Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls57371/2011; sukls57384/2011; sukls57412/2011. Souhrn údajů o přípravku

Transkript

1 Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls57371/2011; sukls57384/2011; sukls57412/ NÁZEV PŘÍPRAVKU Souhrn údajů o přípravku Remifentanil Hospira 1 mg Remifentanil Hospira 2 mg Remifentanil Hospira 5 mg prášek pro koncentrát pro injekční nebo infuzní roztok. 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Remifentanil Hospira 1 mg p,rášek pro koncentrát pro injekční nebo infuzní roztok : Jedna injekční lahvička obsahuje 1 mg remifentanilum (jako remifentanili hydrochloridum). Remifentanil Hospira 2 mg, prášek pro koncentrát pro injekční nebo infuzní roztok : Jedna injekční lahvička obsahuje 2 mg remifentanilum (jako remifentanili hydrochloridum). Remifentanil Hospira 5 mg, prášek pro koncentrát pro injekční nebo infuzní roztok : Jedna injekční lahvička obsahuje 5 mg remifentanilum (jako remifentanili hydrochloridum). Po rekonstituci roztok obsahuje 1 mg/ml remifentanilum (jako remifentanili hydrochloridum), pokud je připraven doporučeným způsobem (viz bod 6.6). Pomocné látky: sodík 1,15 mg. 3. LÉKOVÁ FORMA Prášek pro koncentrát pro injekční nebo infuzní roztok. Bílý až slabě žlutý lyofilizát, celistvý nebo práškový. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1. Terapeutické indikace Remifentanil Hospira je indikován jako analgetikum k použití během úvodu a/nebo udržování celkové anestezie. Remifentanil Hospira je indikován k navození analgezie u uměle ventilovaných pacientů starších 18 let na jednotkách intenzivní péče Dávkování a způsob podávání Remifentanil Hospira má být podáván pouze na pracovištích plně vybavených pro monitorování a podporu respiračních a kardiovaskulárních funkcí a pouze osobami zvlášť vyškolenými v aplikaci anestetik a v rozpoznávání a léčbě nežádoucích účinků silně účinných opioidů, včetně kardiopulmonální resuscitace. Školení a výcvik těchto osob musí zahrnovat také zprůchodnění a udržování průchodnosti dýchacích cest a umělou plicní ventilaci. Kontinuální infuze remifentanilu musejí být podávány kalibrovaným infuzním zařízením, buď do přívodní kanyly rychle proudící nitrožilní infuze, nebo samostatným žilním přístupem Tato infuzní hadička by měla být připojena do venózní kanyly nebo do jejího nejbližšího okolí, aby byl minimalizován mrtvý prostor. (viz bod 6.6 včetně tabulek s příklady rychlostí infuze podle tělesné hmotnosti pro usnadnění titrace remifentanilu podle potřeb pacienta). 1

2 Je nutné věnovat zvláštní péči tomu, aby se zabránilo uzavření nebo rozpojení infuzního setu a aby po skončení aplikace přípravku Remifentanil Hospira byly všechny části infuze kontaminované remifentanilem (přívodní hadička a žilní kanyla) náležitě očištěny od zbytků roztoku tohoto přípravku (viz bod 4.4. Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití). Je nutno se vyvarovat neúmyslnému podání a proto by se měl hadičkový set (infuzní kanyly/infuzní systém) po skončení podávání odstraněn. Remifentanil Hospira může být také podáván systémem target controlled infusion (TCI-cílově kontrolovanané infuze), tj. programovanou infuzí s regulací cílové hladiny pomocí speciální infuzní pumpy vybavené farmakokinetickým modelem (podle Minta) zohledňujícím věk pacienta a aktivní tělesnou hmotnost (LBM). Je nutné se vyhnout hromadění infuzních kapek nebo nárazového podání většího množství kapek a infuzní souprava se po přerušení infuze musí dostatečně propláchnout, aby se odstranily zbytky přípravku Remifentanil Hospira po ukončení léčby (viz bod 4.4). Remifentanil je určen výhradně k nitrožilnímu podání a nesmí se podávat epidurálně ani intrathékálně (viz bod 4.3). Ředění Remifentanil se nesmí podávat neředěný, po rekonstituci lyofilizovaného prášku. Podmínky uchovávání viz bod 6.3 a bod 6.6 doporučení roztoků k ředění a návod na rekonstituci/ředění přípravku před podáním. Pro manuálně kontrolovanou infuzi přípravek Remifentanil Hospira může být ředěn na koncentraci 20 až 250 μg/ml (50 μg/ml je doporučené ředění pro dospělé a 20 až 25 μg/ml pro děti ve věku 1 roku a starší). Doporučené ředění pro TCI je 20 až 50 μg/ml. Celková anestezie Podávání přípravku Remifentanil Hospira je individuální podle odpovědi pacienta. Dospělí Podání manuálně kontrolovanou infuzí (MCI) DOPORUČENÉ DÁVKOVÁNÍ U DOSPĚLÝCH Bolusová injekce přípravku Remifentanilu Hospira ( g/kg) Kontinuální infuze přípravku Remifentanilu Hospira (µg/kg/min) Počáteční rychlost Rozmezí Uvedení anestezie 1 (podání nesmí být kratší než 30 sekund) 0.5 to 1 _ Současné anestetikum Udržování anestezie u ventilovaných pacientů oxid dusný (66%) 0.5 to to 2 isofluran (počáteční dávka 0,5 MAC) 0.5 to to 2 propofol (počáteční dávka 100 g/kg/min) 0.5 to to 2 2

3 Podává-li se remifentanil při úvodu do anestezie formou bolusové injekcí, nesmí být toto podání kratší než 30 sekund. Při doporučených dávkách remifentanil významně snižuje množství hypnotika potřebného k udržení anestezie. Aby se předešlo zvýšenému výskytu nežádoucích hemodynamických účinků (hypotenzi a bradykardii) musí se isofluran a propofol podávat v doporučených dávkách, jak je uvedeno výše. Nejsou k dispozici žádné údaje pro doporučení dávkování při současném podání s jinými hypnotiky, než které jsou uvedeny v tabulce s remifentanilem. Úvod do anestezie Při úvodu do anestezie je nutné podávat přípravek Remifentanil Hospira spolu s hypnotikem, např. propofolem, thiopentalem nebo isofluranem. Podání remifentanilu po hypnotiku snižuje svalovou ztuhlost. Remifentanil lze aplikovat infuzí rychlostí 0,5 až 1 g/kg/min, zpravidla po úvodním bolusovém podání infuzí v dávce 1 g/kg po dobu minimálně 30 sekund nebo i bez této úvodní bolusové infuze. Pokud se endotracheální intubace provádí později než 8 až 10 minut po zahájení infuze přípravku Remifentanil Hospira, není úvodní bolusová injekce nutná. Udržování anestezie u ventilovaných pacientů Po endotracheální intubaci je nutné snížit rychlost infuze remifentanilu podle použité anestetické techniky, jak je uvedeno v tabulce výše. Vzhledem k rychlému nástupu a krátkému trvání účinku remifentanilu lze rychlost jeho podávání v průběhu anestezie titrovat, a to vzhůru 25% až 100% inkrementy nebo dolů 25% až 50% dekrementy, každé 2 minuty až každých 5 minut tak, aby bylo dosaženo požadované úrovně -opioidní odezvy. Při nedostatečně hluboké anestezii může být další pomalá bolusová injekce podána každé 2 minuty až každých 5 minut. Anestezie u spontánně dýchajících pacientů Při spontánní ventilační anestezii u pacientů se zabezpečením dýchacích cest je pravděpodobné, že dojde k dechovému útlumu. Je třeba věnovat zvýšenou pozornost respiračním účinkům a svalovou ztuhlost. Zvláštní opatrnost je nutná při úpravě dávky podle potřeb pacienta; může nastat i potřeba podpůrné ventilace. Mělo by být k dispozici adekvátní monitorovací zařizení pro pacienty, kterým se podává remifentanil. Je bezpodmínečně nutné, aby toto zařizení bylo plně vybavené k odstranění všech stupňů respirační deprese (možnost umělé plicní ventilace včetně provedení tracheální intubace) a/nebo svalové rigidity (více informací viz bod 4.4). Doporučená počáteční rychlost infuze k úvodu a udržení anestezie je 0,04 g/kg/min, s titrací podle účinku. Hodnoceno bylo rozmezí rychlosti infuze 0,025 až 0,1 μg/kg/min. Bolusové injekce se nedoporučují u pacientů se spontánním dýcháním. Remifentamin se nesmí podávat jako analgetikum u výkonů, kdy pacienti zůstávají při vědomí nebo nemají zajištěnu podporu dýchání v průběhu výkonu. Souběžná medikace Remifentanil snižuje množství nebo dávky inhalačních anestetik, hypnotik a benzodiazepinů potřebných k anestézii (viz bod 4.5). Používá-li se při anestezii současně s remifentanilem isofluran, thiopental, propofol nebo temazepam, snižují se dávky těchto léčiv až o 75 %. 3

4 Ukončení/pokračování aplikace v bezprostřední pooperační fázi Vzhledem k velmi rychlému odeznění účinku remifentanilu není již po 5 až 10 minutách od ukončení jeho podávání přítomna žádná reziduální opioidní aktivita. Chirurgickým pacientům, u nichž se předpokládají pooperační bolesti, je nutné podat analgetika před ukončením podání remifentanilu. U analgetik s delším účinkem je třeba ponechat dostatečně dlouhou dobu k dosažení maximálního účinku. Volba analgetika se musí přizpůsobit typu operace a úrovni pooperační péče. Jestliže před koncem chirurgického výkonu nebyla dostatečně včas podána dlouhodoběji působící analgetika, může být zapotřebí bezprostředně po operaci pokračovat v aplikaci remifentanilu, dokud dlouhodoběji působící analgetika nedosáhnou maxima svého účinku. Pokud se vpodávání remifentanilu pokračuje po výkonu, musí být podáván v prostředí plně vybaveném pro monitorování a podporu respiračních a kardiovaskulárních funkcí a pod pečlivým dohledem osob zvláště vyškolených v rozpoznávání a zvládání respiračních účinků silně účinkujících opioidů. Dále se doporučuje, aby byli pacienti po operačním výkonu pozorně sledováni pro riziko výskytu bolesti, hypotenze a bradykardie. Další informace týkající se podávání u mechanicky ventilovaných pacientů na jednotce intenzivní péče jsou uvedeny v bodě 4.2. U pacientů dýchajících spontánně se má rychlost infuze remifentanilu zpočátku snížit na 0,1 g/kg/min, a potom se rychlost infuze může každých pět minut zvyšovat nebo snižovat nejvýše o 0,025 g/kg/min, aby se vyvážila úroveň analgézie oproti riziku dechové deprese. U spontánně dýchajících pacientů se ktlumení bolesti bezprostředně po operaci nedoporučuje podávat přípravek Remifentanil Hospira bolusovou injekcí. Podávání pomocí Target-Controlled Infusion (TCI)- cílově kontrolované infuze Úvod do anestezie a udržování anestezie u ventilovaných pacientů U dospělých ventilovaných pacientů je při úvodu do anestezie nebo při udržování anestezie při užití TCI nutné podávat remifentanil spolu s intravenozním nebo inhalačním hypnotikem (viz výše tabulka 1 pro manuální konrolovanou infuzi (MCI)). V kombinaci s těmito látkami se analgezie dostečné pro indukci anestezie a k operačnímu výkonu obvykle dosahuje s cílovými krevními koncentracemi remifentanilu v rozmezí 3 až 8 ng/ml. Remifentanil by měl být titrován v závislosti na individuální odpovědi pacienta. Během zvláště zatěžujících chirurgických výkonech mohou být nezbytné dávky až 15 ng/ml. Ve výše uvedených dávkách remifentanil významně snižuje dávky hypnotik nutných k udržení anestezie. Aby se zabránilo zvýšení hemodynamických účinků (hypotenze a bradykardie), je třeba podávat isofluran a propofol tak, jak je uvedeno výše - viz výše tabulka 1 pro MCI. Následující tabulka se týká krevních koncentrací remifentanilu v rovnovážném stavu při použití TCI u různých rychlostí manuálně kontrolované infuze: 4

5 Krevní koncentrace remifentanilu (nanogramy/ml) použitím Minto (1997) farmakokinetického modelu u pacienta těl.hm. 70 kg, výška 170 cm, věk 40 let pohlaví mužské při různě manuálně kontrolované infuzní rychlosti (mikrogramy/kg/min) v rovnovážném stavu Infuzní rychlost remifentanilu (mikrogramy/kg/min) Krevní koncentrace Remifentanilu (nanogramy/ml) 0,05 1,3 0,10 2, ,3 0,40 10,4 0,50 12,6 1,0 25,2 2,0 50,5 Vzhledem k nedostatečným údajům se nedoporučuje podání remifentaminu za pomoci TCI při anestezii u spontánně dýchajících. Ukončení aplikace/ pokračování aplikace v bezprostřední pooperační fázi Na konci operace, kdy je infuze za pomoci TCI ukončena nebo jsou sníženy cílové koncentrace, dojde k obnovení spontánní respirace pravděpodobně při vypočtené koncentraci remifentanilu v rozmezí 1 až 2 ng/ml. Podobně jako u manuálně kontrolované infuze je třeba ještě před ukončením operace podat dlouhodobě působící analgetika ( viz Ukončení aplikace/ pokračování aplikace v bezprostřední pooperační fázi výše viz Manuálně kontrolované infuze). Vzhledem k nedostatečným údajům se nedoporučuje podávat remifentanil formou TCI k pooperační analgezii. Pediatričtí pacienti (ve věku 1 12 let) Současné podání přípravku remifentanilu s přípravky používanými při úvodu do anestezie nebylo hodnoceno. Podávat remifentanil formou TCI při úvodu do anestézie se u dětí ve věku 1 12 let nedoporučuje, neboťo této formě podávání nejsou žádné údaje. Udržování anestezie Následující dávky jsou doporučeny (viz tab 3.) k udržování celkové anestézie: DOPORUČENÉ DÁVKOVÁNÍ V PRŮBĚHU ANESTEZIE PRO PEDIATRICKÉ PACIENTY ( ve věku od 1 do 12 let) Souběžně anestetikum* používané Bolusová injekce přípravku Remifentanil Hospira ( g/kg) Kontinuální infuze přípravku Remifentanil Hospira ( g/kg/min) počáteční rychlost udržovací rychlost halothan 1 0,25 0,05 až 1,3 (počáteční dávka 0,3 MAC) sevofluran 1 0,25 0,05 až 0,9 (počáteční dávka 0,3 MAC) isofluran (počáteční dávka 0,3 MAC) 1 0,25 0,06 až 0,9 *Současné podávání s oxidem dusným/kyslíkem v poměru 2:1. Podává-li se Remifentanil Hospira bolusovou injekcí, nesmí být toto podání kratší než 30 sekund. Vlastní chirurgický výkon nesmí začít dříve než 5 minut po zahájení infuze přípravku Remifentanil Hospira, pokud nebyla simultánně podána bolusová dávka tohoto přípravku. 5

6 Při podávání samotného oxidu dusného (70%) s přípravkem Remifentanil Hospira je typická udržovací infuzní rychlost 0,4 až 3 g/kg/min. Ačkoli nebyly provedeny specifické studie u dětí, údaje z klinických studií u dospělých naznačují, že vhodnou počáteční rychlostí je 0,4 g/kg/min. Pediatričtí pacienti mají být monitorováni a dávka se jim má titrovat podle hloubky analgézie vhodné pro daný chirurgický výkon. Souběžná medikace Ve výše uvedených doporučených dávkách remifentanil významně snižuje množství hypnotika potřebné k udržení anestezie. Aby se předešlo zvýšení výskytu nežádoucích hemodynamických účinků, jako je hypotenze a bradykardie, měly by se isofluran, halothan a sevofluran podávat ve výše uvedených doporučených dávkách. Nejsou k dispozici žádná doporučení pro dávkování při simultánní aplikaci jiných hypnotik spolu s remifentanilem (viz bod výše: Podávání manuálně kontrolovanou infuzí (MCI), Souběžná medikace). Doporučené postupy pro pacienty v bezprostřední pooperační fázi Zahájení podávání alternativních analgetik před ukončením podávání remifentanilu: Vzhledem k velmi rychlému odeznění účinku remifentanilu není již po 5 až 10 minutách od ukončení jeho podávání přítomna žádná reziduální opioidní aktivita. Chirurgickým pacientům, u nichž se předpokládají pooperační bolesti, je nutné podat analgetika před ukončením podání remifentanilu. U analgetik s delším účinkem je třeba ponechat dostatečně dlouhou dobu k dosažení maximálního účinku. Volba analgetika, jeho dávka a doba podávání by měla být předem naplánována a musí se přizpůsobit typu chirurgického zásahu a úrovni pooperační péče (viz bod 4.4). Novorozenci a děti (ve věku do l roku) Farmakokinetický profil remifentanilu u novorozenců a dětí ve věku do 1 roku je - po korekci podle rozdílů v tělesné hmotnosti srovnatelný s farmakokinetickým profilem u dospělých. Protože není k dispozici dostatek klinických údajů, remifentanil se u této věkové skupiny nedoporučuje. Speciální skupiny pacientů Doporučené dávkování pro speciální skupiny pacientů (starší a obézní pacienti, pacienti s jaterní a renální poruchou, pacienti podstupující neurochirurkycký zákrok a pacienti s ASA III/IV; viz bod 4.2). Anestezie v kardiochirurgii Podávání pomocí manuálně kontrolované infuze Dávkovaní pro pacienty podstupující kardiochirurgickou operaci viz tabulka 4 níže. DOPORUČENÉ DÁVKOVÁNÍ PŘI ANESTEZII V KARDIOCHIRURGII Indikace Bolusová injekce přípravku Remifentanil Hopira ( g/kg) 6 Kontinuální přípravku Hopira ( g/kg/min) Počáteční rychlost infuze Remifentanil Typická udržovací rychlost Intubace nedoporučuje se 1 Udržování anestezie isofluran 0,5 až 1 1 0,003 až 4 (počáteční dávka 0,4 MAC) - propofol 0,5 až 1 1 0,01 až 4,3

7 (počáteční dávka 50 g/kg/min) Pokračování v pooperační analgezii před extubací nedoporučuje se 1 0 až 1 Úvod do anestezie Po podání hypnotika k dosažení ztráty vědomí se má Remifentanil Hospira podávat infuzí o počáteční rychlosti 1 g/kg/min. Použití bolusových infuzí přípravku Remifentanil Hospira se během indukci anestezie u kardiochirurgických pacientů nedoporučuje. K endotracheální intubaci se má přistoupit nejdříve 5 minut po zahájení infuze. Udržování anestezie Po endotracheální intubaci se má rychlost infuze přípravku Remifentanil Hospira titrovat podle individuálních potřeb pacienta. V případě potřeby je možné podávat i doplňkové bolusové dávky. Vysoce rizikovým kardiakům, těm, kteří podstupují operaci chlopně nebo nemocným se slabou ventrikulární funkcí, má být podávána bolusová dávka maximálně 0,5 g/kg. Tato doporučení pro dávkování platí také při kardiochirurgických výkonech v mimotělním oběhu (viz bod 5.2). Souběžná medikace Ve výše uvedených doporučených dávkách remifentanil významně snižuje množství hypnotika potřebné k udržení anestezie. Aby se předešlo zvýšení rizika nežádoucích hemodynamických účinků, jako je hypotenze a bradykardie, měl by se isofluran nebo propofol podávat ve výše uvedených doporučených dávkách. Nejsou k dispozici údaje pro doporučení dávkování při simultánní aplikaci jiných hypnotik spolu s remifentanilem (viz také bod výše Podávání manuálně kontrolované infuze (MCI), Souběžná medikace). Doporučení pro pooperační podávání Pokračování podávání remifentanilu v pooperační analgezii před extubací Doporučuje se, aby se během převozu pacientů na oddělení pooperační péče zachovala rychlost infuze přípravku Remifentanil Hospira z poslední operační fáze. Po přijetí na oddělení pooperační péče musí být pečlivě monitorována hloubka analgézie a sedace a rychlost infuze přípravku Remifentanil Hospira přizpůsobena individuálním potřebám pacienta (další informace o péči pacienta na oddělení intenzivní péče viz bod 4.2.3). Zvolení alternativní analgezie před ukončením podávání Remifentanilu Hospira Vzhledem k velmi rychlému odeznění účinku remifentanilu není již po 5 až 10 minutách od ukončení jeho podávání přítomna žádná reziduální opioidní aktivita. V dostatečném předstihu před zastavením aplikace přípravku Remifentanil Hospira musejí být pacientům podána alternativní analgetika a sedativa, aby se dostavil jejich terapeutický účinek. Proto se doporučuje, aby volba konkrétních léčiv, jejich dávkování a doba podání byly naplánovány před ukončením ventilace. Doporučení pro ukončení podávání Remifentanilu Hospira Vzhledem k velmi rychlému odeznění účinku přípravku Remifentanil Hospira byly u kardiochirurgických pacientů zaznamenány bezprostředně po ukončení podávání remifentanilu hypertenze, třesavka a bolesti (viz bod 4.8 Nežádoucí účinky). Aby se snížilo riziko těchto účinků, musí být před ukončením infuze přípravku Remifentanil Hospira podána alternativní analgetika (tak, jak je uvedeno výše). Doporučuje se, aby se infuze remifentanilu ukončila postupným snižováním o 25 % alespoň po 10 minutách, a to až do ukončení podávání infuze. Při odpojování od ventilátoru se rychlost infuze přípravku Remifentanil Hospira nemá zvyšovat, ale pouze snižovat a případná potřeba zvýšené analgézie se má krýt doplňkovým podáním alternativních analgetik. Hemodynamické změny, jako je hypertenze a tachykardie, se doporučuje upravit jinými vhodnými léčivy. 7

8 Pokud jsou při přechodu k alternativní analgezii podávány opiáty, pacient musí být pečlivě monitorován. Přínos z podávání analgetik v pooperačním období by měl vždy převážit potenciální riziko dechového útlumu těchto přípravků. Podávání cílově kontrolovanou infuzí (TCI) Úvod a udržování anestezie u ventilovaných pacientů Remifentanil TCI by měl být používán s intravenózními nebo inhalačními hypnotiky během úvodu a udržování anestézie u ventilovaných dospělých pacientů (viz tabulka v bod Doporučené dávkování při anestezii v kardiochirurgii Podávání pomocí manuálně kontrolovaná infuze, Doporučené dávkování při anestézii v kardiochirurgii 4.2.2). V kombinaci s těmito látkami se analgezie dostečné pro kardiochirurgický výkon obvykle dosahuje při horní hranici rozmezí cílových krevních koncentrací remifentanilu doporučených pro všeobecnou chirurgii. Při titraci remifentanilu v závislosti na individuální odpovědi pacienta byly v klinických studiích použity krevní koncentrace až do 20 ng/ml. Ve výše uvedených dávkách remifentanil významně snižuje dávky hypnotik nutných k udržení anestezie. Aby se zabránilo zvýšení výskytu hemodynamických účinků, jako je hypotenze a bradykardie, je třeba podávat isofluran a propofol tak, jak je uvedeno výše (viz tabulka a Souběžná medikace v bodě Doporučené dávkování při anestezii v kardiochirurgii Podávání pomocí manuálně kontrolovaná infuze, Doporučené dávkování při anestézii v kardiochirurgii). Informace týkající se krevních koncentrací remifentanilu získaných při manuálně kontrolované infuzi viz tabulka 6. Ukončení aplikace/přechod do bezprostřední pooperační fáze Na konci operace, kdy je infuze za pomoci TCI ukončena nebo jsou sníženy cílové koncentrace, dojde k obnovení spontánní respirace pravděpodobně při vypočtené koncentraci remifentanilu v rozmezí 1 až 2 ng/ml. Podobně jako u ručně kontrolované infuze je třeba ještě před ukončením operace podat dlouhodobě působící analgetika (viz bod Anestézie v kardiochirurgii, Podávání pomocí manuálně kontrolovaná infuze,ukončení podávání remifentanilu bod 4.2). Vzhledem k nedostatečným údajům se nedoporučuje podávat přípravku Remifentanil Hospira formou TCI k pooperační analgezii. Intenzivní péče - dospělí Remifentanil Hospira může být podáván k navození analgézie u uměle ventilovaných pacientů na jednotce intenzívní péče. Sedativa by měla být přidána dle potřeby. Remifentanil byl sledován u uměle ventilovaných pacientů na jednotce intenzívní péče v kontrolovaných klinických studiích po dobu 3 dnů. Vzhledem k tomu, že pacienti nebyli sledováni déle než 3 dny, nebyla bezpečnost určena pro delší léčbu. Z těchto důvodů se podávání delší než 3 dny se nedoporučuje. Podávání remifentanilu pomocí TCI nebylo u pacientů na jednotce intenzivní péče hodnoceno, a proto není podávání formou TCI u těchto pacientů doporučeno. Doporučená úvodní dávka přípravku Remifentanil Hospira pro dospělé je od 0,1 μg/kg/min (6 μg/kg/hod) do 0,15 μg/kg/min (9 μg/kg/hod). Rychlost infuze by měla být zvyšována postupně o 0,025 μg/kg/min (1,5 μg/kg/hod), aby bylo dosaženo žádané úrovně analgézie. Po každém zvýšení dávky by měly následovat minimálně pětiminutové intervaly. Úroveň analgézie a sedace u pacienta by měla být pečlivě monitorována, pravidelně vyhodnocována a podle toho rychlost infuze remifentanilu přizpůsobena. Jestliže je dosaženo dávky 0,2 μg/kg/min (12 μg/kg/hod ) bez řádné sedace, doporučuje se přidání vhodného sedativa (viz níže). Dávka tohoto sedativa by měla být přizpůsobena požadované úrovni sedace. Pokud je třeba dosáhnout lepší úrovně analgézie je možné dále zvyšovat dávku přípravku Remifentanil Hospira o 0,025 μg/kg/min (1,5 μg/kg/hod). 8

9 Následující tabulka shrnuje úvodní infuzní dávky a typický rozsah dávkování u analgézie a sedace u jednotlivých pacientů. DOPORUČENÉ DÁVKOVÁNÍ REMIFENTANILU BĚHEM INTENZIVNÍ PÉČE Kontinuální infuze μg/kg/min (μg/kg/hod) Úvodní rychlost Rozmezí 0,1 (6) 0,15(9) 0,006 (0,36) 0,74 (44,4) Podávání přípravku Remifentanil Hospira formou bolusu se v intenzivní péči nedoporučuje. Podání remifentanil sníží nároky na současné podávání dalších sedativ. Obvyklá úvodní dávka dalších sedativ je uvedena níže. DOPORUČENÁ ÚVODNÍ DÁVKA DALŠÍCH NUTNÝCH SEDATIV Sedativum Bolus (mg/kg) Infuzní rychlost (mg/kg/h) Propofol do 0,5 0,5 Midazolam do 0,03 0,03 Aby byla možná titrace dávky obou léků, přidané sedativum by se nemělo používat ve směsi. Přídatná analgézie u uměle ventilovaných pacientů podstupujících bolestivé zákroky Aby bylo dosaženo dostatečné analgézie u umělé ventilovaných pacientů podstupujících dráždivé nebo bolestivé zákroky, jako je endotracheální odsávání, převazy ran a fyzioterapie, může být nezbytné zvýšení dosavadní dávky přípravku Remifentanil Hospira. Doporučuje se podávat přípravek Remifentanil Hospira v dávce 0,1 μg/kg/min (6 μg/kg/hod) a více po dobu minimálně 5 minut před začátkem uvedených procedur. Další zvýšení dávky remifentanilu o % může následovat každé 2 až 5 minut, pokud předpokládáme zvýšené nároky na analgézii. K dosažení anestezie u těchto zákroků byla použita průměrná dávka remifentanilu 0,25 μg/kg/min (15 μg/kg/hod) s maximem 0,75 μg/kg/min (44,4 μg/kg/hod). Zavedení alternativní analgezie před ukončením podávání přípravku Remifentanil Hospira Vzhledem k velmi rychlému odeznění účinku remifentanilu není již po 5 až 10 minutách od ukončení jeho podávání přítomna žádná reziduální opioidní aktivita bez ohledu na délku podávané infuze. Při podání remifentanilu je třeba vzít v úvahu možnost vzniku tolerance a hyperalgezie. Z tohoto důvodu musejí být v dostatečném předstihu před zastavením aplikace remifentanilu pacientům podána alternativní analgetika a sedativa k prevenci hyperalgezie a souvisejících hemodynamických změn. Proto se doporučuje výběr léků, jejich dávkování a dobu podání stanovit ještě před ukončením podávání remifentanilu. Zvolena mohou být dlouhodobě působící analgetika perorální, intravenozní nebo regionální analgetika. Mají být pečlivě sledovány zdravotnickými pracovníky. Dávky mají být titrovány podle individuálních potřeb pacienta. Při prodlouženém podávání μ-opioidních agonistů existuje možnost rozvoje tolerance. Pokyny pro extubaci a ukončení podávání přípravku Remifentanil Hospira K dosažení hladkého vysazení remifentanilu se doporučuje postupné snižování dávky přípravku Remifentanil Hospira na dávku 0,1 μg/kg/min (6 μg/kg/hod) během až jedné hodiny před extubací pacienta. Po extubaci by měla být dávka remifentanilu snižována o 25 % v alespoň 10 minutových intervalech, až do úplného ukončení infuze. Během postupného snižování umělé ventilační podpory by neměla být dávka remifentanilu zvyšována, dávka by měla být pouze snižována a v případě potřeby by měla být použita jiná analgetika. Po ukončení aplikace přípravku Remifentanil 9

10 Hospira by měla být intravenozní kanyla propláchnuta nebo odstraněna, aby se zabránilo neúmyslnému podání. Pokud jsou při přechodu k alternativní analgezii podávány jiné opioidy, pacient musí být pečlivě monitorován. Přínos z podávání analgetik v pooperačním období by měl vždy převážit potenciální riziko dechového útlumu. Následující tabulky 1-5 shrnují doporučení pro poměr infuse přípravku Remifentanil Hospira pro manuálně kontrolovanou infuzi: Tabulka 1: Remifentanil Hospira Rychlost infuze (ml/kg/h) Rychlost Rychlost infuze (ml/kg/h) při uvedených koncentracích roztoku přívodu léčivého přípravku (µg/kg/min) 20 μg /ml 25 μg /ml 50 μg /ml 250 μg /ml 0,0125 0,025 0, mg/50 m l 0,038 0,075 0, mg/40 m l 0,03 0,06 0, mg/20 ml 0,015 0,03 0, mg/40 ml Nedoporučuje se Nedoporučuje se Tabulka 2: Remifentanil Hospira rychlost infuze (ml/h) při koncentraci roztoku 20 μg/ml Rychlost Tělesná hmotnost pacienta (kg) infuze (μg /kg/min) Tabulka 3: Remifentanil Hospira rychlost infuze (ml/h) při koncentraci roztoku 25 μg/ml Rychlost Tělesná hmotnost pacienta (kg) infuze (μg /kg/min)

11 Tabulka 4: Remifentanil Hospira rychlost infuze (ml/h) při koncentraci roztoku 50 μg/ml Rychlost infuze Tělesná hmotnost pacienta (kg) (μg /kg/min) , Tabulka 5: Remifentanil Hospira rychlost infuze (ml/h) při koncentraci roztoku 250 μg/ml Rychlost infuze Tělesná hmotnost pacienta (kg) (μg /kg/min) , Následující tabulka se týká krevních koncentrací remifentanilu při použití TCI s přiblížením různě manuálně kontrolovanými infuzními rychlostmi v rovnovážném stavu: Tabulka 6.: krevní koncentrace remifentanilu (nanogramy/ml použitím Minto (1997) farmakokinetického modelu pacienta těl.hm. 70 kg, výška 170 cm, věk 40 let pohlaví mužské při různě manuálně kontrolované infuzní rychlosti (mikrogramy/kg/min) při rovnovážném stavu Infuzní rychlost remifentanilu (mikrogramy/kg/min) Krevní koncentrace Remifentanilu (nanogramy/ml) 0,05 1,3 0,10 2, ,3 11

12 0,40 10,4 0,50 12,6 1,0 25,2 2,0 50,5 Pediatričtí pacienti vyžadující intenzivní péči Údaje o použití remifentanilu u pediatrických pacientů na jednotce intenzivní péče nejsou dostupné, a proto se podávání této věkové skupině pacientů nedoporučuje. Pacienti se sníženou funkcí ledvin vyžadující intenzivní péči U pacientů se zhoršenou funkcí ledvin, včetně těch, kteří vyžadují umělou podporu funkce ledvin není třeba upravovat doporučené dávky remifentanilu. Avšak vylučování karboxylového metabolitu je však u pacientů se sníženou funkcí ledvin sníženo (viz bod 5.2). Zvláštní skupiny pacientů Starší pacienti (starší 65 let) Celková anestezie Při podávání remifentanilu této věkové skupině je nutná opatrnost. Protože byla pozorována vyšší citlivost na farmakodynamické účinky remifentanilu, má být úvodní dávka remifentanilu u pacientů starších 65 let nerovná polovině doporučené dávky pro mladší dospělé; později má být dávka titrována podle individuální potřeby pacienta. Toto přizpůsobení dávky se má provést ve všech fázích anestezie, tj. při úvodu do anestezie i při jejím udržování i při případném pokračování v analgézii bezprostředně po operaci. Vzhledem ke zvýšené citlivosti starších pacientů na remifentanil by měla být počáteční cílová koncentrace při použití TCI v rozmezí 1,5 až 4 ng/ml s následnou titrací dle odezvy u jednotlivých pacientů. Anestézie během kardiochirurgii Počáteční snížení dávky není nutné (viz bod Anestezie v kardiochirurgii). Intenzivní péče Není zapotřebí snižovat úvodní dávku (viz bod Užití v intenzívní péči). Neurochirurgické výkony Jsou omezené zkušenosti s pacienty podstupujícími neurochirurgické operace, ale ukázalo se, že nejsou zapotřebí žádná zvláštní doporučení týkající se dávek. Pacienti s ASA III/IV Celková anestezie Protože u pacientů s klasifikací ASA III/IV lze očekávat výraznější hemodynamické účinky silných opioidů, je při podávání remifentanilu těmto pacientům nutná zvláštní opatrnost. Doporučuje se snížit počáteční dávkování a další dávkování titrovat podle odezvy. U pediatrických pacientů nejsou k dispozici dostatečné údaje o doporučeném dávkování, proto nemůže být podáván dětem. Při použití TCI by měly být u pacientů s ASA III/IV použity nízké počáteční cílové hodnoty v rozmezí 1,5 až 4 ng/ml, které by měly být postupně upravovány dle odezvy pacienta. Anestézie v kardiochirurgii Počáteční snížení dávky není nutné. 12

13 Obézní pacienti Při manuálně kontrolované infuzi se u obézních pacientů doporučuje stanovit dávku přípravku Remifentanil Hospira podle ideální tělesné hmotnosti, protože clearance a distribuční objem remifentanilu u této populace korelují více s ideální než se skutečnou tělesnou hmotností. Při výpočtu aktivní tělesné hmotnosti (Lean Body Mass - LBM) použité ve farmakokinetickém modelu podle Minta je LBM pravděpodobně podhodnocována u žen s indexem tělesné hmotnosti (BMI) vyšším než 35 kg/m 2 a u mužů s BMI vyšším než 40 kg/m 2. Aby se u těchto pacientů zamezilo podání nedostatečné dávky měl by být remifentanil při použití TCI titrován pečlivě v závislosti na individuální odpovědi pacienta. Pacienti s poruchou funkce ledvin Na základě dosud provedeného výzkumu není zapotřebí dávku u pacientů s poruchou funkce ledvin včetně pacientů na jednotce intenzivní péče nijak upravovat, avšak tito pacienti vykazují sníženou clearance karboxylovaných metabolitů. Pacienti s poruchou funkce jater Žádná úprava počáteční dávky, která je uváděna u zdravých dospělých není nutná, jelikož farmakokinecký profil remifentanilu je u této skupiny pacientů nezměněn. Pacienti s těžkými poruchami funkce jater však mohou být poněkud citlivější k depresivnímu vlivu remifentanilu na dechové centrum (viz bod 4.4). Tyto pacienty je nutné pravidelně sledovat a dávku remifentanilu jim upravovat podle individuální potřeby pacienta. 4.3 Kontraindikace Protože přípravek Remifentanil Hospira obsahuje glycin, je jeho použití k epidurální a intratekální anestezii kontraindikováno (viz bod 5.3). Remifentanil Hospira je kontraindikován u pacientů se známou přecitlivělostí na remifentanil a jiné analogy fentanylu nebo na kteroukoliv jinou složku přípravku (viz bod 6.1). Remifentanil Hospira nesmí být podáván samostatně při úvodu do anestézie. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Remifentanil má být podáván pouze na pracovištích plně vybavených pro monitorování a podporu respiračních a kardiovaskulárních funkcí a pouze osobami zvlášť vyškolenými v aplikaci anestetik a v rozpoznávání a léčbě nežádoucích účinků silně účinných opioidů, včetně kardiopulmonální resuscitace. Školení a výcvik těchto osob musí zahrnovat také zprůchodnění a udržování průchodnosti dýchacích cest a umělou plicní ventilaci. U uměle ventilovaných pacientů na jednotce intenzívní péče nebylo podávání remifentanilu sledováno déle než 3 dny a bezpečnost a účinek delší léčby nebyl stanoven. Z těchto důvodu se delší používání na jednotce intenzivní péče nedoporučuje. Rychlé odeznění účinku/přechod k alternativní analgezii Vzhledem k velmi rychlému odeznění účinku remifentanilu se pacienti mohou z anestezie rychle probrat a po 5 až 10 minutách od ukončení jeho podávání není přítomna žádná reziduální opioidní aktivita. Během podání remifentanilu jako agonisty µ-opioidů je třeba zvážit možnost rozvoje tolerance a hyperalgezie. Vzhledem k tomu musí být před ukončením podávání remifentanilu pacientům podána alternativní analgetika a sedativa s dostatečným předstihem, aby byl účinek zachován a předešlo se hyperalgesii a tím spojeným hemodynamickým změnám. Pro tyto pacienty, kteří podstupují chirurgické zákroky, kde se předpokládají post-operativní bolesti, analgetika by měla být podána před vysazením remifentanilu. K dosažení terapeutického účinku dlouhodobě působících analgetik musí být tato analgetika podávána s dostatečným předstihem. Volba analgetika by měla odpovídat chirurgickému výkonu a úrovni pooperační péče. Pokud jsou při přechodu k alternativní analgezii podávány další opioidy, měl by prospěch z podávání analgetik v pooperačním období vždy převážit potenciální riziko dechového útlumu. 13

14 Neúmyslné podání Určité množství remifentanilu může být přítomno v mrtvém prostoru intravenózní hadičky a/nebo kanyly a může způsobit respirační depresi, apnoe a/nebo svalovou rigiditu, pokud je hadička naplněna intravenózními infuzními roztoky nebo jinými léky. Tomu lze zabránit podávání remifentanilu do rychle proudící intravenózní hadičky nebo samostatným žilním přístupem, který se ukončení podávání remifentanilu odstraní. Přerušení léčby Po přerušení léčby remifentanilem se nepříliš často vyskytují příznaky, jako je tachykardie, hypertenze a agitovanosti, především pokud dojde k náhlému přerušení po prodlouženém podávání déle než 3 dny. Pokud se tyto příznaky objeví, doporučuje se znovu nasazení přípravku a postupné snižování dávky. Remifentanil Hospira u mechanicky ventilovaných pacientů na intenzivní jednotce péče se nedoporučuje podávat déle než 3 dny. Svalová rigidita prevence a vedení I při podávání doporučených dávek může nastat svalová ztuhlost. Stejně jako u jiných opioidů souvisí výskyt svalové ztuhlosti s dávkou a rychlostí aplikace. Proto má bolusová injekce trvat minimálně 30 sekund. Svalovou rigiditu navozenou remifentanilem je nutné korigovat podpůrnými opatřeními, vhodnými pro klinický stav nemocného včetně zavedení ventilace. Silná svalová rigidita vzniklá během indukce anestezie má být léčena podáním neuromuskulárního blokátoru a/nebo doplňkovým podáním hypnotika. Svalovou rigiditu vzniklou během aplikace remifentanilu jako analgetika lze korigovat zastavením infuze remifentanilu nebo snížením její rychlosti. Po zastavení infuze remifentanilu se obnoví výchozí stav během několika minut. Alternativně lze podat lék ze skupiny µ-opioidních antagonistů, který však může snížit nebo zcela zrušit analgetický účinek remifentanilu. Dechová deprese - preventivní opatření a léčba Jako u všech silně účinných opioidů je hluboká analgezie doprovázena výrazným utlumením dechu. Proto lze tento přípravek používat pouze tam, kde je k dispozici zařízení pro monitorování a resuscitaci dýchání. Zvláštní opatrnost je třeba u pacientů s poruchou funkce plic a s těžkou poruchou funkce jater. Tito pacienti mohou být o něco citlivější k respirační depresi remifentanilu. Tito pacienti by měli být pečlivě sledováni a dávka remifentanilu by měla být stanovena podle individuální potřeby pacienta. Vznik respirační deprese je třeba léčit vhodným způsobem, včetně snížení infuzní rychlosti o 50%, nebo dočasné přerušení infuze. Na rozdíl od jiných analogů fentanylu, u remifentanilu nebylo prokázáno, že byl příčinou opakované respirační deprese i při dlouhodobém podávání. Nicméně v přítomnosti dalších faktorů (např. neúmyslného podání bolusové dávky (viz níže) a současné podávání déle působících opioidů), bylo reportováno, že respirační deprese se objevuje po 50 minutách po ukončení infuze. Je mnoho faktorů, které mohou ovlivnit pooperativní průběh, je důležité zajistit plné vědomí a dostatečnou spontánní ventilaci v plném rozsahu dříve, než přestane být pacient pod intenzivním dohledem. Kardiovaskulární účinky Hypotenze a bradykardie mohou vést ke vzniku asystolie a zástavě srdce (viz bod 4.5 a 4.8), lze odstranit snížením rychlosti podání remifentanilu nebo úpravou dávky současně podávaných anestetik nebo případným použitím intravenózních infuzních roztoků, vazopresorických léčiv nebo anticholinergik. Celkově oslabení, hypovolemičtí nebo starší pacienti mohou být na kardiovaskulární účinky remifentanilu citlivější. Novorozenci a děti Neexistují žádné údaje o podání přípravku novorozencům a dětem do jednoho roku. 14

15 Léková závislost Stejně jako jiné opioidy může remifentanil způsobit vznik závislosti. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Remifentanil není metabolizován plazmatickou cholinesterázou, a proto se nepředpokládají interakce s přípravky biotransformovanými tímto enzymem. Jako u jiných opioidů remifentanil, pokud je podáván jako manuálně kontrolovaná infuze nebo TCI, snižuje množství nebo dávky inhalačních a intravenózních anestetik a benzodiazepinů potřebných pro anestezii (viz bod 4.2). Jestliže se dávky souběžně aplikovaných léčiv s tlumivým účinkem na CNS nesníží, může se u pacientů výskyt nežádoucích účinků těchto léčiv zvýšit. Jsou velmi omezené informace o lékových interakcí s jinými opioidy ve vztahu k anestezii. U pacientů, kterým jsou souběžně aplikována léčiva s kardiodepresivními účinky, např. - blokátory nebo blokátory kalciových kanálů, se mohou kardiovaskulární účinky přípravku Remifentanil Hospira (hypotenze a bradykardie) vystupňovat (viz bod 4.4 a 4.8). 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství Dostatečně kontrolované studie podávání remifentanilu u těhotných žen nebyly provedeny. Studie na zvířatech prokázaly určitou reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Teratogenní účinky nebyly pozorovány u potkanů a králíků. Potenciální riziko pro člověka není známo. Proto přípravek Remifentanil Hospira by neměl být podáván během těhotenství, pokud to není nezbytně nutné. Bezpečnost remifentanilu během porodu nebyla prokázána. Nejsou k dispozici dostatečné údaje k doporučení remifentanilu k použití během porodu a císařského řezu. Remifentanil prochází placentární bariérou a analogy fentanylu mohou způsobit útlum dýchání u dítěte. Kojení Není známo, zda remifentanil je vylučován do mateřského mléka. Nicméně, analogy fentanylu jsou vylučovány do mateřského mléka a látky související s remifentanilem byly nalezeny po podání remifentanilu v mléku potkaních samic. Je třeba postupovat opatrně a kojícím matkám by mělo být doporučeno přerušit kojení po dobu 24 hodin od podání remifentanilu. 4.7 Účinky na schopnost řídit a kontrolovat stroje Přípravek Remifentanil Hospira má významný vliv na schopnost řídit motorová vozidla a obsluhovat stroje. Pokud se plánuje brzké propuštění pacienta po aplikaci remifentanilu, po podání anestetik, je třeba pacienty upozornit, aby neřídili motorová vozidla nebo aby neobsluhovali stroje. Je vhodné, aby byl pacient při návratu domů doprovázen a aby bylo vyloučeno požívání alkoholických nápojů Nežádoucí účinky K nejčastějším nežádoucím účinkům v souvislosti s podáním remifentanilu patří přímé důsledky farmakologických účinků -opioidních agonistů. Následující terminologie byla použita s cílem zařadit výskyt nežádoucích účinků: Velmi časté 1/10 Ćasté 1/100 až < 1/10 Méně časté 1/1.000 až < 1/100 Vzácné 1/ až < 1/1.000 Velmi vzácné < 1/ Neznámé (z dostupných údajů nelze určit) Výskyt je uveden níže podle systému orgánů: 15

16 Poruchy imunitního systému Vzácné hypersenzitivita včetně anafylaxe byly uvedeny u pacientů užívajících remifentanil ve spojení s jedním nebo více anestetiky Psychiatrické poruchy Neznámé závislost Poruchy nervového systému Velmi časté Vzácné ztuhlost kosterního svalstva sedace (během probouzení po celkové anestezii) Srdeční poruchy Časté bradykardie Vzácné asystolie/srdeční zástava s předchozí bradykardii u pacientů léčených remifentanylem v kombinaci s jinými anestetiky Cévní poruchy Velmi časté hypotenze Časté pooperační hypertenze Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Časté Méně časté akutní respirační deprese, apnoe hypoxie Gastrointestinální poruchy Velmi časté nauzea, zvracení Méně časté zácpa Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté pruritus Celkové poruchy a lokální reakce po podání Časté pooperační třes Méně časté pooperační bolesti 4.9 Předávkování Stejně jako u všech silných opioidních analgetik by se i u remifentanilu mohlo předávkování projevit jeho vystupňovanými farmakologicky předvídatelnými účinky. Vzhledem k velmi krátké době působení remifentanilu je možnost škodlivých účinků plynoucích z předávkování omezena na časové období bezprostředně následující po podání léčiva. Odezva na zastavení přívodu léčiva do organismu je rychlá; návrat k výchozímu stavu nastává do deseti minut. V případě předávkování nebo při podezření na předávkování je třeba učinit tato opatření: zastavit podávání přípravku Remifentanil Hospira, zajistit průchodnost dýchacích cest, zahájit asistovanou nebo řízenou ventilaci s kyslíkem a udržovat adekvátní kardiovaskulární funkce. Je-li útlum dechu spojen se svalovou rigiditou, může být k usnadnění asistované nebo řízené ventilace potřebná aplikace neuromuskulárního blokátoru. Hypotenzi lze léčit nitrožilním přívodem tekutin a podáním vazopresorických léčiv; mohou být použita i další podpůrná opatření. Jako specifické antidotum pro zvládnutí těžkého útlumu dechu a svalové rigidity lze nitrožilně podat lék ze skupiny opioidních antagonistů, např. naloxon. Je nepravděpodobné, že by útlum dechu po předávkování přípravkem Remifentanil Hospira trval déle než účinek opioidního antagonisty. 16

17 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1. Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Opioidní anestetika ATC-kód N01AH06 Remifentanil je selektivní opioid -opioidní agonista s velmi krátkým biologickým poločasem; - opioidní účinnost remifentanilu antagonizují opioidní antagonisté, jako je naloxon. Po podání remifentanilu zdravým dobrovolníkům v bolusových dávkách 30 g/kg nenastalo zvýšení hladiny histaminu Farmakokinetické vlastnosti Po aplikaci doporučených dávek remifentanilu se biologický poločas pohyboval v rozmezí od 3 až 10 minut. Průměrná clearance remifentanilu u mladých zdravých dospělých osob dosahuje 40 ml/min/kg. Centrální distribuční objem je 100 ml/kg a distribuční objem v ustáleném stavu je 350 ml/kg. Koncentrace remifentanilu v krvi jsou úměrné podanému množství v celém rozmezí doporučených dávek. Při každém zvýšení rychlosti infuze o 0,1 g/kg/min se zvýší koncentrace remifentanilu v krvi o 2,5 ng/ml. Přibližně 70 % remifentanilu se váže na plazmatické proteiny. Metabolizmus Remifentanil je opioid metabolizovaný esterázami. Esterová vazba v postranním methylpropanoatovém řetězci jeho molekuly je citlivá na hydrolýzu nespecifickými krevními a tkáňovými esterázami. Produktem této metabolizace je v podstatě neúčinný karboxylový metabolit (1/4600 stejně účinný jako remifentanil). Studie u lidí naznačují, že všechny farmakologické aktivity jsou spojeny s původní sloučeninou. Aktivita tohoto metabolitu tedy nemá klinické důsledky. Poločas metabolitu u zdravých dospělých činí 2 hodiny. Ve formě tohoto karboxylového metabolitu se močí vyloučí přibližně 95 % podané dávky remifentanilu. Remifentanil není substrátem plazmatické cholinesterázy. Pronikání placentou a do mateřského mléka V klinické studii u lidí byla koncentrace remifentanilu v krvi plodu asi poloviční než v krvi matky. V některých případech však koncentrace v plodu byly podobné jako u matky. Koncentrace remifentanilu v umbilikální arterii plodu představovala přibližně 30 % jeho koncentrace v umbilikální véně, což svědčí o tom, že remifentanil je u novorozence metabolizován. Látky související s remifentanilem byly zjištěny v mléce potkaních samic během laktace. Anestézie v kardiochirurgii V průběhu kardiochirurgických výkonů v mimotělním oběhu (kardiopulmonálním bypassem) a v řízené hypotermii (28 C) klesá clearance remifentanilu až o 20 %. Snížením tělesné teploty o 1 C klesne clearance remifentanilu o 3 %. Porucha funkce ledvin Rychlost ústupu sedativního a analgetického účinku přípravku Remifentanil Hospira není ovlivněno funkcí ledvin. Farmakokinetika remifentanilu není významně ovlivněna u pacientů s různým stupněm snížení renálních funkcí ani při podávání až do doby 3 dnů u pacientů na jednotce intenzivní péče. Nejsou důkazy, že je remifentanil vylučován při hemodialýze. Clearance metabolitu obsahujícího karboxylovou skupinu je snížená u pacientů s renálním selháním. U pacientů vyžadujících intenzivní péči se střední až těžkou renální poruchou se očekává dosažení koncentrace metabolitu s karboxylovou skupinou v hodnotách 100násobně vyšších než hladiny remifentanilu v ustáleném stavu. Klinické údaje prokazují, že nahromadění metabolitu nemá za následek klinicky významné - opioidní účinky, a to i přes podávání remifentanilu v infuzích až po dobu 3 dnů. 17

18 Až do teď chybí údaje o bezpečnosti a farmakokinetické aktivitě metabolitů po infuzi remifentanilu, po dobu delší než 3 dny % metabolitu obsahující karboxylovou skupinu je vylučováno hemodialýzou. U pacientů s anurii se biologický poločas metabolitu s karboxylovou skupinou zvyšuje až na 30 hodin. Porucha funkce jater Farmakokinetika remifentanilu se u pacientů s těžkou poruchou funkce jater čekajících na transplantaci jater nebo během anhepatické fáze transplantace jater nemění. Pacienti s těžkou poruchou funkce jater mohou být citlivější na respiračně depresivní účinky remifentanilu. Tyto pacienty je třeba pečlivě sledovat a dávku remifentanilu jim upravovat podle individuálních potřeb pacienta. Pediatričtí pacienti Hodnoty clearence remifentanilu a jeho distribučního objemu v ustáleném stavu jsou u mladších dětí vyšší a s přibývajícím věkem až asi do 17 let klesají na hodnoty mladých zdravých dospělých. Eliminační poločas remifentanilu u novorozenců není významně odlišný než u mladých zdravých dospělých. Změny v analgetickém účinku po změnách v rychlosti infúze remifentanilu by měly být rychlé a podobné jako u mladých zdravých dospělých osob. Farmakokinetika karboxylového metabolitu je po korekci podle rozdílů v tělesné hmotnosti u pediatrických pacientů ve věku 2 až 17 let podobná jako u dospělých. Starší pacienti U osob ve vyšším a pokročilém věku (> 65 let) je v porovnání s mladými pacienty clearance remifentanilu mírně (přibližně o 25 %) nižší. S přibývajícím věkem se farmakodynamická účinnost remifentanilu zvyšuje. Střední účinná koncentrace (EC 50 ) remifentanilu potřebná k vytvoření vln na elektroencefalogramu (EEG) je u pacientů ve vyšším a pokročilém věku přibližně poloviční než u mladých pacientů. U pacientů ve vyšším a pokročilém věku proto má být úvodní dávka remifentanilu nižší o 50 % a další dávkování má být pečlivě titrováno podle individuálních potřeb pacienta Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku Akutní toxicita Po velké jednorázové bolusové intravenózní dávce remifentanilu byly pozorovány očekávané příznaky intoxikace μ-opioidů u neventilovaných myší, potkanů a psů. V těchto studiích nejcitlivější druh, samec potkana, přežil následující podání 5 mg / kg. Intrakraniální krvácení u psů způsobené hypoxií klesalo v průběhu 14 dnů po zastavení podávání remifentanilu. Chronická toxicita Bolusové dávky remifentanilu podávány neventilovaným potkanům a psů měly za následek respirační útlum u všech skupin s různými dávkami a reverzibilní intrakraniální krvácení u psů. Následné vyšetřování ukázala, že mikrohemoragie jsou důsledkem hypoxie a nejsou specifické pro remifentanil. Mozkové mikrohemoragie nebyly pozorovány ve studiích po infuzi u neventilovaných potkanů a psů, protože tyto studie byly prováděny dávkámi, které nezpůsobily závažný respirační útlum. Z preklinických studií tedy vyplývá, že respirační útlum a související následky jsou nejpravděpodobnější příčinou potenciálně závažných nežádoucích účinků u lidí. Intratekální podávání samotného glycinu (tj. bez remifentanilu) psům vyvolal neklid, bolesti, poruchu a nekoordinovanost zadních končetin. Tyto účinky jsou považovány za sekundární účinky pomocné látky glycinu. Díky nízké koncentraci glycinu ve složení přípravku Remifentanil Biokanol, rychlejšímu ředění a lepším pufrovacím vlastnostem krve nemají tyto nálezy při intravenózní aplikaci přípravku Remifentanil B. Braun žádný klinický význam. Studie reprodukční toxicity Studie placentární přestupu u potkanů a králíků ukázaly, že mláďata jsou vystavena remifentanilu a / nebo jeho metabolitům během růstu a vývoje. Remifentanil a látky podobné se přenáší do mléka potkanů při laktaci. 18