Biotransformace a vylučování. Ing. Zuzana Honzajková

Rozměr: px

Začít zobrazení ze stránky:

Download "Biotransformace a vylučování. Ing. Zuzana Honzajková"

Leoš Konečný
před 7 lety
Počet zobrazení:

1 Biotransformace a vylučování Ing. Zuzana Honzajková

2 XENOBIOTIKA V ORGANISMU vstup látky do organismu Dochází k absorpci a distribuci k cílovým orgánům/receptorům (srdce, plíce, CNS ) Exkrece (vyloučení z organismu) (moč, stolice, sliny, plíce ) Metabolismus - Biotransformace

3 Biotransformace u proces chemické přeměny látek v organismu, vedoucí k látkám, které se z těla vyloučí u změna chemické struktury a fyzikálních vlastností => změna biologické účinnosti => změna schopnosti průniku membránami a vyloučení z organismu Např. lipofilní => hydrofiní => vyloučení ledvinami u produkt - méně aktivní až neaktivní => detoxikace - aktivnější až aktivní => aktivace (intoxikace) u enzymaticky katalyzované reakce

4 Enzymová katalýza biotransformací enzym (biokatalyzátor) - snížení aktivační energie příslušné reakce u jeden enzym může katalyzovat biotransformaci více substrátú u Mechanizmus účinku enzymů

5 5

6 Biotransformační enzymy I.fáze u CYP enzymy u alkoholdehydrogenása, aldehyddehydrogenasa u esterasy a amidasy Ing. Zuzana Honzajková ová

7 Cytochrom P450 u I. fáze biotransformace probíhá za účasti tzv. CYP enzymů (cytochrom P450 a jeho isoformy) u Jedná se o oxidázový systém hemových enzymů různých isoforem, které vykazují substrátovou specificitu k určitým typům chemických látek. CYP2C19 u Lidské CYP se dělí na 3 série a ty se dále dělí na jednotlivé subtypy: u Příklady: u CYP 1A1 oxidace planárních aromatických systémů (benzen, naftalen, PAU (PAHs), u CYP 1A2 planární molekuly s aromatickým aminem (např. kofein, paracetamol) u CYP 2C9 metabolismus warfarinů a molekul s karboxylovou skupinou (ibuprofen) u CYP 2D6 více než 70 skupin látek ATD (TCA, SSRI), antypsychotika, ß-blokátory (propanolol, atenolol ), analgetika (kodein, fentanyl)

8 1. fáze 2. fáze Toxická látka Metabolit Konjugát I. Fáze biotransformace u zavedení polární funkční skupiny do molekuly lipofilní tox. látky (- OH, -NH 2, -SH, = CO, - COOH ) u v 1. fázi biotransformace může docházet jak ke snížení tak ke zvýšení toxicity u Reakce : oxidace, redukce, hydrolýza

9 Biotransformační reakce I. fáze oxidace u alkany alkoholy aldehydy karboxylové k. redukce u nitro- sloučeniny aminy hydrolýza u estery kyseliny a alkoholy

10 Biotransformace II. fáze u velmi polární produkty I. fáze se mohou vylučovat přímo, ale většinou podstupují další reakce kondenzují s endogenními aktivními konjugačními činidly (produkty metabolismu buněk) u podmínkou konjugační reakce je přítomnost amino, hydroxy, karbonylové nebo karboxylové skupiny Ing. Zuzana Honzajková ová

11 Biotransformační reakce II. fáze u slučování s kyselinou glukuronovou u sulfatace u slučování s cysteinem u acetylace A X Xenobiotikum s funkční skupinou nebo produkt 1. fáze biotransformace + B Y Konjugační činidlo enzym A B + X Y Konjugát Další produkt

12 Kys. glukuronová u nejběžnější konjugační činidlo u Syntetizuje se v játrech u kombucha

13 k. Glukuronová musí být před samotnou konjugací nejdříve aktivována vzniká UDP-glukuronát. Až v této formě reaguje s molekulou xenobiotika, konjugaci katalyzuje UDP-glukuronyltransferáza. B Y

14 sulfátová konjugace u Druhá nejběžnější reakce u Donorem sulfátu (konjugační činidlo) je aktivní sulfát PAPS u Konjugaci katalyzuje cytosolový enzym sulfotransferáza. u PAPS 3-fosphoadenosin-5-fosphosulfát

15 Slučování s glutathionem glutathion-s-transferasy utripeptid ze 3 aminokyselin: kyselina glutamová,cystein a glycin

16 Slučování s cysteinem konjugační činidlo glutathion u využitý nejen při biotransformacích - velmi účinný antioxidant - detoxikace volných radikálů u chrání mozek a játra před negativním vlivem kouření a ethanolu u je významnou stavební součástí bílkovin reserva thiolových skupin u při biotransformacích glutathion-s. transferása u při redox reakcích s glutathionem je spolupůsobícím enzymem glutathionreduktáza u nedostatek glutathionu může vést k urychlenému stárnutí buněk, k diabetes nebo k některým neurodegenerativním chorobám (Parkinsonova choroba)

17 acetylace u Konjugační činidlo acetyl-s-koenzym A u N - acetyl transferasa, O - acetyl transferasa

18 Příklady biotransformací u benzen fenol fenyl sulfát, fenyl glukuronid u toluen k. benzoová k. hippuronová u ethanol acetaldehyd k. octová u methanol formaldehyd k. mravenčí Ing. Zuzana Honzajková ová

19 Coprin blokuje aldehydehydrogenásu Hnojník inkoustový (Coprinopsis atramentaria), Hnojník třpytivý (Coprinellus micaceus), Hnojník význačný (Coprinopsis insignis)

20 Paracetamol (acetaminophen) NAPQI navázaný na jaterní buňku N-acetyl-pbenzochinonimin (NAPQI) Zdroj: Guengerich, P. F., Cytochrome P450s and Other Enzymes in Drug Metabolism and Toxicity, AAPS Journal. 2006; 8(1).

21 Kde biotransformace probíhá u Játra většina biotransformací Ing. Zuzana Honzajková ová

22 Játra se dokáží regenerovat - pověst o Prométheovi

23 Poškození jater u steatóza - akumulace tuků v hepatocytech (jaterní buňky) u hepatitická nekróza - odumírání jaterních buněk následkem akutní expozice (př. muchomůrka zelená) u toxická hepatitida - zánět jater, akutní i chronický (př. ethanol, halogenované uhlovodíky, aromatické aminy, fenoly, Pb) u cirhóza jater - tvorba vazivové tkáně v játrech, ubývá funkční tkáň, obvykle při chronické expozici (př. ethanol, methanol, vinylchlorid, arsen) u zhoubné nádory jater - (př. vinylchlorid, arsen, polyaromatické uhlovodíky, aflatoxiny) Ing. Zuzana Honzajková ová

24 Ovlivnění biotransformace u genetické faktory - př. fenylketonurie u induktory a inhibitory mikrosomálních enzymů - induktory zvyšují aktivitu enzymů, inhibitory snižují u onemocnění jater u onemocnění srdce - nedostatečný průtok krve játry u věk - nejcitlivější děti (ještě nevyvinuté mechanismy), starší lidé (opotřebované mechanismy) u štěpení některých metabolitů ve střevech a jejich zpětná resorpce - entherohepatální oběh (př.digitoxin) u pohlaví - u hlodavců samci biotransformují rychleji než samice, u člověka neprokázáno Ing. Zuzana Honzajková ová

25 Vylučování u xenobiotikum je vylučováno: z jednotlivých orgánů a tkání - eliminace z celého těla exkrece u ledviny - hlavní orgán vylučování z těla u dalšími vylučovacími orgány jsou: játra - metabolity žlučí do střeva a do stolice, plíce - vydechováním těkavých látek GIT - stolicí u jiné cesty - sliny, slzy, pot, mateřské mléko Ing. Zuzana Honzajková ová

26 Ledviny hlavni vylučovací orgán u průměrná ledvina dospělého člověka je asi 10 cm dlouhá, až 7,5 cm široká a téměř 5 cm hluboká, váží asi 15 dkg a má tmavočervenou barvu; její tvar je fazolovitý Ing. Zuzana Honzajková ová

27 Nefron u Nefron je základní stavební a funkční jednotka ledviny. každá ledvina jich obsahuje přibližně 1 milion. u Nefron se skládá z glomerulu, Bowmanova pouzdra, proximálního tubulu, Henleovy kličky, distálního tubulu a sběracích kanálků.

28 Glomerulus

29 Ovlivnění vylučování u ph moči chceme-li vyloučit kyselé (př. acylpyrin, barbituráty), zvýšíme ph moči NaHCO3 (jedlá soda) chceme-li vyloučit bazické (př. amfetaminy), snížíme ph moči NH 4 Cl (regulátor kyselosti v potravinářství) u poškození ledvin následky - v těle se hromadí některé odpadní látky, např. močovina nebo kreatinin, zvýšení krevního tlaku, Ing. Zuzana Honzajková ová

30 Kinetika vylučování u nejjednodušší případ - hladina klesá exponenciálně s časem 1. rychlost dc/dt = - k.c c...koncentrace právě přítomná t...čas k...konstanta 2. právě přítomná koncentrace integrací v čase t 0 = 0 do t c t...koncentrace v čase t c t = c 0. e -kt c 0...počáteční koncentrace 3. poločas vylučování - právě polovina látky v těle 2c t = c 0 T = ln2/k Ing. Zuzana Honzajková ová

31 Souhrn: Xenobiotikum silně lipofilní - metabolickystabilní lipofilní polární Akumulace v tukové tkáni 1 fáze biotransformace aktivace nebo inaktivace oxidace, redukce, hydrolýza polární 2 fáze biotransformace konjugační reakce hydrofilní extracelulární tekutiny vylučování játry cirkulace v plazmě exkrece ledvinami Ing. Zuzana Honzajková ová

Podobné dokumenty

Biotransformace a vylučování. Ing. Zuzana Honzajková, Ph.D.

Biotransformace a vylučování. XENOBIOTIKA V ORGANISMU vstup látky do organismu Dochází k absorpci a distribuci k cílovým orgánům/receptorům (srdce, plíce, CNS ) Exkrece (vyloučení z organismu) (moč, stolice,