaïeném konkomitantní chemo-radioterapií ve srovnání se samotnou radiaãní terapií. (3,4,5), coï je v razná zmûna v dosavadních doporuãovan ch léãebn ch postupech. I pfies nasazení v ech léãebn ch disciplin je vyléãení dosaïeno jen u men ího poãtu nemocn ch, vût inou ménû neï 30% pacientû pfieïívá 5 let. Pfiíãinou úmrtí tûchto nemocn ch je vût- inou místní recidiva. To dokazuje, Ïe jen samotná chirurgie není schopna zcela eliminovat v echny nádorové buàky, nûkteré buàky jsou zfiejmû rezistentní i na radioterapii. U men ího mnoïství nemocn ch dochází k v voji vzdálen ch metastáz, vût inou na plicích, kostech nebo játrech. Vyléãení nemocní jsou opût vystaveni nebezpeãí druhotn ch malignit. CHEMOTERAPIE V LÉâBù POKROâIL CH, RECIDIVUJÍCÍCH NEBO METASTAZUJÍCÍCH NÁDORÒ OBLASTI HLAVY A KRKU AÏ do nedávna mûla chemoterapie ve standardní léãbû nádorû oblasti hlavy a krku jen omezen v znam. Pro chemotera- 10 KLINICKÁ ONKOLOGIE 16 1/2003

2 pii byli povaïováni vhodní pouze nemocní se vzdálen mi metastázami nebo s recidivujícím onemocnûním. Odpovûì na chemoterapii u nemocn ch s recidivujícím onemocnûním byla zaznamenána v 10 30%, kdyï remise byly jen ãásteãné a krátkodobé (6). Základním zámûrem chemoterapie v tomto stadiu onemocnûní je paliace, úleva potíïí jako bolest, obtíïe pfii polykání a z toho plynoucí astenie, anorexie a ztráta hmotnosti. I kdyï vût ina studií si dala za cíl léãby zmírnûnní obtíïí, symptomatické zlep ení bylo zaznamenáno u vût iny léãen ch nemocn ch s pokroãil m onemocnûním, pokud u nich do lo k objektivní odpovûdi. Indikací pro zafiazení chemoterapie do léãebn ch postupû pfiib vá, i kdyï v mnoha pfiípadech zatím jen v rámci klinického v zkumu. Chemoterapie je dnes aplikována u nemocn ch s nádory oblasti hlavy a krku z hlediska dvou základních zámûrû: u nemocn ch s recidivujícím nebo metastatick m onemocnûním jako souãást paliativního pfiístupu u nemocn ch s lokoregionálnû pokroãil m onemocnûním se zámûrem zv ení úãinnosti chirurgie, resp. radioterapie Pfiipojení chemoterapie ke standardním léãebn m postupûm má za cíl: prodlouïit dobu pfieïití, sníïit morbiditu pfii standardní léãbû a minimalizovat potfiebu radikální chirurgie. Je nutno objektivnû hodnotit, Ïe aï donedávna publikované údaje nepfiinesly pfiesvûdãivé dûkazy o ovlivnûní celkového pfieïití. Pozitivních v sledkû bylo dosaïeno pfii paliaci, zvlá - tû pfii souãasném podání s radioterapií a neoadjuvantní aplikaci pro orgánovou prezervaci. Pro podání cytostatik je dûleïitá anal za celkového stavu nemocného, stav v Ïivy, lokalizace primárního nádoru, rozsah nádorové náloïe, rozsah regionálních metastáz, stupeà diferenciace nádoru, posouzení resektability a dal í faktory. Prognóza nemocn ch s pokroãil m onemocnûním je patná, s mediánem pfieïití 6 9 mûsícû. Pouze vybrané pfiípady mohou mít uïitek z radioterapie nebo dal ího chirurgického zákroku. MoÏn pfiínos chemoterapie musí b t zvaïován ve svûtle moïn ch vedlej ích projevû cytostatické léãby. Standardními cytostatiky bylo dosahováno 20 30% krátkodob ch remisí. Odpovûì na podání cytostatik byla referována v celé fiadû prací, ãasto se znaãnû rozdíln mi a rozporn mi v sledky. Jako klasické jsou uvádûny následující látky (7): Tab. 1: Standardní cytostatika v léãbû nádorû oblasti hlavy a krku. methotrexat medián remisí: 31% cisplatina 28% ifosfamid 28% karboplatina 26% bleomycin 21% 5- fluorouracil 15% mitomycin C 15% Metotrexat byl historicky nejãastûji pouïívanou látkou, pro svou toxicitu, zvlá tû pfii kombinací s radioterapií, je v souãasné dobû opou tûn. Také pokusy podání vysok ch dávek v kombinaci s leukovorinem pfiinesly hlavnû vysokou toxicitu a dnes se tento postup v indikaci nádorû oblasti hlavy a krku nedoporuãuje (8). Cisplatina je dnes povaïována stále za nejv znamnûj í pfiípravek pro léãbu nádorû oblasti hlavy a krku (9). Léãebné odpovûdi se pohybují mezi 20 30% remisí.. Vedlej í úãinky cisplatiny, hlavnû nefrotoxicita, zvracení, ototoxicita a periferní neuropatie mohou pfiedstavovat váïnou pfiekáïku jeho podání. Karboplatina má na rozdíl o cisplatiny v hodnûj í profil toxicity a jednodu í reïim podání, proto je jí v souãasné dobû v kombinaãních postupech dávána pfiednost pfied cisplatinou. 5-fluorouracil má pomûrnû nízkou aktivitu v monoterapii. Pfiesto kombinace s cisplatinou se stala na dlouhou dobu golden standard. Lep í v sledky byly popsány pfii kontinuálním podání.jeho pouïití bylo zajímavé zvlá tû pro kombinaci s radioterapií. Bleomycin byl dfiíve oblíbenou látkou pro kombinaãní postupy pro nízkou toxicitu, dnes se prakticky neuïívá. Pro fiadu dal ích látek, jako je cyklofosfamid, doxorubicin, mitomycin C, hydroxyurea není dostateãnû pfiesvûdãiv ch údajû o jejich úãinnosti. Kombinaãní postupy zlep ily léãebné v sledky chemoterapie pokroãil ch nádorû jen omezenû. Byla studována celá fiada kombinací. V následující tabulce jsou uvedeny kumulativní v sledky prvních kombinací bez cisplatiny. Tab. 2: Kombinace cytostatik v léãbû nádorû oblasti hlavy a krku (10). medián remisí: bleomycin + cyklofosfamid + metotrexat + + fluorouracil 45% (11 69%) vincristin + bleomycin + metotrexat 36,6% (25 54%) metotrexat + 5-FU 49% (16 100%) Tab. 3: Kombinace s cisplatinou v léãbû nádorû oblasti hlavy a krku. medián remisí: cisplatina + bleomycin 25,7% (13 55%) cisplatina + doxorubicin + cyklofosfamid 43,5% (7 64%) cisplatina + vincristin + bleomycin 38,1% (30 50%) cisplatina + bleomycin + metotrexat 58,8% (27 100%) cisplatina + bleomycin + vinblastin 50% (45 63%) cisplatina + ifosfamid 66% Kombinace cisplatina + 5-fluorouracil je povaïována za nejúãinnûj í. V fiadû doporuãen ch postupû je vedena jako golden standard, pfii rozsahu odpovûdí 20 70%. Pfiidání leukovorinu vedlo dle nûkter ch prací ke zv ení úãinnosti, ale bez dopadu na prodlouïení pfieïití. Studie fáze II a III prokázaly, Ïe kombinace cisplatina + 5-FU je ekvivalentní kombinaci karboplatina + 5-FU, kdyï poslední se vyznaãuje men í toxicitou a snadnûj ím podáním. Tab. 4: Kombinace s cisplatinou a 5-fluorouracilem v léãbû nádorû oblasti hlavy a krku (11). medián remisí: cisplatina + 5-FU 45% (11 75%) karboplatina + 5-FU 80% cisplatina + 5-FU + FA 56% cisplatina + bleomycin + 5-FU 50% cisplatina + 5-FU + bleomycin+ metotrexat 63% cisplatina + 5-FU + interleukin 35% cisplatina + 5-FU + interferon 30% Z 29 randomizovan ch studiích rûzn ch dvojkombinací Ïádná neprokázala prodlouïení pfieïití nemocn ch. Na základû tûchto zji tûní lze konstatovat: cisplatinou v konvenãních dávkách je v monoterapii dosahováno v prûmûru 30% remisí kombinace standardních cytostatik mírnû zv ily procento remisí, ale neovlivnily v znamn m zpûsobem délku pfie- Ïití Ïádná z 12 randomizovan ch studií neprokázala lep í v sledky neï cisplatina samotná KLINICKÁ ONKOLOGIE 16 1/

3 Bûhem posledních 10 let byla uvedena do klinické praxe nádorû oblasti hlavy a krku fiada nov ch látek. Tab. 5: Nové látky v léãbû nádorû oblasti hlavy a krku (6). paclitaxel 40% medián objektivních remisí docetaxel 27% topotecan 22% gemcitabin 13% irinotecan 24% vinorelbin 22% Paclitaxel se v souãasné dobû povaïuje na základû prezentovan ch v sledkû za jednu z nejúãinnûj ích a nejuïiteãnûj ích látek v léãbû nádorû oblasti hlavy a krku. ECOG prezentovala závûry ze dvou studií fáze II s 35 a 40% objektivních remisí dosaïen ch u nemocn ch s pokroãil m, recidivujícím, metastazujícím, místnû inkurabilním onemocnûním. 1leté pfieïití bylo v 33%, s mediánem pfieïití 9.2 mûsíce (12). Paclitaxel je od uvedení cisplatiny dal í látkou, kterou je dosahováno nadûjn ch léãebn ch v sledkû, a mohla by vést k prodlouïení pfie- Ïití. Forastierová zaznamenala ve studii fáze II 43% OR u 28 hodnotiteln ch dosud neléãen ch nemocn ch, 41% OR bylo dosa- Ïeno u jiï dfiíve ozafiovan ch pro lokoregionální recidivu a 57% remisí u metastatického onemocnûní. Jednoleté pfieïití bylo zaznamenáno u 33% léãen ch nemocn ch (12). Docetaxel. Catimel prezentoval studii s 37 pacienty s recidivujícím onemocnûním, s 37% objektivních remisí (13) Dreyfus pouïil pfiípravek v léãbû pokroãil ch, inkurabilních nebo metastazujících nádorû oblasti hlavy a krku. Ze 29 hodnotiteln ch nemocn ch dosáhl 45% remisí (14). Ebihara udává objektivní remisi u 7 ze 23 léãen ch nemocn ch (15). Ve studii EORTC byla popsána objektivní remise u 12 z 37 léãen ch nemocn ch s místní recidivou nebo lokálnû pokroãil m nádorem (16). Vinorelbin. K hodnocení úãinnosti monoterapie byly provedeny 4 studie fáze II. EORTC (Oliveira 1997) pouïil dávky 30 mg/m2 t dnû u recidivujících nádorû po pfiedchozím ozáfiení, kdyï u 33 pacientû bylo dosaïeno v 21% objektivních remisí (17). Canfield podal stejnou dávku a uvádí 11% remisí ze 37 léãen ch nemocn ch (18). Topotecan. Údaje o topotecanu pramení ze dvou studií. Ve studii organizované SWOG (1996) nebyl zaznamenán Ïádn efekt u 29 sledovan ch nemocn ch (19). Robert (1997) ze 22 pacientû také jen 4,5% remisí (20). Gemcitabin. I o tomto pfiípravku existuje zatím relativnû málo údajû. Catimel referuje o 13% remisí ze 54 jiï dfiíve pfiedléãen ch nemocn ch (21). Vy í % remisí bylo dosaïeno kombinací s dal ími cytostatiky. Hitt zaznamenal kombinací gemcitabin a cisplatina 22,7% celkov ch remisí (22). Khwaja stejnou kombinací dosáhl 22.5 remisí (23). Fountzilas studoval kombinaci gemcitabin + paclitaxel a zaznamenal 41% remisí u 24 nemocn ch (24). Nejlep ích v sledkû dosáhl Pai trojkombinací gemcitabin, ifosfamid a cisplatina 71,4% remisí (25). V kombinaci s radioterapií bylo referováno o v razné toxicitû, i kdyï bylo dosaïeno zajímav ch v sledkû. Eisbruch udává dosaïení sedmi CR z 8 sledovan ch nemocn ch (26). Wildfang dosáhl 60,6% u 33 hodnotiteln ch nemocn ch (27). Benasso podával souãasnû s radioterapií kombinaci gemcitabin + cisplatinu (28). Humerickhouse hodnotil kombinaci gemcitabin, 5-FU a paclitaxel + radioterapie = 60,7 % remisí (29) Pfiedev ím paclitaxel byl zafiazen do kombinaãních postupû s 54 73% dosaïen ch remisí. Kombinace paclitaxelu s karboplatinou se stala stfiedem zájmu pro v raznou klinickou aktivitu a nepfiekr vající se toxicitu. Tab. 6: Kombinace paclitaxel + karboplatina v léãbû pokroãil ch nádorû oblasti hlavy a krku. paclitaxel + karboplatina: 20 pts 45% remisí Yeo % Tan % Qamar % Junor % Samantas Tab. 7: Dal í kombinace cytostatik v léãbû nádorû hlavy a krku. paclitaxel + cisplatina 43 pac 33% remisí Onat paclitaxel HD + cisplatina 99 34% Forastiere paclitaxel LD + cisplatina 98 35% Forastiere paclitaxel + 5-FU + cisplatina 22 75% Gadgeel paclitaxel + 5-FU + cisplatina 18 30% Benasso paclitaxel + 5-FU + cisplatina 7 5 pac Hussain paclitaxel + 5-FU + karboplatina 13 pac 69% remisí Hainsworth paclitaxel + ifosfamid + + cisplatina 52 pac. 58% Shin paclitaxel + ifosfamid + + karboplatina 56 57% Shin docetaxel + cisplatina 18 72% EORTC docetaxel + cisplatina + 5-FU 16 60% Janinis vinorelbin + cisplatina + 5-FU 80 55% Gebbia docetaxel + 5 FU 63 27% Tubiana gemcitabin + cisplatina 15 22% Khwaja gemcitabin + cisplatina 22 22,7% Hitt gemcitabin + paclitaxel 24 41% Fountzilas gemcitabin + ifosfamid + + cisplatina 21 71,4% Pai docetaxel + vinorelbin 27 44% Airoldi NEOADJUVANTNÍ CHEMOTERAPIE Standardní léãbou pro pokroãilé, resektabilní nádory oblasti hlavy a krku je chirurgiie s následn m ozáfiením. Vyléãeno v ak mûïe b t ménû neï 30% tûchto nemocn ch, ti ktefií pfie- Ïijí, jsou postiïeni ãasto v raznou morbiditou díky kosmetick m a funkãním negativním následkûm léãby. Proto se hledá, jak zlep it léãebné v sledky a kvalitu Ïivota léãen ch nemocn ch s eventuálním zachováním funkce nebo orgánû. Koncepce neoadjuvantní chemoterapie byla a je u nádorû oblasti hlavy a krku extenzivnû studována více neï 15 let. Pfiedstavuje podání nûkolika cyklû chemoterapie u dosud neléãen ch nemocn ch s lokálnû pokroãil m nádorem. Po aplikaci chemoterapie je hodnocen v sledek a nemocní jsou dále pfiedáni k chirurgii s kurativním zámûrem, nebo k radioterapii. Tento postup vyïaduje t movou spolupráci a plán léãby stanoven v dobû diagnózy. Racionálnost pouïití chemoterapie pfied radioterapií je zalo- Ïena na matematickém modelu bunûãné kinetiky a získané lékové rezistence uvedené Skipperem, Schabelem a dal ími autory. Neoadjuvantní podání je zdûvodnûno: snadnûj ím dopravením úãinné látky k nádoru, jehoï vaskulární fieãi tû je dosud intaktní vãasná chemoterapie mûïe sníïit v skyt rezistentních klonû zmen ení nádorové náloïe mûïe mít za následek ménû extenzivní chirurgick v kon zmen ení nádorové náloïe pfiedstavuje pfiíznivûj í situaci pro následující radioterapii ãasná eradikace mikrometastáz lep í tolerance chemoterapie u dosud neléãeného nemocného V echny tyto faktory by mûly pfiispût k lep í lokoregionální kontrole nádoru. Pfiístup má ov em i fiadu nev hod, jako je toxicita cytostatik, prodlouïení léãby, vy í náklady léãby. Je zde i nebezpeãí, Ïe chemoterapií nepostiïené rezistentní buàky se budou dále mnoïit a sníïí moïnost vyléãení. 12 KLINICKÁ ONKOLOGIE 16 1/2003

4 Zámûry neoadjuvance jsou z klinického hlediska jasné: prodlouïení pfieïití a zachování orgánov ch funkcí. Neoadjuvance zatím nepfiinesla v razn benefit u lokálnû pokroãil ch, neresektabilních nádorû. Nadûjn ch v sledkû je dosahováno u nádorû resektabilních, se zámûrem orgánové prezervace, zvlá tû v kombinaci se souãasnou radioterapií. První klinické studie neoadjuvance, které pouïily jedno nebo dvû cytostatika, vût inou metotrexat, bleomycin nebo cisplatinu, mûly CR niï í neï 5%. AÏ Randolph (1970) dosáhl 71% objektivních odpovûdí, z toho 20% kompletních pfii podání cisplatiny a bleomycinu. Jeho v sledky byly potvrzeny dal ími autory (48). Úspûchem bylo uvedení kombinace cisplatina + 5-fluorouracil. Studie Wayne State Univ v r dosáhla 88% objektivních remisí, z toho 19% CR dvûma cykly, a tfiemi cykly 93% remisí a 54% CR (49). Následovala fiada studií s alternací reïimû, dal ích cytostatik a dávek, ale lep ích v sledkû jiï nebylo dosaïeno. ReÏim se stal standardní se souhrnn mi v sledky : CR 23 54%, objektivní remise 63 98% (dle jin ch údajû 73 94%). Tento reïim je povaïován za základní u dosud neléãen ch nemocn ch. Co pfiinesly první studie neoadjuvance: vysoké procento objektivních remisí kompletní remise v rozsahu 20 aï 50% kompletní remise korelovaly s dobrou prognózou a pfiíznivou odpovûdí následující radioterapie neoadjuvance neovlivnila nepfiíznivû dal í místní terapii nemocní s CR mûli v raznû lep í prognózu neï ostatní. Tab. 8: Pfiehled studií neoadjuvantního podání kombinace cisplatina + 5-fluorouracil. Kish pac 88% remisí Kish Joveniaux Scherpe Verweij Dasmahapatra Amrein Clark Thyss Khojasteh Toohill Jacobs Martin Paccagnela VA Larynx Tab. 9: Kombinace na základû cisplatina + 5-fluorouracil. Greenberg cisplatina + 5-fluorouracil + allopurinol 33 pac 100% obj. remisí Vokes cisplatina + 5-fluorouracil + metotrexat 34 88% Vokes cisplatina + 5-fluorouracil + leukovorin 29 90% Dreyfuss cisplatina + 5-fluorouracil + leukovorin 35 80% Vokes cisplatina + 5-fluorouracil + IFN % ZÛstala otevfiená otázka zlep ení kvality Ïivota a sníïení morbidity. Odpovûd je rozãarující. Ve 40 randomizovan ch studiích nebylo moïno prokázat pozitivní pfiínos neoadjuvance ve smyslu prodlouïení pfieïití. Tyto studie srovnávaly sekvenãní chemoterapie + radioterapie versus samotná radioterapie, nebo chirurgie +/- následná radioterapie versus neoadjuvance a stejn dal í postup. Pfii anal ze tûchto studií byla vyslovena závaïná kritika kvality tûchto studií: mal poãet nemocn ch ve studiích pouïití relativnû neúãinn ch reïimû hodnocen byl vysoce heterogenní materiál a s rozdíln mi lokalizacemi nádorû v fiadû studí byl podán mal poãet chemoterapeutick ch cyklû poãet dosaïen ch kompletních remisí byl extrémnû nízk v nûkter ch pracích byli zahrnuti i nemocní s neresektabilními nádory To v e mûïe hrát v znamnou roli negativních v sledkû tûchto studií. Závûry neoadjuvantních studíí pfiidaly dal í informace o neoadjuvanci: neoadjuvantní chemoterapie, vãetnû kombinace cisplatina + 5-fluorouracil, nepfiinesla prodlouïení pfieïití nemocn ch s lokoregionálnû pokroãil mi nádory bylo zaregistrováno sníïení v skytu vzdálen ch metastáz sekvenãní chemo a radioterapie nejsou zkfiíïenû rezistentní, tj. buàky, které pfieïijí cisplatinu, budou zfiejmû i rezistentní na radioterapii je tedy konsekvencí tûchto zji tûní, Ïe v e zmínûné kombinaãní postupy nemohou b t postupem standardním u typického onemocnûní s místnû pokroãil m nádorem. Neoadjuvance zûstala pfiedmûtem intenzivního v zkumu a po uvedení nov ch cytostatik se opût pozornost zamûfiila na tento postup. Tab. 10: Kombinace nov ch cytostatik v neoadjuvantním podání u nádorû oblasti hlavy a krku. poãet % % pacientû remisí CR Schwartz paclitaxel + karboplatina 20 74% 20% Sivamsailam paclitaxel + karboplatina 22 82% Dang paclitaxel + karboplatina 20 95% 53% Bouillet paclitaxel + karboplatina 14 79% Vokes paclitaxel + karboplatina 58 82% Hsiung-Stripp paclitaxel + karboplatina 42 T4 74% T2-3 92% Papadimitrakopoulou paclitaxel + karboplatina % ifosfamid Hainsworth paclitaxel + karboplatina + 5-FU 13 80% Rosen paclitaxel + 5-FU + hydroxyurea 81 86% Junor paclitaxel + karboplatina 24 33% Schwartz paclitaxel + karboplatina 20 73% 20% Dunphy paclitaxel + karboplatina 26 54% Nyní probíhá nûkolik srovnávacích studií, ve kter ch je zámûrem sledování ovlivnûní pfieïití. Kombinace paclitaxel + karboplatina je rovnûï studována u nádorû neresktabilních a recidivujících. Zafiazení chemoterapie nebo chemoradioterapie jako indukce u pokroãil ch nádorû (T3 4) je v raznou revizí dosavadních léãebn ch postupû (1, 3, 4, 5). Závûry neoadjuvance: neoadjuvantní podání cytostatik mûïe vést u lokoregionálnû pokroãil ch nádorû k v razné nádorové regresi v 60 aï 90%, z toho v 20 aï 50% ke kompletní remisi nemocní s kompletní remisí mají nadûji na del í pfieïití neï ostatní k dosaïení efektu chemoterapie je nutno podat nejménû 3 cykly lze pfiedpokládat, Ïe ti nemocní, ktefií reagovali pozitivnû na chemoterapii, budou podobnû reagovat i na následnou radioterapii pro nemocné, u kter ch chemoterapií bylo dosaïeno CR, je následující radioterapie dostaãující neoadjuvantní chemoterapie nezvy uje komplikace chirurgické a radiaãní léãby dûleïit mi prognostick mi faktory jsou klasifikace dle TN atyp pouïité chemoterapie. Vûk, lokalizace nádoru, TN a odpovûì na chemoterapii jsou dûleïit mi prediktory pfieïití pokud je chemoterapie souãástí kombinaãního léãebného pfiístupu, má evidentnû vliv na sníïen v skyt vzdálen ch metastáz KLINICKÁ ONKOLOGIE 16 1/

5 kombinace cisplatina + 5-FU, stále uvádûna jako golden standard, vykazuje sice vysoké procento objektivních remisí,ale neovlivàuje délku pfieïití nové kombinace, pfiedev ím paclitaxel + karboplatina, pfiiná ejí nejen vysoké procento remisí, ale jsou jiï i prvé údaje o moïném ovlivnûní pfieïití délka pfieïití a kvalita Ïivota (zachování orgánu) by mûly b t povaïovány za cíl dal ích studií. Názor NCCN je, Ïe optimální léãba nemocn ch by mûla probíhat v rámci klinick ch studií. Proto by nemocní léãení neoadjuvancí mûli b t léãeni dle doporuãeného protokolu a v sledky pravidelnû vyhodnocovány. ADJUVANTNÍ CHEMOTERAPIE Adjuvantní chemoterapie se zámûrem eradikace vzdálen ch mikrometastáz nebyla u nádorû oblasti hlavy a krku systematicky studována. Bylo provedeno jen nûkolik málo studií fáze II, z nichï dvû pouïily kombinaci cisplatina + 5-FU. Byl zdûraznûn moïn benefit pro nemocné s vysok m rizikem. Ze 7 randomizovan ch studií ale Ïádná neprokázala signifikantní rozdíly pfieïití. Dle nûkter ch autorû by adjuvantní chemoterapie, po pfiedchozí chirurgické a radioterapeutické léãbû, mohla b t uïiteãná pro nûkterou podskupinu nemocn ch, jako dutina ústní, zvlá tû s malou nádorovou náloïí a pro ty nemocné, kde bylo dosaïeno v razného efektu neoadjuvantní chemoterapií. Také velká studie Intergroup se 442 zafiazen mi nemocn mi, která hodnotila skupinu nemocn ch léãen ch chirurgií a radioterapií versus neoadjuvantní chemotrapií s cisplatinou + 5.FU a chirugie + radioterapie, nepfiinesla rozdíly v pfieïití nebo délce bezpfiíznakového období. Pouze u podskupiny nemocn ch zv eného rizika byl zaznamenán men í v skyt vzdálen ch metastáz a zlep ení pfieïití (80). Snad zafiazení nov ch cytostatik do adjuvance pfiinese pozitivní v sledky. NEOADJUVANTNÍ A ADJUVANTNÍ CHEMOTERAPIE V nûkolika studiích byla pouïita v léãbû nádorû oblasti hlavy a krku jak neoadjuvance, tak postoperativní adjuvantní chemoterapie. Skupina HNCP randomizovala 462 pacientû do tfií skupin: neoadjuvance + standardní lokální terapie, neoadjuvance + standardní místní terapie + adjuvance a samotná standardní terapie. Indukce byla provedena kombinací cisplatina + bleomycin, následovaná resekcí a radioterapií ve v ech skupinách. Skupina s adjuvancí dostala 6 cyklû cisplatiny v mûsíãních intervalech. Rozdíly v DFI a ST za 5 let mezi jednotliv mi skupinami nebyly zji tûny. Pouze ve skupinû s adjuvancí byl men í v skyt vzdálen ch metastáz. Pfii dal í podrobné anal ze byly zji tûny pfiíznivé údaje pfieïití pro nûkteré podskupiny : dutina ústní, léze T1 a T2, a N1 N2. Studie byla ov em kritizována pro nevhodn reïim chemoterapie, pouze jeden cyklus neoadjuvance (81). Nûktefií autofii doporuãují adjuvanci u tûch, ktefií v znamnû odpovûdûli na neoadjuvanci. Ervin a spol. randomizovali 46 pac: jedna skupina dostala neoadjuvanci + standardní léãbu + adjuvanci, druhá skupina byla bez adjuvance. DFI za dva roky byl 76% versus 41% ve prospûch nemocn ch, ktefií vykázali parciální remisí po neoadjuvanci (82). V dal ích 6 randomizovan ch studiích, které pouïily rûzné reïimy pfii indukci a adjuvanci, nebyly zji tûny v znamné rozdíly v DFI nebo celkovém pfieïití. KONKOMITANTNÍ CHEMO-RADIOTERAPIE Neresektabilní nádory oblasti hlavy a krku byly léãeny dfiíve pouze radioterapií. V posledních letech se ale prosazuje názor, podpofien fiadou randomizovan ch studií, prosazující v této indikaci kombinaci chemoterapie podané souãasnû s radioterapií. Ve vût inû prací je zdûraznûno zlep ení bezpfiíznakového období a celkového pfieïití pfii pouïití tohoto pfiístupu, i kdyï nûkdy za cenu zv ené toxicity. Mezi radioterapií a cytostatiky je pfii konkomitantním pouïití fiada interakcí, které zvy ují jejich efekt na rozdíl od pouïití sekvenãního. Mechanizmus pûsobení je zaloïen na rozdílném úãinku cytostatik a záfiení na subpopulace nádorov ch bunûk, jako hypoxické buàky, rozdíly ph v nádorov ch buàkách, rozdíly v distribuci v bunûãném cyklu, mechanické faktory vedoucí k reoxygenaci hypoxick ch bunûk. Dále je v znamná inhibice oprav kod zpûsoben ch radiací, bunûãná synchronizace nebo eliminace vrozené rezistence. Souãasné pouïití radioterapie a chemoterapie je atraktivní, kdyï zváïíme, Ïe 60% nov ch karcinomû oblasti hlavy a krku pfiedstavují místnû pokroãilá, ale dosud nemetastazující onemocnûní. Teoreticky mûïe pfiidání chemoterapie k radioterapii zv it protinádorovou úãinnost nûkolika cestami. Pfiedev ím moïnou eradikací mikrometastáz, nûkteré látky mají radiosenzibilní vlastnosti a akcentují úãinek radioterapie. Klinické studie kombinující chemoterapii s konkurentní radioterapií se v poslední dobû staly pfiedmûtem ãetn ch studií. V prvních studiích chemo-radioterapie byly pouïity pfiedev ím cisplatina, karboplatina, 5-fluorouracil a mitomycin C. Radioterapie v kombinaci s monoterapií MITOMYCIN C byl studován v fiadû prací Yale University. Má toxick úãinek na hypoxické buàky, které jsou typicky radiorezistentní. Do studie bylo zafiazeno 117 pacientû, ktefií dostali standardní radioterapii 70 Gy nebo stejnou radioterapii + souãasné podání mitomycinu C, den 5 a 47. Pûtileté pfie- Ïití bylo 74% versus 51% ve prospûch kombinaãního postupu. Vy í hematologická toxicita byla ve skupinû kombinované léãby, ale jen 11% mûlo toxicitu 3. nebo 4. stupnû (83). 5- FLUOROURACIL : ve dvou randomizovan ch studiích byla srovnávána radioterapie s 5-FU podávan m souãasnû s radioterapií. U obou studií byly potvrzeny lep í v sledky pro kombinaãní postup. V Barcelonû bylo zafiazeno do studie 577 pacientû, prvá skupina byla léãena pouze radioterapií, ve druhé dostávali nemocní navíc 5-FU 250 mg/m2 kaïd druh den, celkem15 x. V sledky za 10 let: DFI 37% versus 17% a pfie- Ïití 42% versus 17% ve prospûch kombinace. Hodnoty toxicity byly v kombinaãní skupinû zv eny jen mírnû (84). V trialu NCI Kanada bylo léãeno 175 pac. V kombinaãním postupu dostávali pacienti 5-FU 120 mg/m2 po 3 dny, první a tfietí t den. Tfiíleté hodnoty: DFI 40% versus 28% a pfieïití 33% versus 25% ve prospûch kombinace (85). Intergroup trial sledoval úãinek kombinace radioterapie a cisplatiny u pokroãilého nasofaryngeálního karcinomu. Nemocní byli léãení buì pouze záfiením, nebo souãasnû se záfiením dostávali cisplatinu v dávce 100 mg/m2 ve 3 cyklech. Po ukonãení kombinované terapie pacienti dostali je tû 3 cykly kombinace cisplatina + 5-FU. 3 leté pfieïití bylo 78% versus 47% ve prospûch kombinace (86). CISPLATINA. Byla studována jako radiosenzibilans. Îák a Drobník jako první popsali zv enou radiaãní cytotoxicitu v pfiítomnosti cisplatiny u my ích nádorû (87). V 8 studiích s 359 nemocn mi bylo dosaïeno kombinovanou terapií 67,5% remisí,v rozsahu 47 84%. Tyto a dal í studie potvrdily lep í v sledky dosaïené kombinaãním postupem, i kdyï byly doprovázeny vy í toxicitou. Radioterapie v kombinaci s polychemoterapií V pûti zásadních studiích byla sledována úãinnost kombinace 5-FU + cisplatina podané souãasnû s radioterapií. V echny studie prokázaly v raznû lep í v sledky kombinaãního postupu. Tab. 11: Srovnávací studie chemoterapie + radioterapie versus radioterapie. Studie francouzská 5 nûmecká 88 Intergroup 86 Duke University 89 místní kontrola 66 v 42% 35 v 17% NR 70 v 44% bezpfiíznakov 42 v 19% NR 69 v 24 % 60 v 40% interval pfieïití 52 v 31% 49 v 24% 78 v 47% 47 v 28% mucositis 67 v 36% 38 v 16% NR 77 v 75 % 14 KLINICKÁ ONKOLOGIE 16 1/2003

6 ZávaÏné je hodnocení meta-anal zy 63 randomizovan ch studií, které srovnávaly lokoregionální léãbu se stejn m postupem + chemoterapie. Chemoterapie byla podávána v 8 studiích adjuvantnû, v 31 neoadjuvantnû a ve 26 konkurentnû. Tyto studie byly provádûny v dobû od roku 1965 do roku 1993 a pfiedstavovaly údaje od nemocn ch. Absolutní benefit pûtiletého pfieïití prokázaly pouze studie, kde chemoterapie byla podávána konkurentnû s radioterapií (90). Léãebn pokrok dosaïen v e uveden mi studiemi byl podnûtem k integraci nov ch úãinnûj ích cytostatik s radiosenzibilizujícím efektem do kombinovan ch postupû. Byl to pfiedev ím PACLITAXEL, kter prokázal radiosenzibilizující efekt. Interferuje s fází G2/M, která je nejvíce radiosenzitivní fází bunûãného cyklu. Jeho pûsobení je ale komplexnûj ího charakteru. Je známo, Ïe nádory s mutacemi p53 mají zmûnûnou odpovûd na radio a chemoterapii. Ideální pfiípravek by mohl aktivovat v tûchto buàkách apoptózu. Studie in vitro prokázaly, Ïe paclitaxel je schopen aktivovat apoptózu v nádorov ch buàkách s p53 mutací i bez ní. In vitro a in vivo studie prokazují, Ïe paclitaxel zvy uje radiaãní senzitivitu nádorov ch bunûk reoxygenací relativnû radiorezistentních hypoxick ch bunûk (91). Tab. 12: Paclitaxel + souãasná radioterapie u pokroãil ch nádorû oblasti hlavy a krku. Amrein pac OR 100% Marmiroli % Machtay % Tishler % Becker % Kroog % CR Doyle % Wang % Feher % Becker % Amrein % + Ethyol Nûkolik studií hodnotilo kombinaci více cytostatik v konkurentním podáním s radioterapií. Tab. 13: Paclitaxel + cisplatina (karboplatina) + konkurentní radioterapie v léãbû pokroãil ch nádorû oblasti hlavy a krku. Haas paclitaxel + karboplatina 60 pac. 73% CR Chougule paclitaxel + karboplatina 33 90% OR Tan paclitaxel + cisplatina 7 71% CR Duffy paclitaxel + cisplatina 22 55% OR Bahri paclitaxel + karboplatina 22 77% OR Bouillet paclitaxel + karboplatina 29 72% OR Becker paclitaxel + cisplatina 15 85% OR Bhupalam paclitaxel + karboplatina % OR Wanebo paclitaxel + karboplatin % OR Benasso gemcitabin + cisplatina (+ cis/fu adj) 13 10/13 1 rok ST Humerickhouse paclitaxel gemcitabin 5- FU 16 10/16 OR Mukositida byla jedinou morbiditou limitující podání. Byly prezentovány první randomizované studie. Tab. 14: Randomizované studie. Adelstein radioterapie 295 pac 5 let 20% OR versus radioterapie + cisplatina 37% versus radioterapie + cisplatina/5 FU 29% Wolden nasofarynx radioterapie + cisplatina 89% versus radioterapie 76% Chan nasofarynx radioterapie + cisplatina 320 pac 89% versus radioterapie 62% Al Sarraf nasofarynx radioterapie + cisplatina 5 let 37% versus radioterapie + cisplatina + FU 68% V ichni nemocní s místnû pokroãil m nádorem oblasti hlavy a krku, ktefií jsou schopni tolerovat agresivnûj í terapii, by mûli b t léãení souãasnû aplikovanou chemo + radioterapií. Studie srovnávající úãinek kombinace proti samotné radioterapii prokázaly jednoznaãnû urãit pfiinos kombinaãního postupu. Benefit byl manifestován jako prodlouïení pfieïití, prodlou- Ïení období bez známek progrese, zlep enou místní kontrolou. Studie se ov em znaãnû odli ovaly v charakteru populace nemocn ch, ktefií mûli neresekovatelnou chorobu. Také chemoterapie byla odli ná, od monoterapie aï po rûzné kombinace. Radioterapie byla pouïita ve standardní frakcionaci nebo akcelerované frakcionaci. Paclitaxel byl ve vût inû studií pouïit v reïimu t denního podání. Úãelnost t denního podání cytostatik, zvlá tû paclitaxelu, je v souãasné dobû intenzivnû studována. Odpovídá koncepci dose-dense dle modelu Norton Simon (118). Dle tohoto modelu lep ích léãebn ch v sledkû mûïe b t dosaïeno pouze, kdyï buàkám nádorové populace bude zabránûno v opûtném rûstu. Eskalace dávek ov em nemusí b t nejlep í cestou k dosaïení tohoto cíle, lep í metodou je zv ení denzity dávek T denní reïim podání cytostatik uveden Seidmanem a Nortonem je vhodnou metodou vedoucí ke zv ení kumulativní expozice úãinné látky. Koncepce dose-dense je zaloïena na cytokinetick ch pfiedpokladech, Ïe trvalá kumulativní expozice na úãinnou látku mûïe zv it léãebn úãinek, mimo jiné tím, Ïe zabrání opûtnému rûstu rezistentních klonû (119). Paclitaxel je pro své radiosenzibilizující vlastnosti a nízkou toxicitu vhodnou látkou pro reïim souãasného podání chemo a radioterapie. Dosud publikované práce tento pfiedpoklad potvrdily. Na základû ãetn ch klinick ch studií je moïno vyjádfiit pfiedbûïné závûry. Kombinace paclitaxel + platina je úãinnou v neoadjuvanci pfied definitivní léãbou, aè chirurgickou nebo radioterapií. Souãasné podání paclitaxelu a radioterapie je intenzivnû studováno a je povaïováno za v znamn pokrok v léãbû pokroãil ch forem nádorû oblasti hlavy a krku. INDUKâNÍ CHEMOTERAPIE NÁSLEDOVANÁ KONKOMITANTNÍ CHEMORADIOTERAPIÍ V e uvedené studie úãinnosti konkomitantní chemo-radioterapie u místnû pokroãil ch nádorû poukázaly na zv enou lokoregionální úãinnost ve srovnání se samotnou radioterapií, i kdyï nûkdy za cenu zv ené toxicity. Proto byla navrïena strategie indukãní chemoterapie následovaná konkomitantní chemoradioterapií. Koncepãnû tento postup umoïní podáná plné systémové dávky chemoterapie, zv enou moïnost kontroly mikrometastáz, vãasn zákrok u tûch nemocn ch, ktefií nebudou na léãbu reagovat. Pfii pouïití radiosenzibilizujících cytostatik lze pfiedpokládat potencování úãinku radioterapie. Odpovûd na indukãní léãbu je rovnûï prediktorem efektu dal- í terapie. Je dosti dûkazû k pfiijetí této léãebné strategie. Tab. 15: Indukãní chemoterapie paclitaxel + karboplatina, následovaná konkomitnantní chemoradioterapií. poãet % remisí dávka paclitaxelu mg/m 2 pacientû v indukci v konkomitanci Machtay Bouillet Ready ,5 40 Reid Gray Javier ZÁVùR V prûbûhu posledních let do lo k urãitému posunu hodnocení chemoterapie v léãbû nádorû oblasti hlavy a krku. Do léãebného algoritmu pro agresivnûj í nádory je zafiazována chemoradioterapie, a to jak v indukci tak postoperativnû. V léãbû reci- KLINICKÁ ONKOLOGIE 16 1/

7 divujícího a metastatického onemocnûní se uplaàují nové kombinace se zafiazením nov ch cytostatik. NCCN doporuãuje, aby v ichni nemocní s nádory hlavy a krku, zvlá tû léãení chemoterapií, byli zafiazeni do klinick ch studií a jejich v sledky pravidelnû hodnoceny. Dal í údaje mohou b t nápomocny k vytvofiení úspû nûj ího algoritmu. PouÏití konkomitantní chemo a radioterapie pfiedstavuje v souãasné dobû v razn pokrok v léãbû solidních nádorû (120). Literatura 1. National Comprehensive Cancer Network,Inc., Practice Guidelines, version Khuri F.R., Shin D.M., Glison B.S. et al.: Treatment of patients with recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck: current status and future directions. Seminars in Oncology. 2000; 4 (Suppl 8), Brizel D.M.: Management of Advanced Head and Neck Cancer With Radiotherapy and Concurrent Chemotherapy : Improvement in Efficacy and Toxicity Management Strategies. ASCO Educational Book 2000; Wendt T.G., Grabenhauer G.G., RŒdel C.M. et al.: Simultaneous radiochemotherapy versus radiotherapy alone in advanced head and neck cancer. A randomized multicenter study. J Clin Oncol 1998; 16: Calais G., Alfonsi M., Bardet E. et al.: Randomized study comparing radiation alone (RT) versus RT with concomitant chemotherapy (CT) in stage III and IV oropharynx carcinoma (ARCORO) Preliminary results of the study from the French Group of Radiation Oncology for Head and Neck Cancer (GORTEC]. Proc ASCO 1998; 17: 358a, Abst Khatttab J., Urba S.G.: Chemotherapy in head and neck cancer. Hematology/ Oncology Clinics of North America 1999; 13: Browman G. Cronin L.: Standard chemotherapy in squamous cell head and neck cancer: what we have learned from randomized trials. Semin Oncol. 1994; 21: Lippman S.M., Shin D.M.: Single and Combination Chemotherapy for Recurrent and/or Metastatic Head and Neck Squamous Cell Carcinoma. Adv in Oncol 2000; 14,3: Clayman G.L., Lippman S.M., Laramore et al.: Head and Neck Cancer. In: Cancer Medicine, J.F.Holland, R.C.Bast Jr, D.L. Morton et al., editors. Williams & Wilkins, Baltimore Vokes E.E.: Head and Neck Cancer. In: The Chemotherapy Source Book, M.C. Perry editor, Williams & Wilkins, Baltimore 1997; Al-Sarraf M., Hussein M.: Head and neck cancer: present status and future prospects of adjuvant chemotherapy. Cancer Invest 1995; 13: Forastiere A.A., Shank D., Neuberg D. et al.: Final report of a phase II evaluation of the head and neck: an Eastern Cooperative Oncology Group Trial (PA390). Cancer 1998; 82: Catimel G., Verweij J., Mattijssen V. et al.: Docetaxel (Taxotere): an active drug for the treatment of patients with advanced squamous cell carcinoma of the head and neck. Ann Oncol 1994; 5: Dreyfuss A.L., Clark J.R., Norrisn C.m. et al.: Docetaxel: an active drug for squamous cell carcinoma of the head and neck. J Clin Oncol 1996; 14: Ebihara S., Fujii H., Sasaki Y. et al.: A late phase II study of docetaxel (Taxotere) in patients with head and neck cancer. Proc ASCO 1997; 15: 399a, Abst Dunphy F.R.: Taxol Injection for the Treatment of Squamous Cell Carcinomas of the Head and Neck. BMSO Product Oliveira J., Geoffrois L., Rolland F. et al.: Activity of Navelbin in lesions within previously irradiated fields in patients with metastatic and/or local recurrent squamous cell carcinoma of the head and neck (SCHNC): an EORTC-ECSG study. Proc ASCO 1997; 16: 406a,Abst Canfield V.A., Saxman S.B., Kolodziej M.A. et al.: Phase II trial of vinorelbin in advanced or recurrent squamous cell carcinoma (SCCa) of the head and neck. Proc ASCO 1997; 16: 387a, Abst Smith R.E., Lew D.: Rodriguez G.I. et al.: Evaluation of topotecan in patients with recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck: a phase II Southwest Oncology Group study. Invest New Drugs. 1996; 14 : Robert F., Soong S.J., Wheeler R.H. et al.: A phase II study of topotecan in patients with recurrent head and neck cancer: identification of an active new agent. Am J Clin Oncol. 1997; 20: Catimel G., Vermorken J. B., Clavel M. et al: A phase II study of gemcitabine (LY ) in patients with advanced squamous cell carcinoma of the head and neck. Ann Oncol 1996; 24 (Suppl 19): Hitt R., Castellano D., Hidalgo M. et al.: Phase II trial of cisplatin and gemcitabine in advanced squamous cell carcinoma of the head and neck. Ann Oncol 1998; 9: Khwaja R., Langer C., Padavic K. et al.: Phase II evaluation of weekly cisplatin (CDDP) nd gemcitabine (GEM) in the treatment (TX) of incurable squamous cell carcinoma of the head and neck. Proc ASCO 2000; 19: A Fountzilas G., Stathopoulos G., Nicolaides C. et al.: Paclitaxel and gemcitabine in advanced non-nasopharyngeal head and neck cancer, a phase II study conducted by the Hellenic Cooperative Oncology Group. Ann Oncol 1999; 10: Pai V., Mazumdar D., Parkh R. et al.: Gemcitabine with ifosfamide, cisplatin combination chemotherapy in advanced head and neck cancer. Proc ASCO 1999; 18: A Eisbruch A., Shewach D,.S., Urba S. et al..: Phase I trial of radiation concurrent with low-dose gemcitabine for head and neck cancer: high mucosal and pharyngeal toxicity. Proc ASCO 2997; 16: A Wildfang I., Raub M., Guner S.A. et al.: Low dose gemcitabine with radiotherapy in advanced head and neck and thyroid cancer, a new radiosensitizing approach. Proc ASCO 1997; 16: A Benassi M., Merlano M., Corvo R. et al.: Alternating/concomitant gemcitabine (GEM) Cisplatin (CDDP), and radiotherapy (RT) in advanced squamous cell carcinoma of the head and neck (SCC-HN). Proc ASCO 1998; 17: A Humerickhouse R., Haraf D., Brockstein B et al.: Gemcitabine, 5-fluorouracil, and paclitaxel with concomitant radiotherapy in recurrent or advanced head and neck cancer. Cancer Investigation 2000; 18 (Suppl 1) Yeo W., Carter D., Turner B.C. et al.: Combination Taxol and carboplatin for metastatic and/or locoregional recurrent nasopharyngeal carcinoma. Proc ASCO 1998; Abs Tan E.H., Khoo K.S., Au W.: Phase II Trial of Paclitaxel and Carboplatin in patients with metastatic undifferentiated nasopharyngeal carcinoma. Proc ASCO 1998; Abst Qamar R., Martone B., Choudry A. et al.: Phase II evaluation of Paclitaxel in combination with Carboplatin in advanced head and neck squamous cell carcinoma, preliminary results. Proc ASCO 1998; Abst Junor E.J., Paul J., Robertson A.: Phase I dose finding study of paclitaxel in combination with carboplatin in advanced or recurrent SQCC of the head and neck. Proc ASCO 1999; Samantas E., Skarlos D., Athanassiades A.: High dose Paclitaxel and Carboplatin in recurrent or metastatic head and neck cancer. A Phase II study. A Hellenic Cooperative Oncology Group Study. Proc ASCO 1997; Abst Onat H., Sakar B., Bavbek S.E.: Preliminary Results of a Phase II Study o Paclitaxel and Cisplatin in Recurrent or Metastatic Head and Neck Cancer. Proc ASCO 2000; Abst 1694D 36. Forastiere A.A., Leong T., Murphy B. et al.: A phase III trial of high-dose paclitaxel + cisplatin + G-CSF versus low-dose paclitaxel + cisplatin in patients with advanced squamous cell carcinoma of the head and neck: an Eastern Cooperative oncology Group. Proc ASCO 1997; 16: 384a, Abst Gadgeel S., Kucuk O., Ensley J et al.: Combination of Cisplatinum, 5-fluorouracil and Paclitaxel in the Treatment of Patients With Advaced/Recurrent Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck. Updated Results. Proc ASCO 1998; Abst Benasso M., Numico G., Merlano M. et al.: Phase I II study of Taxol, cisplatin and fluorouracil in relapsed squamous cell carcinoma of the head and neck (SCC-HN). Proc ASCO 1997; 16: 397q, Abst Hussain M., Salwen W., Kucuk O. et al.: Paclitaxel, cisplatin, and 5-fluorouracil in patients with advanced or recurrent squamous cell carcinoma of the head and neck: a preliminary report. Semin Oncol 1997; 24 (Suppl 19): Hainsworth J.D., Meluch A.A., Greco F.A.: Paclitaxel, carboplatin, and long-term continuous infusion 5-fluorouracil in the treatment of upper aeodigestive malignancies: preliminary results of phase II trial. Semin Oncol. 1997; 24 (Suppl 19): Shin D.M., Glisson B.S., Khun F.R. et al.: Phase II trial of paclitaxel, ifosfamid, and cisplatin in patients with recurrent head and neck squamous cell carcinoma. J Clin Oncol 1998; 16: Shin D.M.: Taxol (paclitaxel) Injection-Based Treatment for Metastatic and Recurrent Head and Neck Cancer. BSMO Medical Education Services, Schöffski P., Wanders J., Catimel G. et al.: A promising regimen for treatment of squamous cell carcinoma of the head an neck :docetaxel and cisplatin. Ann Oncol 1996; 7 (Suppl 5) : 79, Sbst 373P 44. Janinis J., Papadakou M., Panagos G. et al.: A phase II study of combined chemotherapy with docetaxel, cisplatin and 5-fluorouracil (5-FU) in patients with advanced squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN) and nasopharyngeal carcinoma (NC). Proc ASCO 1997; 16: 402a, Asbst Gebbia V., Testa A., Valenza R. et al.: A pilot study of vinorelbin on a weekly schedule in recurrent and/or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck. Eur J Cancer. 1993; 29A: Tubiana-Mathieu N., Genet D., Cupissol D. et al.: Final Results of Phase II Study with Metastatic or Recurrent Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck Treated with Docetaxel and 5 Fluorouracil. Proc ASCO 2000; Asbst Airoldi M., Marchionatti S., Pedani F. et al.: Docetaxel + Vinorelbin in Recurrent Heavily Pre-treated Head and Neck Cancer Patients. Proc ASCO 1999; 18: Abst Randolph V.L., Vallejo A., Spiro R.H. et al.: Combination therapy o advanced head and neck cancer: induction of remission with diamminedichloroplatinum, bleomycin and radiation therapy. Cancer 1978; 41: KLINICKÁ ONKOLOGIE 16 1/2003

8 49. Al Sarraf M., Pajak T.F., Cooper J.S. et al.: Head and neck cancer: present status and future prospects of adjuvant chemotherapy. Cancer Invest 1995; 13: Kish J.A.,Drelichman A., Jacobs J. et al.: Clinical trial of cisplatin and 5- FU infusion as initial treatment for advanced squamous cell carcinoma of the head and neck. Cancer Treat Rep 1982; 66: Kish J.A., Ensley J.F., Weaver A. et al.: Improvement of complete response rate to induction adjuvant chemotherapy for advanced squamous cell carcinoma of the head and neck. Cancer Treat Rep 1982; 66: Joveniaux A., Caty A.,Adenis L.: L_association de cisplatine et de 5- fluoro-uracil dans le traitement primaire des carcinomes evolues des voies aerodigestive superireures. Bull Cancer 1984; 71: Scherpe A., Schroder M., von heyden H. W. et al.: Chemotherapieergebnisse mit cisplatin und 5-fluorouracil bei plattenepithelkarcinomen des kopf-hals-bereiches. Onkologie 1984; 7: Verweij J., de Jong P.C., de Mulder P.H.M. et al.: Induction chemotherapy with cisplatin and continuous infusion 5-fluorouracil in locally faradvanced head and neck cancer. Am J Clin Oncol 1989; 12: Dasmahapatra K.S., Citrin P., Hill G.J., et al.: A prospective evaluation of 5-fluorouracil plus cisplatin in advanced squamous cancer of the head and neck. J Clin Oncol 1985; 3: Amrein P.C., Witzman S.A.: Treatment of squamous cell carcinoma of the head and neck with cisplatin and 5-fluouracil.J Clin Oncol 1985; 3: Clark J., Fallon B., Norris C. et a.: A randomized trial of two induction regimens for advanced squamous cell carcinoma of the head and neck: preliminary results. Proc ASCO 1986; 5: Thyss A., Schneider M., Santini J. et al.: Induction chemotherapy with cisplatinum and 5-fluorouracil for squamous cell carcinoma of the head and neck. Br J Cancer 1986; 54: Khojastel A., Reynolds R.D., Ruble K.: The comparison of two sequencedependent schedules of 5-fluorouracil and cisplatin in head and neck cancer. Proc ASCO 1987; 6: Toohill R.J., Anderson T., Byhardt R.W. et al.: Cisplatin and fluorouracil as neoadjuvant therapy in head and neck cancer. A preliminary report. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1987; 113: Jacobs C., Goffinet D.R., Goffinet L et al.: Chemotherapy as a substitute for surgery in the treatment of advanced resectable head and neck cancer. Cancer 1987; 60: Martin M., Hazan A., Vergnes L. et al.: Randomized study of 5-fluorouracil and cis-platinum as neoadjuvant therapy in head and neck cancer. A preliminary report. Proc ASCO 1989; 8: Paccagnela A., Cavaniglia G., Zorat P.L. et.al.: Chemotherapy before locoregional treatment in stage III-IV head and neck cancer: Intermediate results of an ongoing randomized phase III trial. A GSTTC study. Proc ASCO 1990; 9: VA Laryngeal Cancer Study Group: Induction chemotherapy plus radiation compared with surgery plus radiation i aptients with advanced laryngeal cancer. N Engl J Med 1991; 324: Greenberg B., Ahmann F., Garewal H. et al.: Neoadjuvant therapy for advanced head and neck cancer with allopurinol-modulated high dose 5- fluorouracil and cisplatin: A phase I II study. Cancer 1987; 59: Vokes E.E., Moran W.J., Mick R. et al.: Neoadjuvant and adjuvant methotrexate, cisplatin, and fluorouracil in multimodal therapy of head and neck cancer. J Clin Oncol 1985; 7: Vokes E. E., Schilsky R. L., Weichselbaum R.R. et al.: Induction chemotherapy with cisplatin, fluorouracil, and high-dose leucovorin for locally advanced head an neck cancer. A clinical and pharmacologic analysis. J Clin Oncol 1990; 8: Dreyfuss A.I., Clark J.R., Wright J.E. et al.: Continuous- infusion highdose-leucovorin with 5-fluorouracil and cisplatin for untreated stage IV carcinoma of the head and neck. Ann Intern Med 1990; 112: Vokes E.,Weichselbaum R.R., Ratain M.J. et al.: PFL with escalating doses of interferon alpha-2b (IFN) as neoadjuvant chemotherapy for stage IV head and neck cancer (HNC): A clinical and pharmacokinetic analysis. Proc ASCO 1991; 10: Abst Schwartz G., Hicks W., Omer J. et al.: Neoadjuvant paclitaxel and carboplatin for organ preservation in advanced SQCC of head and neck cancer. Proc ASCO 1999; Abst Sivasailam S.-, Aisner J., Castellanos P et al.: Pilot trial of weekly carboplatin and paclitaxel combined with radiation therapy in patients with unresectable head and neck squamous cell carcinoma. Proc ASCO 1997; 16:, Abst Dang T., Murphy B.A., Cmelak A.: Carboplatin and Taxol as induction therapy for locally advanced carcinoma of the head and neck. Proc ASCO 1998; Abst Bouillet T., Morere J.F., Depereau G. et al.: Phase II study of paclitaxel twice a week as radiosensitizer, after paclitaxel carboplatin induction in stage III/IV head and neck carcinoma. Proc ASCO 1999; Abst Vokes E.E., Kies M.S., Rosen F.R. et al.: Induction Chemotherapy Followed by Concomitant Chemoradiotherapy for stage IV Head and Neck cancer. An Attempt at Locoregional and Systemic Tumor Control. Proc 2000; Abst Hsiung-Stripp D.C., Machtay M., Robnett TJ. et al.: Induction Chemotherapy for T4 Oropharynx Carcinoma in a Prospective Multimodality Phase II trial. Partial Response is NOT Enough. Proc. ASCO 2000; Abst Papadimitrakopoulou V.A., Glison B.S., Khri F.R. et al.: Phase II Study of Induction Chemotherapy with Paclitaxel, Ifosfamid and Carboplatin in Patients With Locally Advanced Carcinoma of the Head and Neck. Proc ASCO 2000; Abst Rosen F.R., Brockstein E., Haraf D.: Multicenter randomized phase II study of 1 hour infusion paclitaxel, fluorouracil and hydroxyurea with concomitant hyperfractionated radiotherapy with or without erythropoietin for advanced, pharynx and larynx cancer. Proc ASCO 1999; Abst Schwartz G., Hicks W. Omer J.: Neoadjuvant paclitaxel and paraplatin chemotherapy in patients with operable advanced squamous cell carcinoma of the head and neck Proc ASCO 1997; Abst Dunphy F., Boyd J., Dunleavy T.: Paclitaxel, carboplatin in head and neck cancer. Semin Oncol 1997; 24 : (Suppl 19) Laramore G., Scott C.B., Al-Sarraf H. et al.: Adjuvant chemotherapy for resectable squamous cell carcinomas of the head and neck. Report on Intergroup Stud 0034, Int J Radiat Oncol Biol Phys 1992; 23: Head and Neck Contracts Program : Adjuvant chemotherapy for advanced head and neck squamous carcinoma. Final report of the Head and Neck Contracts Program. Cancer 1987; 60: Ervin T. J., Clark R.J., Weichselbaum R.R. et al.: Analysis of induction and adjuvant chemotherapy in the multidisciplinary treatment of squamous-cell carcinoma of the head and neck. J Clin Oncol 1987; 5: Weissberg J.B., Son Y.H., Papac R.J. et al.: Randomized clinical trial of mitomycin C as an adjunct to radiotherapy in head and neck cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1989; 17:3 84. Sanchiz F., Milla A., Torner J. et al.: Single fraction per day versus two fraction per day versus radiochemotherapy in the treatment of head and neck cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1990; 19: Browman G. P., Cripps C., Hodson D. I. et al.: Placebo controlled randomized trial in infusional fluorouracil during standard radiotherapy on locally advanced head and neck cancer. J Clin Oncol 1994; 12: Al-Sarraf M., LeBlanc, Giri P.G. et al.: Chemoradiotherapy versus radiotherapy in patients with advanced nasopharyngeal cancer: Phase III randomized Intergroup study J Clin Oncol 1998; 16: Îák M., Drobník J.: Strahlentherapie 1971; 142, Wendt T. G., Grabenhauer G. G., Rödel C. M. et al.: Simultaneous radiochemotherapy versus radiotherapy alone in advanced head and neck cancer: A randomized multicenter study. J Clin Oncol 1998; 16: Brizel D.M., Albers M.A., Fisher S.R. et al: Hyperfractionated irradiation with and without concurrent chemotherapy for locally advanced head and neck cancer. A Engl J Med 1998; 338: Bourhis J., Pignon J.P., Designe L. et al. : Meta-analysis of chemotherapy in head and neck cancer: locoregional treatment vs same treatment + chemotherapy. Proc ASCO 1998; 17: 386a, Abst Rosenthal D.I.: Combined Modality Treatment for Locally Advanced Head and Neck Cancer. BMS Oncology Medical Services, June Amrein P.C., Wang C.C., McIntyre J. et al.: Preliminary report of phase I trial of concurrent Taxol and BID radiotherapy in patients with advanced stage squamous cell carcinoma of the head nad neck. Proc ASCO 1999; 18: 403a.Abst Marmiroli L., Ziccareli P., Nardole L et al.: Phase I dose-finding of infusional paclitaxel over three weeks and concomitant radiotherapy in advanced head and neck cancer. Proc ASCO 1999; 18:408a. Abst Machtay M., Amiles V.,Kligerman M.M.: A phase I trial of 96 hour paclitaxel infusion plus accelerated radiotherapy for unresectable head & neck cancer. Int J Rad Oncol Biol Phys 1999; 44: Tishler R.B., Bussed P.M., Norris C.M. Jr et al.: An initial experience 7- week continuous infusion paclitaxel with concurrent once-daily radiation therapy for locally advanced squamous carcinoma of head and neck: a phase I study. Proc ASCO 1999; 18: 397a. Abst Becker A., Buechele T., Sandner A. et al.: Reirradiation of squamous cell cacinomas of the head and neck combined with simultaneous paclitaxel in a twice-a-week schedule (results of a phase I/II study). Proc ASCO 1998; 17: 402a. Abst Kroog G.S., Van Waes C., Thomas G. et al.: A pilot study of 120-hour paclitaxel with radiation therapy for locally advanced head and neck cancer. Proc ASCO 1998; 17: 396a, Abst Doyle T., Devine P., Rosenthal D.I., et al.: A Phase I/II Trial of Accelerated Radiotherapy Plus Concurrent 96 Hour Paclitaxel Infusion for Unresectable Carcinoma of the Head and Neck. Proc ASCO 2000; Abst Wang R., Iganej S., Cosmatos H. et al.: Pilot Trial of Concurrent Low- Dose Weekly Paclitaxel and Radiotherapy in Patients with Advanced Head and Neck Cancer. Proc. ASCO 2000, Abst Feher O., Martins S.J., Lima C.A. et al.: Pilot Trial of Concurrent Chemoradiotherapy with Paclitaxel and Conventional Fractionated Irradiation in Advanced Unresectable Squamous Cell Head and Neck Carcinoma. Proc ASCO 2000; Abst 16941J 101. Becker A., Bloching M., Klautke G. et al.: Twice a Week Paclitaxel and Two Course Cisplatin Simultaneous with Hyperfractionated Accelerated Radiotherapy for Advanced Head and Neck Cancer. Proc ASCO 2000; Abst Amrein P.C., Wang C.C., McIntyre et.al.: Preliminary report of a phase I trial of concurrent Taxol and BID radiotherapy in patients with advanced stage squamous cell carcinoma of the head an neck. Proc ASCO 1999; 18: Abst Haas M.L., Suntharalingam M., Conley B.A. et al.: Radiation therapy with concurrent weekly carboplatin and paclitaxel in advanced stage unresectable squamous cell carcinoma of the head and neck. Proc Am Soc Ther Radiat Oncol 1999; 45 (suppl): 149, Abst Chougule P.B., Akhtar M.S., Akerley W. et al.: Chemoradiotherapy for advanced inoperable head and neck cancer: a phase II study. Semin Radiat Oncol 1999; 9: KLINICKÁ ONKOLOGIE 16 1/