MASARYKOVA UNIVERZITA LÉKAŘSKÁ FAKULTA CIRKADIÁNNÍ VARIABILITA KREVNÍHO TLAKU U PACIENTŮ S ESENCIÁLNÍ HYPERTENZÍ. Dizertační práce

Transkript

1 MASARYKOVA UNIVERZITA LÉKAŘSKÁ FAKULTA CIRKADIÁNNÍ VARIABILITA KREVNÍHO TLAKU U PACIENTŮ S ESENCIÁLNÍ HYPERTENZÍ Dizertační práce Školitel: Prof. MUDr. Jarmila Siegelová, DrSc. Autor: MUDr. Pavel Homolka

2 Prohlašuji, že jsem dizertační práci vypracoval samostatně pod vedením prof. MUDr. Jarmily Siegelové, DrSc. a uvedl v seznamu literatury všechny použité a odborné zdroje. Děkuji prof. MUDr. Jarmile Siegelové, DrSc. za odborné vedení a za cenné rady a připomínky při zpracování této práce. Děkuji prof. MUDr. Zdeňkovi Plachetovi, DrSc. za inspirující připomínky a cenné rady při tvorbě této práce. V Brně dne

3 POUŽITÉ SYMBOLY A ZKRATKY ABPM AMTK BMI DTK DI h HRV CHAT MESOR PTK SANS SF STK TK V & O2max ambulantní monitorování krevního tlaku ambulantní monitorování krevního tlaku body mass index diastolický tlak krve diurnální index hodina variabilita srdeční frekvence cirkadiánní hyperamplitudová tenze, nadměrné kolísání TK Midline-Estimating Statistic Of Rhythm pulzní tlak krve sympatický adrenergní nervový systém srdeční frekvence systolický tlak krve tlak krve maximální příjem kyslíku 3

4 OBSAH 1 ÚVOD REGULACE KREVNÍHO TLAKU SYSTÉMY OKAMŽITÉ REGULACE TLAKU KRVE (TK) SYSTÉMY KRÁTKODOBÉ REGULACE TK SYSTÉMY STŘEDNĚDOBÉ REGULACE Humorální regulační systémy Relaxace žil způsobená stresem SANS navozená reabsorbce sodíku SYSTÉMY DLOUHODOBÉ REGULACE Systém tlakové natriurézy Význam tlakové natriurézy v patofyziologii esenciální arteriální hypertenze15 3 CIRKADIÁNNÍ VARIABILITA KREVNÍHO TLAKU A MOŽNOSTI JEJÍHO MĚŘENÍ CHARAKTERISTIKA VARIABILITY KREVNÍHO TLAKU AMBULANTNÍ MONITOROVÁNÍ KREVNÍHO TLAKU DENNÍ MONITOROVÁNÍ KREVNÍHO TLAKU DOMÁCÍ MĚŘENÍ KREVNÍHO TLAKU KONTINUÁLNÍ MONITOROVÁNÍ KREVNÍHO TLAKU FYZIOLOGIE A DEFINICE ZÁKLADNÍCH CHRONOBIOLOGIC- KÝCH PARAMETRŮ PATOLOGICKÉ CIRKADIÁNNÍ KOLÍSÁNÍ KREVNÍHO TLAKU 28 6 MOŽNOSTI OVLIVNĚNÍ KOLÍSÁNÍ KREVNÍHO TLAKU POHYBOVOU AKTIVITOU CÍLE PRÁCE CHARAKTERISTIKA SOUBORU METODIKA MATEMATICKO - STATISTICKÉ ZHODNOCENÍ VÝSLEDKY SROVNÁNÍ HODNOT AMBULANTNÍHO MONITOROVÁNÍ TK 4

5 SLEDOVANÝCH SKUPIN S DOPORUČENÝMI HODNOTAMI ABPM KOLÍSÁNÍ KREVNÍHO TLAKU V RŮZNÝCH ČASOVÝCH INTERVALECH Statistické metody hodnocení Hodnocení PATOLOGICKÉ KOLÍSÁNÍ KREVNÍHO TLAKU VZTAH MEZI VĚKEM A VARIABILITOU KREVNÍHO TLAKU ZÁVISLOST DIURNÁLNÍHO INDEXU NA DVOJITÉ AMPLITUDĚ CIRKADIÁNNÍHO KOLÍSÁNÍ KREVNÍHO TLAKU DENNÍ MONITOROVÁNÍ A KAZUÁLNÍ MĚŘENÍ KREVNÍHO TLAKU OBJEKTIVIZACE VLIVU POHYBOVÉ AKTIVITY NA CIRKADIÁNNÍ KOLÍSÁNÍ KREVNÍHO TLAKU DISKUZE ZÁVĚRY SROVNÁNÍ HODNOT AMBULANTNÍHO MONITOROVÁNÍ TK SLEDOVA- NÝCH SKUPIN S DOPORUČENÝMI HODNOTAMI ABPM (1. CÍL) KOLÍSÁNÍ KREVNÍHO TLAKU V RŮZNÝCH ČASOVÝCH INTERVALECH (2. CÍL) URČENÍ VÝSKYTU PATOLOGICKÉHO KOLÍSÁNÍ TK VE SLEDOVANÝCH SKUPINÁCH (3. CÍL) VZTAH MEZI VĚKEM A VARIABILITOU KREVNÍHO TLAKU (4. CÍL) STANOVENÍ ZÁVISLOSTI DIURNÁLNÍHO INDEXU NA DVOJITÉ AMPLITUDĚ CIRKADIÁNNÍHO KOLÍSÁNÍ KREVNÍHO TLAKU (5. CÍL) DENNÍ MONITOROVÁNÍ A KAZUÁLNÍ MĚŘENÍ KREVNÍHO TLAKU (6. CÍL) OBJEKTIVIZACE VLIVU POHYBOVÉ AKTIVITY VYTRVALOSTNÍHO CHARAKTERU NA CIRKADIÁNNÍ KOLÍSÁNÍ KREVNÍHO TLAKU (7. CÍL) SOUHRN LITERATURA

6 1 ÚVOD Současná diagnostika i terapie kardiovaskulárních onemocnění je postavena na směrnicích (guidelines), které vycházejí z kontrolovaných studií provedených na velkých skupinách pacientů. Vzhledem k tomu, že při velkých skupinách nelze do protokolu zařadit podrobnou diagnózu, je výsledkem studie většinou zjištění kritické hodnoty (krevní tlak, ejekční frakce apod.) a způsobu léčby pro skupinu jako celek. Směrnice nepřihlíží k individuálním hodnotám jedince a proto přináší často chybné stanovení diagnózy, např. esenciální hypertenze na základě platné definice SZO. Jiné možnosti pro diagnostiku a léčbu přináší chronobiologické metody a možnosti diagnostiky na základě monitorování krevního tlaku a srdeční frekvence. Časové struktury biologických veličin, které nalézáme také u člověka, mají obdobný charakter jako časové struktury, které nacházíme v našem okolí (střídání světla a tmy, změny elektromagnetizmu apod.). Přibližně denní rytmy byly popsány ve všech biologických veličinách v podmínkách 24-hodinové synchronizace. Bylo prokázáno, že fáze 24-hodinového biologického rytmu může být manipulována posuny fáze (rytmu) okolního prostředí. Mapování chronomu (genetického kódu časové struktury) by mohlo být přínosem pro naše poznání stavu zdraví a nemoci člověka. Studie lidského chronomu mohou sloužit pro odvození odchylek od referenčních hodnot k přesnému stanovení stavu zdraví a definici stadia před onemocněním. Bylo by možno použít profylaktických intervencí tak brzo jak je jen možné, dříve než vlastní onemocnění propukne. Mezinárodní projekt BIOCOS (BIOsphere and the COSmos) má za cíl studovat biologický systém v kosmickém prostředí. Tento projekt má největší podíl na studiích monitorování krevního tlaku a srdeční frekvence a popisuje významné ukazatele pro screening, diagnostiku, léčbu a prognózu vysokého krevního tlaku na základě chronobiologických analýz rytmu (rytmometrie). Chronobiologie tak naznačuje slibný směr pro zlepšení kvality péče a snížení léčebných výdajů. Velké změny cirkadiánního kolísání, měřené den po dni, lze nalézt jak v krevním tlaku, tak i v srdeční 6

7 frekvenci. Chybná představa, že cirkadiánní variace krevního tlaku a srdeční frekvence jsou dostatečně stabilní, aby byly stanoveny na základě 24- hodinového profilu, vychází většinou z použití statistických metod na velkých skupinách osob. Statistická analýza, založená na individuálních rozdílech pozorovaných mezi několika 24-hodinovými profily téže osoby, přináší informace, které jsou velmi významné pro potřeby diagnostiky a eventuální léčby pacienta. Mnoho kazuistik dokazuje tuto skutečnost. Kontinuální monitorování základních biologických veličin je dobře dostupné u laboratorních zvířat, kde telemetrie vysílá údaje po celou délku života. Podobná dostupnost měření pro člověka čeká na další technický vývoj. Při rozšíření měření na populaci klinicky zdravých jedinců můžeme získat referenční hodnoty nezbytné pro stanovení abnormalit nad rámec fyziologického rozmezí. Je potřeba stanovit referenční hodnoty pro pohlaví, věk a etnickou skupinu populace.výsledné studie mohou potom definovat referenční standardy založené na datech osob s malým rizikem onemocnění. Variabilita krevního tlaku je známa již řadu let. Diagnostika hypertenze je přitom dnes založena na opakovaném jednorázovém měření krevního tlaku zpravidla ve stejné době během dne. Tlak krve (TK) přitom kolísá krátkodobě od minuty k minutě, během dne v souvislosti s fyzickou a psychickou aktivitou. Pokles TK v nočních hodinách je výrazem diurnálního rytmu, je známo i kolísání TK v delších intervalech týdenních a měsíčních, hovoří se o závislosti TK na ročním období. V poslední době se objevují práce o vlivu magnetického pole slunce na změny hodnot TK. Zvýšený TK je hodnotný indikátor kardiovaskulárního rizika a jeho normalizace významně redukuje výskyt kardiovaskulárních komplikací. Komplexní obraz změn TK můžeme registrovat a hodnotit metodou monitorování TK. Jde o opakované měření a zaznamenávání hodnot TK v konkrétních časových intervalech. Ukázalo se, že variabilita TK u hypertoniků může dosáhnout až takovou míru, že během 24-hodinového monitorování převýší nejvyšší hodnota diastolického TK nejnižší hodnotu systolického TK. 7

8 Zvláštní význam hraje monitorování TK u pacientů se spánkovými poruchami dýchání a v porodnictví ke sledování TK gravidních žen. Ambulantní 24 hodinové monitorování TK bylo umožněno technickým vývojem automatického nafukování manžety. První neinvazivní automatické monitorování TK provedli Sokolov a spolupracovníci v roce Příchodem technicky spolehlivých a pohodlných monitorů započalo ambulantní monitorování krevního tlaku (ABPM) v 80-tých letech minulého století svou cestu při komplexním studiu hypertenze. Plně automatizované dnešní měřicí přístroje jsou vybaveny motorkem a kompresorem. Jádrem záznamníku je výkonný mikroprocesor, který umožňuje zpracování změřených dat a paměťové médium zajišťuje velkou kapacitu záznamové paměti. TK je snímán buď mikrofonem nebo moderněji oscilometricky, bez nutnosti mikrofonu. Manžetu přikládáme na nedominantní paži tak, aby měřící sonda (oscilometr nebo mikrofon) byla umístěna nad pažní tepnou; dbáme na správné utažení manžety, na kterém závisí spolehlivost měření. Manžeta je spojena s pacientskou jednotkou, kterou pacient nosí v pouzdru na opasku. Vyhodnocení je možno provést pomocí počítače nebo může být záznamník připojen přímo k tiskárně pomocí adaptéru. Lze získat velký počet dat, která můžeme znázornit graficky ve formě histogramů, křivek systolického, diastolického a středního tlaku, moderní software nám nabídne též rozbor maximálních, minimálních a průměrných hodnot TK během 24 hodin nebo v určeném časovém období. Lze očekávat, že 24-hodinové monitorování TK a především monitorování i delších časových intervalů bude v budoucnu hrát v přesné diagnostice patologických stavů krevního tlaku stále významnější roli. 8

9 2 REGULACE KREVNÍHO TLAKU Za fyziologických podmínek je možné krevní tlak zjednodušeně popsat jako součin minutového výdeje a periferní cévní rezistence. Na regulaci krevního tlaku se podílí 4 základní skupiny systémů. systémy okamžité regulace (při každém srdečním stahu) systémy krátkodobé regulace (sekundy až desítky sekund) systémy střednědobé regulace (minuty až desítky minut) systémy dlouhodobé regulace (hodiny až dni) Tab. 1 Přehled regulačních systémů krevního tlaku (Kára T. a kol., 2001) Typ systému Systémy okamžité regulace TK (tep po tepu) Systémy krátkodobé regulace TK (sekundy až desítky sekund) Systémy střednědobé regulace (minuty až desítky minut) Systémy dlouhodobé regulace (hodiny až dny) Regulační systémy vyššího řádu Podsystémy Bainbridgeův mechanizmus Starlingův mechanizmus myogenní autoregulace vysokotlaké a nízkotlaké baroreflexy respiračně-kardiovaskulární reflexy a mechanizmy centrální a periferní chemoreflex ischemické reflexy centrálního nervového systému humorálně regulační systémy stresem navozená relaxace žil SANS navozená reabsorbcí sodíku v ledvinách systém tlakové natriurézy systémy cirkadiánního řízení TK systémy ontogenetického řízení TK další (řízení tlaku v průběhu týdne, měsíce, ročních období atd.) SANS: sympatický autonomní nervový systém Všechny tyto systémy jsou vzájemně propojené a ovlivňují se. Nad těmito 4 typy řízení jsou napojené regulační systémy vyššího řádu, které jsou zodpovědné za oscilaci krevního tlaku v dlouhodobých aspektech. Jejich hlavním zástupcem je cirkadiánní (diurnální) variabilita krevního tlaku. Krevní tlak 9

10 osciluje ještě v delších časových periodách v rámci týdne, měsíce a ročních období. Těchto 5 systémů regulace krevního tlaku vytváří vzájemně spolupracující celek. 2.1 SYSTÉMY OKAMŽITÉ REGULACE TLAKU KRVE (TK) Srdce reguluje TK tep po tepu na základě změn srdečního výdeje. Srdeční výdej se mění v souvislosti s žilním návratem a plněním srdce. Na této reakci se podílí síňové mechanizmy a Starlingův mechanizmus. Síňový (Baingridgeův) mechanizmus je vlastní síním a vede ke zvýšení srdeční frekvence při zvýšení tlaku v pravé síni. Jeho podstatou by mohlo být roztažení buněk sinoatriálního uzlu, které by umožnilo zvýšený vtok vápníkových iontů do buněk uzlu a tím zvýšení frekvence srdce. Starlingův mechanizmus je schopnost srdečních komor při zvýšení jejich objemu (při větším napnutí svalových vláken) zvýšit tepový objem. Podstatou je zvýšení vstupu iontů vápníku do buněk myokardu při určité míře natažení a tím zesílení kontrakce. Kombinací síňového a Starlingova mechanizmu dokáže srdce při zvýšeném návratu krve nezávisle zvýšit srdeční frekvenci i systolický objem. Cévní systém okamžité regulace (myogenní autoregulace, Baylissův efekt) se uplatňuje především v oblasti arteriol. Při zvýšeném TK dochází k natažení membrán hladkých svalů arteriol, k mechanickému otevření vápníkových kanálů a svalové kontrakci. Tento mechanizmus zabezpečuje v určitých mezích konstantní průtok tkáněmi i při zvýšení TK. Uplatňuje se v systémových cévách, v mozku a v ledvinách. Pokud však trvá zvýšení tlaku několik dní, vede tento mechanizmus k hypertrofii svalových buněk arteriol. Síla kontrakce při myogenní autoregulaci závisí pravděpodobně nejen na absolutních hodnotách TK, ale také na velikosti pulzního tlaku krve (PTK). Velikost PTK též přímo ovlivňuje syntézu angiotenzinu II v cévní stěně, který podporuje 10

11 kontrakci a hypertrofii hladkých svalových buněk cévní stěny. Vzniká tak bludný kruh. Pomocí myogenní autoregulace lze vysvětlit skutečnost, že většina hypertoniků, hlavně mladých, má nejdříve zvýšený srdeční výdej a až později vznik hypertenze. Zvýšený srdeční výdej vede k vzestupu systolického a pulzního tlaku, čímž se cestou myogenní autoregulace aktivuje vazokonstrikce a hypertrofie arteriol s následným vzestupem systolického a diastolického TK. Podání ACE inhibitorů dokáže částečně blokovat účinky angiotenzinu II v cévní stěně. Betablokátory snižují pulzní tlak a tím snižují riziko hypertrofie cévní svaloviny. 2.2 SYSTÉMY KRÁTKODOBÉ REGULACE TK Umožňují rychlé a přesné změny TK na základě reflexních oblouků. Organizmus je využívá při změnách polohy těla a v neočekávaných situacích. Patří sem vysokotlaké baroreflexy, respiračně-kardiovaskulární reflexy, nízkotlaké baroreflexy, význam znovunastavení (resetingu) baroreflexů v patofyziologii esenciální arteriální hypertenze, chemoreflex a ischemické reflexy nervového systému. Vysokotlaké baroreflexy jsou uloženy v oblouku aorty a v sinus caroticus, nízkotlaké baroreceptory v oblasti pravé síně a plicnice. Oba typy jsou vlastně mechanoreceptory reagující na změnu natažení. Vysokotlaké baroreceptory reagují na změnu tlaku, zatímco nízkotlaké na změnu objemu. Oba typy baroreceptorů působí současně a představují hlavní mechanizmus pro krátkodobou regulaci TK. Při vzestupu krevního tlaku dochází k podráždění vysokotlakých baroreceptorů a informace jde cestou IX. a X. hlavového nervu do CNS do nucleus tractus solitarii a do hypotalamu. Aktivace neuronů v této oblasti prodloužené míchy vede k aktivaci interneuronů ve ventrolaterální oblasti prodloužené míchy (CVLM). Jejich aktivace má následně vliv na neurony vazomotorického centra. Tím dochází k poklesu aktivity sympatického auto- 11

12 nomního nervového systému (SANS) směrem k systémovým cévám a k poklesu periferní rezistence. Neurony CVLM vysílají stimulační informace k nucleus ambiguus, které je hlavním jádrem nervus vagus. Výsledkem je snížená srdeční frekvence. Baroreceptorový reflex tak odpovídá na zvýšení krevního tlaku snížením aktivity SANS a zvýšením tonu parasympatiku, což vede k poklesu cévní rezistence, SF a snížení systolického objemu a tedy k celkovému poklesu systémového TK k původním hodnotám. V případě snížení systémového tlaku je tomu naopak. Respiračně-kardiovaskulární reflexy a mechanizmy; význam dýchání v regulaci krevního tlaku. Dýchání ovlivňuje krevní tlak v systémové i plicní cirkulaci pomocí mechanických i reflexních faktorů. Mechanických vlivem podtlaku při nádechu dochází ke zvýšení návratu krve do srdce, k aktivaci síňových mechanizmů a Starlingova mechanizmu, a tím ke vzestupu srdečního výdeje. Při výdechu je situace opačná. Změna frekvence a zejména hloubky dýchání vede ke změně návratu krve do pravého srdce, tím k ovlivnění srdečního výdeje, a to nejdříve pravé, ale po průchodu krve plicemi i levé komory. Tímto způsobem dýchání mechanicky ovlivňuje aktivitu nejdříve nízkotlakých a následně i vysokotlakých baroreceptorů, které reagují na změnu tlakových parametrů. V průběhu dechového cyklu dochází k modulaci krevního tlaku a srdeční frekvence přímým vlivem dechového centra na kardioa vazomotorická centra v oblasti mozkového kmene, zejména prodloužené míchy. Důležitou roli v ovlivnění vegetativního tonu zřejmě hrají i informace z napěťových receptorů v plicním parenchymu a kapilárách. Chemoreflex hraje též důležitou roli v řízení krevního oběhu i v patofyziologii kardiovaskulárních onemocnění. Chemoreceptory jsou periferní (tzv. karotická a aortální tělíska) a centrální, které jsou umístěny přímo v mozkovém kmeni. Aferentní dráhy z periferních chemoreceptorů se zakončují jednak v oblasti dechových center mozkového kmene, jednak ve vazomotorické oblasti. Tyto chemoreceptory reagují na hypoxii a hyperkapnii. Hypoxie stimuluje 12

13 chemoreceptory, což vede ke vzestupu krevního tlaku. Vzestup TK zlepší průtok krve receptorovým orgánem a vyřazuje stimulaci chemoreceptorů, takže krevní tlak klesá a začíná nový cyklus. Ischemické reflexy centrálního nervového systému jak hypoxie, tak hyperkapnie stimulují přímo vazomotorickou oblast mozkového kmene a působí pravděpodobně na buňky C1 oblasti. Tyto neurony jsou stimulovány, pokud krevní tlak v mozkových tepnách klesne pod 60 mmhg, což vede k jejich ischemii. Výsledkem stimulace tzv. ischemických receptorů kmene je systémová vazokonstrikce. Největší význam hrají tyto reflexy pravděpodobně při reakcích TK a SF během vzestupu intrakraniálního tlaku. Je-li intrakraniální tlak zvýšen, je krevní zásobení vazomotorické oblasti narušeno a lokálně vzniklá hypoxie a hyperkapnie zvyšují dráždivost těchto neuronů. Výsledkem je vzestup systémového arteriálního TK, tzv. Cushingův reflex, který má za úkol obnovit průtok krve prodlouženou míchou. 2.3 SYSTÉMY STŘEDNĚDOBÉ REGULACE Jsou určeny pro řízení krevního tlaku zejména v minutách až hodinách. Regulace TK pomocí nich je méně přesná, ale stabilnější. Přispívají zejména k základnímu nastavení hodnot krevního tlaku. Tuto skupinu tvoří tři základní podsystémy: Humorální regulační systémy Relaxace žil způsobená stresem SANS navozená reabsorbce sodíku Humorální regulační systémy Většina humorálních působků má v regulaci TK mnohočetné funkce, neboť kromě vlastního přímého účinku působí ještě jako modulátory nervového 13

14 přenosu. Působí jak na úrovni synapsí periferních neuronů a terminálních nervových zakončení, tak přímo v CNS, kam se dostávají díky defektní hematoencefalické bariéře v oblasti tzv. paraventrikulárních orgánů. Řada z nich má také přímý vliv na funkci ledvin, čímž zasahují do činnosti systémů dlouhodobé regulace. Humorální systémy významně zasahují též do řízení cirkadiánní variability TK. Mezi humorální regulační systémy patří: - Endoteliální humorální systémy - Systém renin-angiotenzin-aldosteron - Systém kallikrein-kinin - Cirkulující katecholaminy a ostatní hormony dřeně nadledvin - Natriuretické peptidy - Systémy ACTH-kortizol a vazopresin - Eikosanoidy - Inzulin a leptin - Neuropeptid Y - Vazoaktivní intestinální polypeptid - Hormony štítné žlázy - Kalcitonin a kalcitonin-gene related peptide(cgrp) Relaxace žil způsobená stresem Při vzestupu krevního tlaku dochází po určité době ke zmenšení napětí žilní stěny.to je pravděpodobně způsobeno pouze malým zastoupením svalové vrstvy v žilní stěně. Tento ochranný mechanizmus usnadňuje odtok krve z arteriol do žilního řečiště, čímž se snižuje periferní odpor SANS navozená reabsorbce sodíku Aktivace renální části sympatického adrenergního nervového systému 14

15 vede ke zvýšení aktivity renálního tubulárního sodíkového transportního mechanizmu, čímž se zvyšuje reabsorbce sodíku, a tím i extravaskulární objem. Výsledkem aktivace je vzestup cirkulujícího objemu a vzestup TK. Tato reakce je pravděpodobně zprostředkována alfa 2 -receptory a dochází k ní zejména při aktivaci nízkotlakých baroreceptorů. 2.4 SYSTÉMY DLOUHODOBÉ REGULACE Hlavní rolí těchto regulačních mechanizmů je udržení krevního tlaku v dlouhodobě nastavených limitech, tj. zabránění setrvalého vzestupu nebo poklesu TK. Rozhodující pro jejich činnost je pravděpodobně dlouhodobý trend ve vývoji systémového středního tlaku. Systémy dlouhodobé regulace řídí kolísání krevního tlaku řádově v hodinách až dnech Systém tlakové natriurézy Účinek tlakové natriurézy nastupuje asi za 2 hodiny po setrvalém vzestupu krevního tlaku a trvá řadu dní. Tlaková natriuréza působí tak, že při vzestupu krevního tlaku vylučují ledviny zvýšené množství sodíku (a tím i vody), což vede ke snížení extravaskulárního volumu s následným poklesem TK. Výjimečné postavení tlakové natriurézy spočívá zejména v tom, že se jedná o jediný regulační systém, který nepodléhá adaptaci, a její působení trvá tak dlouho, dokud není krevní tlak vrácen k původním hodnotám nebo pokud není její působení zvráceno jinými mechanizmy. Při setrvalém poklesu krevního tlaku je účinek tlakové natriurézy opačný Význam tlakové natriurézy v patofyziologii esenciální arteriální hypertenze Tlaková natriuréza je hlavním systémem, který brání dlouhodobému 15

16 vzestupu krevního tlaku. Jakmile se prolomí regulační schopnosti tohoto systému, je vznik hypertenze neodvratný. Otázkou zůstává, co způsobí, že ochranné působení tak účinného regulačního mechanizmu je nakonec potlačeno. Tab. 2 Faktory limitující účinnost systémů tlakové natriurézy v pato - fyziologii esenciální arteriální hypertenze (Kára T. a kol., 2001) Faktor Mechanizmus účinku Výsledek Chronické zvýšení aktivity SANS konstrikce arteria renalis - snížení filtračního tlaku pro sodík - pokles účinnosti barorecepčního systému ledvin pokles koncentrace tělesného sodíku chybějící vzorec v genetickém programu - aktivace nízkotlakých baroreceptorů - aktivace osmoreceptorů regulace TK se dostává mimo naprogramované limity - další zvýšení aktivity SANS se všemi důsledky - zvýšení sekrece vazopresinu přetížení regulačního systému 16

17 3 CIRKADIÁNNÍ VARIABILITA KREVNÍHO TLAKU A MOŽNOSTI JEJÍHO MĚŘENÍ Vysoký krevní tlak je rizikovým faktorem číslo jedna u jedinců postižených kardiovaskulárními chorobami. Léčení hypertenze je upraveno směrnicemi odborných společností a Světové zdravotnické organizace, které jsou formulovány na základě výsledků velkých klinických studií; jejich klíčovým prvkem je hodnota krevního tlaku, která určuje postup léčení. Tento postup má však i určité nedostatky dané rozdílnou metodikou měření TK. Například mnohé terapeutické studie považují za dostatečnou jedinou hodnotu TK (danou průměrem tří měření) určovanou jedenkrát za několik týdnů, nezávisle na denní době měření (Siegelová, 2004). Kontrola krevního tlaku je konvenčně založena na kazuálním měření TK v ambulanci lékaře. Tato metoda přináší pouze průřezovou hodnotu TK v určitou denní dobu a má tedy jen omezený význam. Tyto hodnoty TK mohou vést k falešně pozitivnímu (diagnostice hypertenze u normotonika) nebo falešně negativnímu (diagnostice normotenze u hypertonika) hodnocení v závislosti na době měření (Morgan, 1998). Zákonitosti dlouhodobého kolísání krevního tlaku jako jeden z prvních pochopil americký profesor Franz Halberg, který v roce 1948 položil základy pro vědecký obor chronobiologii (Halberg, 1969). Ukázal, že se prakticky všechny biologické veličiny pohybují v cyklech, ať již 12-hodinových (ultradiánních), 24-hodinových (cirkadiánních), v 7-denních (cirkaseptánních) či delších. Tyto rytmy vznikaly již v průběhu evoluce pod vlivem zevního prostředí a většinou jimi můžeme změnou fáze rytmu zevního prostředí manipulovat. Jejich genetická determinovanost byla prokázána na molekulární úrovni (Pennisi, 1997). Halberg zavedl název chronom pro systém řídící oscilaci biologických proměnných v organizmu. Mapování chronomu nám může podobně jako mapování genomu nejen rozšířit naše poznatky, ale pomoci i prakticky. Velmi 17

18 často před tím, než se změní vlivem choroby průměrná hodnota biologické veličiny, změní se cyklické chování. V případě chronických chorob pak opustíme klasický průběh choroba - diagnóza - terapie - rehabilitace, ale diagnostikujeme trend, intervenujeme ještě před rozvinutím choroby a rehabilitaci tak nahrazujeme tzv pre-habilitací (Siegelová, 2004). Na těchto teoretických základech vznikl v roce 1997 mezinárodní projekt BIOCOS za účasti výzkumníků z USA, Evropy, Ruské Federace, Číny, Japonska a Indie, kterého se od samého začátku účastní i čeští badatelé. V rámci tohoto projektu získali výzkumní pracovníci této skupiny řadu poznatků na poli monitorování krevního tlaku a srdeční frekvence pro účely diagnostiky, terapie a prognózy. Často bývá v odborných kruzích argumentováno, že technika dlouhodobého monitorování a počítačová asistence při vyhodnocování získaných dat jsou finančně náročné a proto nevhodné v zemích s nižším ekonomickým výkonem. Získané poznatky však umožňují přístup velmi efektivní, který umožňuje i snížení nákladů při použití dlouhodobého monitorování proti jednoduchému měření. Každodenní střídání světla a tmy a náš vlastní denní režim se střídáním period bdění a spánku jsou základními kameny pochopení naší vlastní chronobiologie. V periodě posledních 10 let bylo opakovaně prokázáno, jak důležité jsou tyto cykly při vzniku a rozvoji celé řady především kardiovaskulárních onemocnění. V současnosti se kromě cirkadiánních rytmů diskutuje o rytmech týdenních, měsíčních a dokonce sezónních. Cirkadiánní rytmy byly popsány u celé řady kardiovaskulárních onemocnění zahrnujících srdeční arytmie, náhlou srdeční smrt, cévní mozkové příhody, ataky stabilní a nestabilní anginy pectoris a akutního infarktu myokardu (Kozák, 2003). Několik studií srovnávalo klasifikaci pacientů založenou na jednom měření v ordinaci s klasifikací založenou na ambulantním monitorování krevního tlaku po jeden až 7 dní. Srovnání ukazuje asi 40% chybnou diagnózu založenou 18

19 na jednom měření. Tato hodnota odpovídá výsledkům jedné velké studie (Australian Therapeutic Trial, 1980), kde 48% osob diagnostikovaných jako hypertonici odpovídalo normalizací krevního tlaku na léčbu placebem. Prodloužení monitorování z 24 hodin na 48 hodin redukuje nejistotu v odhadu parametrů krevního tlaku asi o 35%. Dnes je všeobecně přijímáno, že prognóza postižení cílových orgánů založená na ambulantním monitorování vysoce převažuje nad jednotlivým měřením krevního tlaku v ordinaci. 3.1 CHARAKTERISTIKA VARIABILITY KREVNÍHO TLAKU Data jak intraarteriálního, tak i neinvazivního ABPM (Ambulatory Blood Pressure Measurement) poskytla detailní informaci, že u většiny jedinců má kolísání krevního tlaku standardní a dobře reprodukovatelnou cirkadiánní charakteristiku (Drayer, 1985). Jak systolický, tak diastolický krevní tlak jsou vyšší během dne, klesají navečer a dosahují nejnižších hodnot mezi půlnocí a druhou hodinou ranní. Nízké hodnoty potom postupně stoupají až k šesté hodině ranní, kdy dochází k jejich náhlému vzestupu v souvislosti s probuzením, zaujetím vzpřímené pozice a nástupem denních aktivit (Sica, 1999). Cirkadiánní rytmus krevního tlaku u pacientů s esenciální hypertenzí v mladších a středních věkových skupinách má většinou paralelní trend s hodnotami zdravých normotenzních jedinců (dochází tedy k adekvátnímu nočnímu poklesu), ale hodnoty systémového TK mají konzistentně vyšší úroveň. Skutečný význam cirkadiánní variability krevního tlaku a SF je zejména v jejím těsném vztahu k diurnálním oscilacím výskytu kardiovaskulárních a cerebrovaskulárních příhod. Tendence většiny těchto událostí vyskytovat se v časných hodinách po probuzení, resp. zahájení denní aktivity, je již dlouho dobře známa. U většiny hypertoniků dochází k největšímu nárůstu krevního tlaku a srdeční frekvence v časných ranních hodinách. V prvních 4-6 hodinách po 19

20 probuzení činí hodinový přírůstek systolického tlaku asi 3 mmhg a diastolického tlaku asi 2 mmhg. Tento vzestup TK je provázen vzestupem plazmatických katecholaminů. Velmi důležitým zjištěním se zdá skutečnost, že v těchto ranních hodinách dochází také ke zvýšení citlivosti cílových orgánů na katecholaminy. 24-hodinové fázování vnitřních hodin organizmu je u člověka silně závislé na přítomnosti světla během dne a tmy během spánku. Pokud tyto podmínky nejsou zachovány (práce ve tmě, spánek v osvětlené místnosti), cirkadiánní rytmus krevního tlaku může být narušen, neboť je narušeno uvolňování melatoninu. Tento fakt potvrzují i záznamy ABPM získané od směnných pracovníků. U pracujících ve směnných provozech dochází k obrácení diurnálních rytmů velmi záhy, většinou do 24 hodin od zahájení nočních směn, přičemž nejvyšší hodnoty krevního tlaku jsou pozorovány obvykle kolem půlnoci, respektive přibližně osm hodin po probuzení (Sternberg, 1995). Krevní tlak, srdeční frekvence i aktivita sympatického adrenergního nervového systému dosahují obecně nejvyšších hodnot u zdravých i hypertoniků ve stavu bdělosti a při různých aktivitách. Hlavní determinantou cirkadiánních rytmů krevního tlaku se zdá být autonomní nervový systém. Série měření plazmatických katecholaminů během 24 hodin ukázala, že jak adrenalin, tak noradrenalin vykazují cirkadiánní rytmus, který je podobný rytmu krevního tlaku. V nočních hodinách dochází k fyziologickému poklesu krevního tlaku o 10-20%. Plazmatické hladiny adrenalinu silně klesají během spánku a k jejich vzestupu dochází v souvislosti s ranním probuzením. Plazmatické hladiny noradrenalinu jsou v noci také snížené, ale zdá se, že k jejich jasnému rannímu nárůstu je nutné jak probuzení, tak zaujmutí vzpřímené pozice (Dodt, 1997). 24-hodinový profil hladin katecholaminů má zcela opačný průběh než hladina melatoninu. 20

21 Je pravděpodobné, že cirkadiánní variabilita krevního tlaku je geneticky zakódována, protože ji lze pozorovat i u jedinců, kteří stráví celých 24 hodin v klidu vleže na lůžku. Rozdíly v tělesné a psychické zátěži během dne a noci pak na tuto geneticky danou variabilitu nasedají a dále ji zvyšují. U zdravých jedinců dosahují tzv. peak-to-trough variace systolického i diastolického tlaku obvykle hodnot mmhg (Baumgart, 1991). Existuje řada důkazů o tom, že během denních aktivit je řízení krevního oběhu, a tím i tlaku závislé zejména na činnostech, které jedinec toho času vykonává. Podle typu aktivity se zapojují jednotlivé regulační systémy. Řízení krevního oběhu a aktuální hodnoty krevního tlaku během dne jsou ovlivňovány vedle cirkadiánního kolísání zejména těmito faktory: poloha těla (leh, sed, stoj), forma a intenzita fyzické zátěže (klid, dynamická zátěž, izometrická zátěž), forma a intenzita psychické zátěže (relaxace, mentální stres, jiné formy psychické zátěže), další formy zátěže (příjem potravy, užívání léků, akustická zátěž, tepelná zátěž, změny koncentrace kyslíku atd.). Protože prakticky vždy působí více faktorů současně, vystupuje opět do popředí význam koordinace a integrace funkcí jednotlivých regulačních systémů. Klíčovou roli v tomto ohledu zastává autonomní nervový systém (Kára T. a kol., 2002). 3.2 AMBULANTNÍ MONITOROVÁNÍ KREVNÍHO TLAKU Ambulantní (většinou 24-hodinové) monitorování krevního tlaku (AMTK) je v posledních letech oprávněně považováno za zlatý standard v diagnostice a kontrole léčby hypertenze, protože umožňuje získat přehled o absolutních hodnotách i variabilitě krevního tlaku v časově definovaných periodách. 21

22 Oproti kazuálnímu měření má výhody ve větší přesnosti, spolehlivosti, reprodukovatelnosti, automaticitě a v těsnější korelaci s orgánovými změnami. K měření tlaku slouží plně automatizované měřicí přístroje, vybavené celou řadou technických vymožeností, pracující na principu oscilometrickém a auskultačním, využívajícím klasickou Korotkovovu metodu. Pacient nosí po celou dobu monitorování měřící zařízení uložené v pouzdře na trupu a manžetu s měřicí sondou nad a. brachialis. Frekvenci měření nastavuje uživatel; záznamy v bdělém stavu se pohybují mezi minutami, ve spánku jsou intervaly delší (30-60 min). Jednotlivá měření jsou ukládána do paměti, mohou být přehrána ve vyhodnocovací jednotce nebo zpracována počítačem, který je znázorní digitálně i graficky ve formě histogramů, křivky systolického, diastolického a středního tlaku i srdeční frekvence, rozboru maximálních, minimálních a průměrných hodnot, křivky hodinových průměrů apod. Pacient vede časové údaje o subjektivních potížích a léčbě, které jsou srovnávány s tlakovými hodnotami. Indikace: A) Diagnostické: DTK při příležitostném vyšetření je > 110 mmhg, chybí patologické orgánové změny; DTK při příležitostném měření je mmhg, orgánové změny jsou přítomny; existence rozdílu mezi samoměřením a příležitostným měřením v ordinaci lékaře (možný fenomén bílého pláště ); podezření na sekundární hypertenzi; hypertenze v těhotenství; paroxysmální hypertenze; rozpoznání hypotenze a synkop. 22

23 B) Terapeutické: hodnocení účinnosti a dávkování antihypertenzní léčby; nedostatečný pokles TK po léčbě, měřený v ordinaci; při normalizaci TK po několikaměsíční léčbě, bez ústupu orgánových poškození; dokumentace dostatečného nočního poklesu TK; hodnocení vedlejších účinků terapie hypertenze ve vztahu k určitým hodnotám TK. C) Prognostické: jsou zaměřeny na budoucí vztah hodnot TK k progresi orgánového poškození a na další vývoj nemoci a případných komplikací. Hodnocení: Ze získaných údajů se interpretuje řada kvantitativních i kvalitativních ukazatelů, např.: - jednotlivé hodnoty měřené v příslušných časových intervalech; - průměrné hodinové hodnoty (± SD); - maximální a minimální hodnoty; - průměrné hodnoty za 24 hodin a za jiné časové úseky; - variabilita TK; - dippers (osoby s klesajícím nočním TK), non dippers (TK v noci prakticky neklesá); - fenomén bílého pláště (white coat effect); - tlaková zátěž, tj. procento hodnot TK nad 140/90 mmhg ve dne a nad 120/80 mmhg v noci (Siegelová, 1998). 23

24 REFERENČNÍ HODNOTY ( NORMY ) Doporučení Evropské společnosti pro hypertenzi (ESH) a Evropské kardiologické společnosti (ESC) pro diagnostiku a léčbu arteriální hypertenze průměrný 24 hodinový TK < 125/80 mmhg; - průměrný TK v bdělém stavu < 135/85 mmhg; - průměrný TK ve spánkovém období < 120/70 mmhg. Vzhledem ke kolísání tlaku je možno vyhodnotit tzv. tlakové zatížení, které v denním profilu udává procentuální nález hodnot nad doporučenými hranicemi TK (140/90 mmhg). Nález více než 50% vyšších hodnot se považuje za hypertenzi, 25-50% nutno sledovat, pod 25% jde o běžnou variabilitu normotoniků (Štejfa, 1995) DENNÍ MONITOROVÁNÍ KREVNÍHO TLAKU Sedmidenní monitorování zpřesňuje rozsah cirkadiánního kolísání TK a umožňuje stanovení jeho patologických hodnot i odhad případných rizik pro pacienta. Přístroj měří po dobu sedmi dní opakovaně krevní tlak a srdeční frekvenci v režimu 30 minut od 5-22 hodin, poté měří stejné hodnoty jedenkrát za hodinu do 5 hodin do rána. Naměřené hodnoty se automaticky ukládají a po ukončení sedmidenního režimu měření jsou data přenesena do počítače a zpracována pomocí počítačových programů. K vyhodnocení používáme parametrickou a neparametrickou metodu (Siegelová, 2004). 24

25 3.4 DOMÁCÍ MĚŘENÍ KREVNÍHO TLAKU Domácí měření TK je již mezi hypertoniky poměrně rozšířené. Pacienti, kteří si sami doma podle doporučení měří TK, tak mají větší možnost se podílet na optimální titraci antihypertenzní medikace. Mohou včas zjistit náhlé, neočekávané výkyvy TK. Domácí měření TK je metoda navíc relativně levná, poskytující dobře využitelné informace, ale nemůže plně nahradit 24-hodinové monitorování TK. Aby doma měřené hodnoty TK měly dobrou výpovědní hodnotu, musí být dodržena určitá pravidla. - Používat jen validizované přístroje s umístěním manžety na paži. Při manuálním nafukování manžety balónkem provádí pacient izometrickou práci a dochází ke zvyšování TK. Proto jsou vyvinuty a měly by být používány plně automatické přístroje, které balónek nafukují a pacientovi měření usnadňují. Přednost mají přístroje na oscilometrickém principu. Přístroje je nutné pravidelně kalibrovat. - Řádně poučit pacienta, jak měření správně provádět. Měřit TK v klidném prostředí, před vlastním měření zůstat chvíli sedět. - Dohodnout se s pacientem, kolikrát denně a v kterou denní dobu je nejvhodnější měření provádět. Hodnoty nutno přesně zapisovat. - Informovat pacienta, že doma naměřené hodnoty TK jsou obvykle nižší než hodnoty měřené v ordinaci. Pro domácí měření je horní hranice normy do 135/85 mmhg (Němcová, 2004). 3.5 KONTINUÁLNÍ MONITOROVÁNÍ KREVNÍHO TLAKU Snímání krevního tlaku tep po tepu z prstů ruky metodou podle Peňáze poskytuje kontinuální záznam jednotlivých změřených hodnot. Přenosný přístroj Portapres zkonstruovaný na tomto principu umožňuje neinvazivní dlouhodobé (většinou 24-hodinové) monitorování TK, které může poskytnout řadu informací 25

26 o regulaci krevního tlaku i o jeho funkčních či patologických změnách. Metoda je pro svou ekonomickou i technickou náročnost v běžné diagnostické praxi dosud jen omezeně využívána. Zatím slouží spíše pro řešení některých speciálních diagnostických či výzkumných problémů. 26

27 4 FYZIOLOGIE A DEFINICE ZÁKLADNÍCH CHRONOBI- OLOGICKÝCH PARAMETRŮ V chronobiologii používáme parametrické metody (např. průměr a směrodatnou odchylku), které jsou závislé na normální distribuci dat měřeného parametru a metody neparametrické. MESOR (M; Midline Estimating Statistic Of Rhythm) - je rytmy determinovaná střední hodnota mezi nejvyšší a nejnižší hodnotou dané funkce. Tato hodnota je rovna aritmetickému průměru pouze v případě rovnoměrného rozdělení měřených dat. Je-li počet měření v horním průběhu funkce rozdílný od počtu měření v dolní části funkce, je hodnota MESORu od aritmetického průměru odlišná a pro určení rytmů přesnější. Jednotkou MESORu pro krevní tlak je mmhg. MESORová hypertenze je definována jako zvýšení MESORu nad 95% predikčního intervalu klinicky zdravých subjektů stejného pohlaví, věku a etnicity. AMPLITUDA (A) - je hodnota, charakterizující rozsah kolísání rytmů. Jedná se o polovinu rozdílu mezi nejvyšší a nejnižší hodnotou rytmů, definovaných matematickým modelem (kosinorová křivka, stanovená metodou nejmenších čtverců). Jednotkou pro amplitudu krevního tlaku je mmhg. Rozdíl mezi nejvyšší a nejnižší hodnotou rytmu se označuje jako dvojitá amplituda (2A). AKROFÁZE časový údaj, charakterizující dobu od předem definovaného času 0 po nejvyšší hodnotu rytmu, určeného matematickým modelem. Jednotkou je časový údaj např. v minutách, hodinách, dnech, týdnech, měsících ap. 27

28 5 PATOLOGICKÉ CIRKADIÁNNÍ KOLÍSÁNÍ KREVNÍHO TLAKU Noční pokles krevního tlaku dipping V nočních hodinách dochází k fyziologickému poklesu krevního tlaku o 10-20%. Osoby, u kterých je pokles TK během nočních hodin menší než 10%, jsou označovány jako nondippeři. Cirkadiánní rytmus TK u pacientů s esenciální hypertenzí v mladších a středních věkových skupinách má většinou paralelní trend s hodnotami zdravých normotenzních jedinců (dochází tedy k adekvátnímu nočnímu poklesu), ale hodnoty systémového TK mají konzistentně vyšší úroveň. U hypertoniků seniorů je cirkadiánní variabilita krevního tlaku většinou narušena. Studie, používající ABPM ukázaly, že přibližně 30% hypertoniků ve věku nad 65 let bez průkazu sekundární hypertenze a 30-40% hypertenzních Afroameričanů nevykazuje během spánku noční pokles v krevním tlaku. Hypertonici nondippeři mají tendenci k závažnějšímu poškození cílových orgánů než pacienti se stejným krevním tlakem, ale se zachovalým cirkadiánním rytmem. Tato zjištění vyvolala velký zájem o noční hodnoty krevního tlaku. Pacienti se sekundárními formami hypertenze většinou nevykazují cirkadiánní rytmus v krevním tlaku a krevní tlak vykazuje trend zůstávat konstantním během celé 24-hodinové periody. Některé formy sekundární hypertenze jsou spojeny s obrácením cirkadiánní variability TK a vedou k noční hypertenzi. Typicky je cirkadiánní rytmus TK narušen u pacientů s obstrukční a centrální spánkovou apnoí. Absence nočního poklesu TK je též typická pro pacienty po ortotopické transplantaci srdce, zejména v prvním roce po ní. Teprve až v dalších letech dochází k částečnému obnovení cirkadiánní variability TK, což pravděpodobně souvisí s procesem reinervace transplantovaného srdce. Narušení cirkadiánních rytmů mohou způsobit i některé léky, zejména cyklosporin a vyšší dávky kortikoidů. 28

29 Tab. 3 Odchylky nočního rytmu kolísání krevního tlaku Charakteristika Procentuální rozdíl průměrných denních vs. nočních hodnot TK Fyziologický pokles 10-20% Extrémní dipping > 20% Nondipping 0-10% Obrácený rytmus TK dosahuje v noci vyšších průměrných hodnot než ve dne Hypertenze bílého pláště Tento druh atypické reaktivity TK je pozorován velmi často. Touto odchylkou je zvýšená reaktivita krevního tlaku v klinickém prostředí. Postižení jedinci vykazují při klinickém měření pomocí klasické metody nefyziologicky zvýšené hodnoty krevního tlaku, ale normální průměrné hodnoty TK získané při ambulantním monitorování TK. Tento stav je označován jako hypertenze bílého pláště (white coat hypertension) nebo také jako office hypertension. Druhý typ manifestace stejné odchylky reaktivity TK se vyskytuje u některých léčených hypertoniků, kteří vykazují setrvale vyšší hodnoty krevního tlaku při měření v klinickém prostředí (klasickou metodou) než při ABPM. Tento stav je označován jako efekt bílého pláště (white coat effect) nebo fenomén bílého pláště. Tato zjištění vedou k otázce, zdali je klinické měření TK pomocí klasické metody skutečně nejlepším indikátorem úrovně TK a individuálního rizika. Velké studie zaměřené na ABPM zjistily, že hypertenze bílého pláště se vyskytuje přibližně u 10-60% nově diagnostikovaných hypertoniků. CHAT ( Circadian Hyper - Amplitude - Tension ) je definován jako cirkadiánní hyperamplitudová tenze (obr. 1). Toto abnormální kolísání krevního tlaku bývá též v literatuře označováno jako přestřelení ( overswinging ). 29

30 Obr. 1 7-denní monitorace TK u pacienta J.K., 49 let, po cévní mozkové příhodě s CHAT. Diurnální index pro STK 23%, pro DTK 23% Jedná se o zvýšení amplitudy TK, sahající nad 95% predikčního intervalu stejně starých probandů, stejného pohlaví a etniky. Toto přestřelení se může týkat jak izolovaně systolického, tak diastolického tlaku, nebo obou. Během 6-letého sledování 297 osob zemřelo 39 probandů (Cornélissen, 2002). Každý z pacientů měl pravidelně po šesti měsících monitorován krevní tlak po dobu 48 hodin v 30-minutových intervalech a vyšetření variability srdeční frekvence (HRV). 20 zemřelých osob nemělo ani patologický nález v kolísání TK ani sníženou variabilitu srdeční frekvence (morbidita 7,9%), ve skupině 20 osob s abnormálním kolísáním TK (DTK-CHAT) a normální hodnotou HRV zemřelo 7 osob (morbidita 35%), ve skupině 19 osob bez DBP-CHAT ale se sníženou HRV zemřelo 8 osob (morbidita 42,1%) a ve skupině 5 osob se současným výskytem DBP-CHAT a sníženou HRV zemřeli 4 osoby (80% 30

31 morbidita) Pacienti s normální cirkadiánní amplitudou krevního tlaku a s normální variabilitou srdeční frekvence tvořili referenční skupinu. Ve srovnání s touto referenční skupinou docházelo u pacientů, kteří měli buď příliš velkou cirkadiánní amplitudu krevního tlaku nebo příliš nízkou variabilitu srdeční frekvence ke zvýšení kardiovaskulárního rizika. Při společném výskytu obou patologických nálezů bylo zvýšení rizika ještě větší. CHAT a sníženou variabilitu srdeční frekvence můžeme chápat jako dvě samostatná, synergicky působící rizika pro kardiovaskulární poškození cerebrální ischemii, infarkt myokardu a nefropatii. 31

32 6 MOŽNOSTI OVLIVNĚNÍ KOLÍSÁNÍ KREVNÍHO TLAKU POHYBOVOU AKTIVITOU V současné době sílí snaha po nefarmakologickém ovlivnění hypertenze. Tuto snahu reprezentuje především pohybová aktivita a sportovní trénink. V posledních letech byla publikována řada studií, z nichž většina referuje o úspěšném působení pohybové aktivity na průběh léčení hypertenze. Tlak krve po cvičení klesá jak v následujících hodinách, tak při pravidelné pohybové aktivitě i dlouhodobě. Metaanalýza provedená Hagbergem (Hagberg, 2000) uvádí již 49 kontrolovaných studií na toto téma, z nichž většina je věnována vlivu dlouhodobého působení pohybové aktivity na krevní tlak; jen málo prací se věnuje krátkodobému efektu cvičení na hodnoty TK. Dlouhodobý vliv pohybové aktivity na krevní tlak Ukazuje se, že pohybová léčba je přínosná pro 90% lehčích a středních forem hypertenze při zvýšení systolického krevního tlaku na mmhg a diastolického na mmhg. Vedle nových studií prováděných klasickou formou srovnáváním aktivních a neaktivních jedinců přistoupily v posledních letech další objevy ukazující na důležitou úlohu dědičnosti při vlastním efektu pohybové aktivity na léčení hypertenze. Celkový počet sledovaných jedinců, kteří měli vyšší systolický STK než 140 mmhg, činil souhrnně ve všech studiích 1284 mužů a žen. Výsledkem dlouhodobého působení pohybové aktivity byl signifikantní pokles STK u 76% členů souboru. Ze zvýšeného průměrného STK 153 mmhg došlo k poklesu v průměru o 10,6 mmhg. To znamená, že se projevilo významné snížení TK vlivem pohybové aktivity, ale v průměru takto postižení jedinci nepřestali být hypertoniky, protože jejich STK zůstával nad 140 mmhg (Hagberg, 2000). U nemocných s vyšším diastolickým TK, kterých bylo 1261, poklesl DTK vlivem pohybové aktivity u 81% jedinců z průměrných 97 mmhg o 8,2 mmhg, takže toto významné snížení dosáhlo hodnot normotenze. 32

33 Největší efekt pohybové aktivity se objevuje ve středním věku, to znamená od 40 do 60 roků, zatímco působení v mladším a starším věku je pravděpodobně méně účinné. Významnou roli hraje v poklesu TK charakter zátěže, intenzita zátěže a délka cvičení. Největší efekt cvičení pozorujeme po pohybové aktivitě vytrvalostního charakteru (kolo, rychlá chůze, plavání). Kladný efekt cvičení na dlouhodobý pokles TK se vyskytuje hlavně u nižších a středních intenzit do úrovně tzv. anaerobního prahu. Rozdíl se vyskytl pouze u STK, kdy intenzity vyšší než 70% V & O2max měly proti očekávání asi o 50% menší efekt než cvičení se střední intenzitou. Z toho vyplývá závažné doporučení, které má význam pro širší uplatnění tohoto způsobu terapie, že cvičení nižší a střední intenzity je stejně účinné, ba dokonce účinnější, než cvičení prováděné vysokou intenzitou, jak se dříve předpokládalo. Z hlediska prokázaného pozitivního dlouhodobého efektu cvičení na redukci denních hodnot systolického i diastolického TK lze předpokládat i dlouhodobé snížení hodnot MESORu a při vhodném denním načasování cvičení i pokles cirkadiánní amplitudy pro STK i DTK. Krátkodobý efekt pohybové aktivity na krevní tlak: Krátkodobým (tj. několik hodin trvajícím) efektem pohybové aktivity na krevní tlak se zabývá menší počet autorů (Brownley, 1996; Hagberg, 2000; Taylor, 2000; West, 1998). Většina těchto autorů se shoduje v poklesu systolického i diastolického TK po zátěži, liší se pouze v intenzitě poklesu a délce trvání tohoto poklesu. Dlouhodobé a přesné sledování efektu cvičení na reakci TK umožnilo zavedení do praxe přístrojů pro kontinuální monitorování TK (ABPM). Taylor sledoval skupinu mužů hypertoniků středního a vyššího věku. Po běhu na běhátku trvajícím 45 min. při intenzitě zátěže 70% V & O2max udává snížení STK o 6-13 mmhg oproti dni bez cvičení (p < 0,05). Efekt tohoto snížení 33

34 trval 16 hodin, v dalších 8 hodinách přetrvávalo STK snížení o 7,4 mmhg (p < 0,01). Došlo k poklesu maximálních hodnot STK nejen během dne, ale i ke snížení STK během následující noci. DTK poklesl v prvních 12 hodinách o 5,0 mmhg a v dalších 12 hodinách o 3,6 mmhg. Hagberg popisuje také významné snížení především STK po zátěži, trvající až 24 hodin. Udává i možné rasové rozdíly, u asiatů nachází větší pozátěžový pokles STK než u evropanů. Autor také zdůrazňuje roli genotypu pro charakter pozátěžové reakce krevního tlaku. Brownley sledoval vliv 20 minutové jízdy na bicyklovém ergometru střední intenzity na krevní tlak u 31 osob (11 hypertoniků a 20 normotoniků). Signifikantní snížení TK popisuje pouze po následujících 5 hodin, vymizení efektu cvičení do 6-9 hodin. Změny popisuje pouze u hypertoniků, stejně u mužů i u žen. Protože však do mechanizmu působení zasahují u žen estrogeny, je možné, že mechanizmus tréninkem vyvolaného poklesu TK je u obou pohlaví rozdílný. Podle některých údajů reagují na cvičení více ženy (Hagberg, 1993). Studie, ve kterých byly zařazeny pouze ženy vykazují totiž větší pokles než studie smíšené. Pokles STK u žen je v průměru 14,7 mmhg, u mužů jen 8,7 mmhg. Podobný trend se ukazuje i u poklesu DTK, kdy u žen činí 10,5 mmhg a u mužů jen 7,8 mmhg. West popisuje významný pokles DTK ve 20. minutě po 20 min. cvičení střední intenzity. Na základě těchto studií lze předpokládat, že vhodně zvolená pohybová aktivita prováděná ve vhodnou denní dobu může mít po několik následujících hodin pozitivní vliv na snížení systolického i diastolického TK u hypertoniků. 34

35 7 CÍLE PRÁCE 1. Srovnat hodnoty ambulantního monitorování TK sledovaných skupin s doporučenými hodnotami ABPM 2. Určit kolísání krevního tlaku v různých časových intervalech 3. Určit výskyt patologického kolísání krevního tlaku ve sledovaných skupinách 4. Stanovit vztah mezi věkem a variabilitou krevního tlaku 5. Stanovit závislost diurnálního indexu na dvojité amplitudě cirkadiánního kolísání krevního tlaku ve sledovaných skupinách 6. Srovnat 7-denní monitorování a kazuální měření krevního tlaku 7. Objektivizovat vliv pohybové aktivity vytrvalostního charakteru na cirkadiánní kolísání krevního tlaku 35

36 8 CHARAKTERISTIKA SOUBORU V období od 4/2000 do 12/2004 jsme na interní ambulanci Kliniky funkční diagnostiky a rehabilitace v nemocnici u svaté Anny v Brně vyšetřili celkem 200 pacientů průměrného věku 47,5 ± 14,1 let, BMI 26,4 ± 3,7, s průměrnou výškou 175,5 ± 7,6 cm a hmotností 81,4 ± 12,7 kg. Celkový počet mužů byl 148 (průměrný věk 46,9 ± 14,6 let, BMI 26,8 ± 4,6, průměrná výška 178,2 ± 6,0 cm, hmotnost 85,2 ± 11,1 kg) a 52 žen (průměrný věk 49,3 ± 12,3 let, BMI 25,2 ± 3,7, průměrná výška 167,5 ± 5,7 cm, hmotnost 70,4 ± 10,1 kg). Tab. 4 Základní charakteristika vyšetřených souborů I MUŽI (n = 148) ŽENY (n = 52) VĚK (roky) 46,9 ± 14,6 49,3 ± 12,3 VÝŠKA (cm) 178,2 ± 6,0 167,5 ± 5,7 HMOTNOST (kg) 85,2 ± 11,1 70,4 ± 10,1 BMI 26,8 ± 4,6 25,2 ± 3,7 Skupina vyšetřených pacientů bez antihypertenzní farmakologické léčby obsahovala 96 pacientů (69 mužů a 27 žen) s průměrným věkem 40,9 ± 14,1 let, BMI 25,3 ± 3,5, průměrnou výškou 175,5 ± 7,7 cm a hmotností 78,3 ± 13,2 kg. Skupina léčených hypertoniků měla 104 osob (79 mužů a 25 žen) s průměrným věkem 53,7 ± 10,9 roků, BMI 27,4 ± 3,0, průměrnou výškou 175,4 ± 7,5 cm, hmotností 84,3 ± 11,4 kg. Celková průměrná délka monitorování byla u celého vyšetřeného souboru 163,3 ± 16,5 hodin. Základní charakteristika vyšetřených souborů rozdělená na muže a ženy, 36

37 pacienty bez antihypertenzní terapie a hypertoniky je znázorněna v tab. 5. Tab. 5 Základní charakteristika vyšetřených souborů II SOUBOR BEZ ANTIHYPERTENZNÍ TERAPIE (n = 96) MUŽI ŽENY n = 69 n = 27 HYPERTONICI (n = 104) MUŽI ŽENY n = 79 n = 25 VĚK (roky) 38,9 ± 13,8 46,1 ± 13,5 54,1 ± 11,3 52,7 ± 9,9 VÝŠKA (cm) 178,6 ± 6,4 167,7 ± 4,3 178 ± 5,5 167,2 ± 6,9 HMOTNOST (kg) 82,9 ± 11,4 66,4 ± 9,7 87,6 ± 10,3 74,6 ± 8,7 BMI 26,0 ± 3,1 23,6 ± 3,7 27,6 ± 2,9 26,7 ± 3,1 DÉLKA MONIT. (h) 162,1 ± 17,3 166,0 ± 10,2 162,9 ± 18,9 164,3 ± 10,5 Všichni pacienti byli před 7-denním měřením TK informováni o účelu vyšetření a seznámeni s funkcí přístroje. Před vlastním zařazením do studie byl s každým pacientem vypsán dotazník se základními anamnestickými daty. Zařazeny byly osoby: a) bez antihypertenzní terapie; b) pacienti s již nasazenou antihypertenzní terapií přicházející s diagnózou esenciální hypertenze, vývojové stadium I, event. II. Vylučovacími kritérii pro zařazení byla: cerebrovaskulární onemocnění v anamnéze: ischemická cévní mozková příhoda, mozkové krvácení, tranzitorní ischemická ataka; 37

38 srdeční onemocnění: infarkt myokardu, angina pectoris, koronární revaskularizace, srdeční selhání; onemocnění ledvin: diabetická neuropatie, poškození ledvin (sérový kreatinin u mužů > 133 µmol/l, u žen > 124 µmol/l, proteinurie > 300 mg/24 h); onemocnění periferních tepen; pokročilá retinopatie: krvácení nebo exsudáty, edém papily; špatná spolupráce s vyšetřovaným či technické nezvládnutí obsluhy přístroje pacientem. Medikamentózní terapie hypertoniků se neměnila v posledním měsíci před zahájením měření ani v průběhu měření. Vlastní léčbu hypertoniků charakterizuje tab. 6. Tab. 6 Přehled antihypertenzní terapie CELÝ POUŽITÉ MUŽI ŽENY SOUBOR LÉKY (n = 79) (n = 25) (n = 104) n % n % n % Betablokátory ACE inhibitory Blokátory kalciových kanálů Diuretika Blokátory AT1 receptorů

39 9 METODIKA Všichni vyšetření pacienti byli ambulantní pacienti interní ambulance Kliniky funkční diagnostiky a rehabilitace, FN u sv. Anny v Brně. Celkem jsme vyšetřili 200 pacientů 7-denním monitorováním krevního tlaku. Pro toto měření jsme použili přistroje TM 2421 japonské firmy A&D s oscilometrickou metodou analýzy. Obr. 2 Přístroj pro monitorování krevního tlaku TM 2421 japonské fy A&D s manžetou, interfacem a dobíjecí jednotkou Z paměti tohoto přístroje mohou být hodnoty změřeného krevního tlaku transportovány přes interface TM 2021 do počítače, kde jsou zpracovány speciálním softwarem (A&D analysis software TM ). Tento program umožňuje grafické výstupy ve formě křivky systolického, diastolického a středního tlaku krve i srdeční frekvence, rozbor maximálních, minimálních a průměrných hodnot, histogramů (obr. 3,4). 39

40 Obr. 3 Statistické vyhodnocení denních hodnot TK (maximum, minimum, denní průměry STK a DTK, % tlakové zátěže) a srdeční frekvence Obr. 4 7-denní profil STK a DTK (horní křivka), SF (střední křivka) a dvojproduktu (dolní křivka) u 49 letého léčeného hypertonika 40

41 Přístroje byly naprogramovány tak, aby měřily v pravidelných 30 minutových intervalech od 6.00 hodin ráno do hodin večer. V době od hodin do 6.00 hodin byl krevní tlak měřen po hodinách. Přesné měření je zaručeno výrobcem při teplotě ovzduší o C a vlhkosti vzduchu menší než 85%. Manžeta byla pacientovi umístěna na nedominantní (většinou levou) paži. Vyšetřovaný nosil po celou dobu monitorování měřící zařízení v pouzdře na trupu a manžetu s měřící sondou nad arterií brachialis. Šířka manžety byla volena individuálně dle tloušťky paže. Pro užší paži s obvodem cm jsme použili manžetu šíře 13 cm, na paži s větším obvodem cm byla vhodná šíře manžety 14 cm. Každý pacient byl poučen o zásadách, které musí dodržovat při měření a byl instruován, jak po 48 hodinách přístroj dobít. Naměřené hodnoty z monitorace jsme hodnotili dle Doporučení Evropské společnosti pro hypertenzi (ESH) a Evropské kardiologické společnosti (ESC) pro diagnostiku a léčbu arteriální hypertenze Nejčastěji se jako referenční hodnoty udávají při ABPM průměrné denní hodnoty < 135/85, noční < 120/70 a 24-hodinový průměr < 125/80 mmhg. Hodnoceny byly dvě skupiny. a) Osoby bez antihypertenzní medikamentózní terapie (soubor A) b) Osoby s klinicky diagnostikovanou esenciální hypertenzí s antihypertenzní terapií (soubor B) Pro vlastní chronobiologické hodnocení změřených dat ze 7-denního monitorování TK jsme použili metodu kosinorové analýzy dat (obr. 5). Halbergova kosinorová analýza je statistická metoda, při které naměřenými daty prokládáme křivku funkce sinus tak, aby druhé mocniny rozdílů mezi skutečně naměřenými hodnotami a stejnému času odpovídajícími hodnotami na křivce byly minimální. Tak najdeme jednu křivku sinusové funkce, která je charakterizovaná délkou periody, trvající v případě cirkadiánního rytmu 24-hodin. Dále hodnotíme střední hodnotu sinusové křivky, která je označována jako MESOR, 41

42 její amplitudu (polovina rozdílu mezi maximální a minimální hodnotou křivky) a tak zvanou akrofázi, která určuje vzdálenost od počátku cyklu do maximální hodnoty dané časové struktury. Počátek klademe obvykle do půlnoci a vzdálenost můžeme určit v časových jednotkách (hodinách) nebo v úhlových stupních (obvykle označujeme tak, že např. akrofáze v 6 hodin ráno odpovídá 90º). Výsledky znázorňujeme obvykle ve formě polárního diagramu, kde kruh představuje 24-hodinový ciferník a směr vektoru dává akrofázi. Kosinorovou analýzu provádíme u jednotlivých osob (single cosinor) a výsledky shrnujeme pro celou skupinu (population cosinor). V takovémto případě na polárním diagramu znázorníme elipsu, jejíž tečny nám ohraničují čas, ve kterém se akrofáze celé populace nalézá s 95% pravděpodobností. U každé osoby jsme provedli kosinorovou analýzu (single cosinor) a pro jednotlivé skupiny jsme vypočítali průměrné hodnoty amplitudy, MESORu a akrofáze. Studie byla schválena etickou komisí a všechny vyšetřené osoby podepsaly informovaný souhlas. Obr. 5 Chronobiologická charakteristika variability krevního tlaku, založená na kosinorové analýze dat 42

43 Obr. 6 Ukázka monitorace krevního tlaku přístrojem TM 2421 japonské fy. A&D s měřící manžetou 43

44 10 MATEMATICKO - STATISTICKÉ ZHODNOCENÍ Data byla statisticky zpracována v programu STATISTIKA 6.0 firmy StatSoft. Ze základních statistických metod byla v práci uvedena hodnota průměru ( x ) a směrodatná odchylka (s). Rozložení dat v souboru bylo testováno Lillieforsovou verzí Smirnov-Kolmogorovova testu. U souborů s normálním rozložením dat byl ke srovnání hodnot použit párový t-test, ke srovnání souborů, kde nebyla zachována normální distribuce dat, byl použit Wilcoxonův test pro párové hodnoty. Rozdíl mezi soubory byl považován za statisticky významný při p < 0,05 ( ), resp. p < 0,01 ( ), p < 0,001 ( ), statistická nevýznamnost rozdílu je označena jako NS. Naměřené hodnoty krevního tlaku během 7-denního cyklu byly proloženy křivkou metodou nejmenších čtverců. Principem této metody je vypočítat takové proložení naměřenými body, aby součet druhých mocnin rozdílů mezi naměřenými hodnotami a body na proložené křivce byl co nejmenší možný. To znamená, aby křivka procházela nejblíže všemi naměřenými body. Pro studium kauzálních vztahů mezi proměnnými byla použita metoda regresní analýzy s vyjádřením 95% intervalu predikce. 44

45 11 VÝSLEDKY 11.1 SROVNÁNÍ HODNOT AMBULANTNÍHO MONITOROVÁNÍ TK SLEDOVANÝCH SKUPIN S DOPORUČENÝMI HODNOTAMI ABPM Ve skupině osob bez antihypertenzní farmakologické léčby splňovalo kritéria pro referenční hodnoty ABPM (dle doporučení ESH) pro STK během dne pouze 71% a pro denní DTK 67% osob. Během noci splňovalo náležité hodnoty pro STK 82% a pro DTK 67% vyšetřených osob. Ve skupině hypertoniků, léčených antihypertenzní medikamentózní terapií dosáhlo doporučených hodnot pro denní STK pouze 50% osob a pro denní DTK 52% vyšetřených pacientů. V noci dosáhlo referenčních hodnot ABPM pro STK 67% a pro DTK 43% léčených hypertoniků. 45

46 11.2 KOLÍSÁNÍ KREVNÍHO TLAKU V RŮZNÝCH ČASOVÝCH INTERVALECH Tab. 7 Základní chronobiologické ukazatele sledovaných souborů Soubor bez medikace (A) n = 94 Hypertonici (B) n = 106 x S x S P MESOR STK (mmhg) MESOR DTK (mmhg) A-STK 24 (mmhg) A-STK 84 (mmhg) A-STK 168 (mmhg) A-DTK 24 (mmhg) A-DTK 84 (mmhg) A-DTK 168 (mmhg) AKROFÁZE 24 STK (stupně) AKROFÁZE 84 STK (stupně) AKROFÁZE 168 STK (stupně) 121,3 ± 7,1 131,2 ± 11,1 < 0,001 74,7 ± 5,5 82,8 ± 7,3 < 0,001 10,9 ± 4,1 11,0 ± 4,9 NS 3,3 ± 2,1 3,8 ± 2,3 NS 3,7 ± 2,2 5,0 ± 4,7 NS 8,0 ± 3,4 7,7 ± 3,6 NS 2,3 ± 1,2 2,5 ± 1,7 NS 2,7 ± 1,6 3,6 ± 3,3 NS 222,4 ± 18,9 225,2 ± 30,3 NS 205,9 ± 55,8 198,7 ± 66,8 NS 193,3 ± 67,4 202,63 ± 82 NS 46

47 Statistické metody hodnocení Ze základních statistických metod byla v této kapitole použita hodnota průměru ( x ) a směrodatná odchylka (s). Rozložení dat v souboru bylo testováno Lillieforsovou verzí Smirnov-Kolmogorovova testu. Hodnoty MESORu pro STK i DTK a amplitudy cirkadiánního kolísání STK i DTK vykazují v testovaných souborech u normotoniků i hypertoniků normální distribuci a k testování statistické významnosti je proto použit Studentův T-test. U testování velikosti amplitudy delších intervalů cirkasemiseptánních a cirkaseptánních pro STK i DTK nevychází normální distribuce dat a je proto použit ke srovnání statistické významnosti dvou souborů neparametrický Wilcoxonův test. Rozdíl mezi soubory byl považován za statisticky významný při p < 0,05 ( ), resp. p < 0,01 ( ), p < 0,001 ( ). Statistická nevýznamnost rozdílu je označena jako NS Hodnocení Hodnoty MESORu pro systolický i diastolický TK jsou při srovnání se souborem A statisticky významně zvýšené u hypertoniků. Kromě 24-hodinového (cirkadiánního) kolísání TK zjišťujeme ještě významné cykly přibližně 3,5 denní (cirkasemiseptánní; 84 h) a 7-denní (cirkaseptánní; 168 h). Největší hodnoty kolísání jsou cirkadiánní (24-hodinové). Pro STK zjišťujeme amplitudu 10,9 ± 4,1 mmhg ve skupině osob bez farmakologické léčby a 11,0 ± 4,9 mmhg u hypertoniků (p = NS). Pro DTK byla změřená amplituda 8,0 ± 3,4 mmhg u souboru A a 7,7 ± 3,6 mmhg u souboru B (p = NS). V hodnotě cirkadiánní tlakové amplitudy pro STK ani DTK nenacházíme mezi oběma sledovanými soubory statisticky významný rozdíl. Menší amplitudu kolísání zjišťujeme u 7-denního cyklu. Pro STK jsme zjistili hodnotu amplitudy v průměru 3,7 ± 2,2 mmhg u souboru A a 5,0 ± 4,7 mmhg u souboru B (p = NS). Změřená hodnota amplitudy pro DTK byla 2,7 ± 1,6 mmhg u osob bez léčby a 3,6 ± 3,3 mmhg u hypertoniků (p = NS). 47

48 V hodnotě 7-denní tlakové amplitudy pro STK ani DTK nenacházíme mezi soubory bez léčby a hypertoniky statisticky významný rozdíl. Kolísání s nejnižší amplitudou je v cyklu cirkasemiseptánním (84 hodin). Pro STK zjišťujeme amplitudu 3,3 ± 2,1 mmhg u souboru A a 3,8 ± 2,3 mmhg u souboru B (p = NS). Pro DTK jsme změřili průměrnou amplitudu 2,3 ± 1,2 mmhg u skupiny bez terapie a 2,5 ± 1,7 mmhg u hypertoniků (p = NS). Ani v případě cirkasemiseptánního kolísání TK nezjišťujeme statisticky významný rozdíl mezi oběma vyšetřenými soubory. U 24-hodinového rytmu vychází akrofáze pro STK u skupiny bez terapie i u hypertoniků v odpoledních hodinách v 14,8 ± 1,26 hodin (resp. 15,0 ± 2,0 hodin). Mezi oběma vyšetřenými skupinami není statisticky významný rozdíl. U 168-hodinového (7-denního) rytmu vychází nejvyšší hodnoty STK u osob bez léčby 3,76. (± 1,3) den, u hypertoniků 3,94. (± 1,6) den od začátku cyklu. Nejvyšší hodnoty STK u obou skupin zapadají přibližně po poloviny týdne, mezi skupinami není v hodnotě akrofáze statisticky významný rozdíl. U cirkadiánního rytmu měříme nejvyšší hodnoty STK (akrofázi) u skupiny pacientů s MESORovou hypertenzí v odpoledních hodinách v 15,0 ± 4 h. U vybraného souboru pacientů s cirkadiánní hyperamplitudovou tenzí (CHAT Circadian Hyperamplitude Tension) vychází akrofáze ve 14,50 ± 1,3 h. Mezi oběma skupinami není statisticky významný rozdíl. U 168 hodinového (7-denního) rytmu jsou nejvyšší hodnoty STK ve skupině MESORových hypertoniků 3,9. (± 1,9) den cyklu, u pacientů s CHAT 3,0. (± 1,8) den cyklu. Ani u týdenního cyklu není mezi MESORovými hypertoniky a pacienty s CHAT statisticky významný rozdíl v hodnotě akrofáze, nejvyšší hodnoty STK spadají přibližně do poloviny týdne, směrodatná odchylka je však poměrně velká, svědčící o vysoké variabilitě hodnot. 48

49 Tab. 8 Základní chronobiologické parametry u pacientů s mesorovou hypertenzí a CHAT MESOROVÁ HYPERTENZE CHAT n = 16 n = 48 x s x s p MESOR STK (mmhg) MESOR DTK (mmhg) A-STK 24 (mmhg) A-STK 84 (mmhg) A-STK 168 (mmhg) A-DTK 24 (mmhg) A-DTK 84 (mmhg) A-DTK 168 (mmhg) AKROFÁZE 24 STK (stupně) AKROFÁZE 84 STK (stupně) AKROFÁZE 168 STK (stupně) 141,2 ± 9,4 127 ± 8,0 p<0,001 88,3 ± 6,8 81,3 ± 4,8 p<0,001 9,3 ± 4,7 18,2 ± 3,5 p<0,001 3,9 ± 2,4 4,2 ± 2,7 NS 4,6 ± 5,6 6,2 ± 6,7 NS 6,7 ± 3,5 12,9 ± 2,8 p<0,001 2,5 ± 1,7 3,1 ± 2,1 NS 3,3 ± 4,2 4,3 ± 4,5 NS 224,5 ± 59,8 217,8 ± 19,8 NS 211,3 ± 77,4 195,5 ± 69,9 NS 203,1 ± 97,7 158,6 ± 92,6 NS Hodnoty v tab. 8 ukazují statisticky významný rozdíl cirkadiánní amplitudy variability krevního tlaku u MESORové hypertenze a excesivního kolísání CHAT. Vidíme, že hodnota cirkadiánní amplitudy pro STK je u pacientů s CHAT v průměru 18,2 mmhg a u pacientů s MESORovou hypertenzí pouze 9,3 mmhg (p<0,001). 49

50 U 24-hodinového rytmu vychází nejvyšší hodnoty STK (akrofáze) u skupiny pacientů s MESORovou hypertenzí v odpoledních hodinách v ± 4 h. U skupiny s CHAT vychází akrofáze ve 14,50 ± 1,3 h. Mezi oběma skupinami není statisticky významný rozdíl. U 168 hodinového (7-denního) rytmu jsou nejvyšší hodnoty STK ve skupině MESORových hypertoniků 3,9. (± 1,9) den cyklu, u pacientů s CHAT 3,0. (± 1,8) den cyklu. Ani u týdenního cyklu není mezi oběma srovnávanými skupinami statisticky významný rozdíl v hodnotě akrofáze, nejvyšší hodnoty STK spadají přibližně do poloviny týdne, směrodatná odchylka je však i v tomto případě velká a svědčí pro velkou variabilitu hodnot. 50

51 11.3 PATOLOGICKÉ KOLÍSÁNÍ KREVNÍHO TLAKU V celém souboru (n = 200) bylo zjištěno celkem 48 osob s nálezem MESORové hypertenze. MESORová hypertenze pouze pro STK se vyskytla u 17 osob, izolovaně pouze pro DTK u 13 osob a MESORová hypertenze pro STK a DTK současně u 18 osob. U 16 osob z celého souboru byla diagnostikována cirkadiánní hyperamplitudová tenze (CHAT). Mezi farmakologicky léčenými hypertoniky se objevilo 32 případů MESORové hypertenze (31%) a 12 osob s výskytem CHAT (12%). Ve skupině nově diagnostikovaných, dosud neléčených hypertoniků bylo zaznamenáno 16 osob s MESORovou hypertenzí (64%) a 1 osoba s CHAT (4%). Mezi normotoniky (dle ESH-2003) se neobjevila žádná osoba s MESORovou hypertenzí, nápadný však byl výskyt celkem 3 případů patologicky zvýšeného kolísání krevního tlaku CHAT (4%). Výskyt MESORové hypertenze a CHAT ve sledovaných souborech znázorňuje tabulka 9. Tab. 9 Výskyt MESORové hypertenze a CHAT ve sledovaných souborech hypertonici léčení n = 104 hypertonici neléčení n = 25 normotonici n = 71 MESOROVÁ HYPERTENZE CHAT

52 11.4 VZTAH MEZI VĚKEM A VARIABILITOU KREVNÍHO TLAKU Cílem sledování bylo určit závislost MESORu a tlakové amplitudy pro STK a DTK u cirkadiánního a 7-denního cyklu na věku ve skupině 96 farmakologicky neléčených osob. Pro určení vztahu MESORu pro STK a DTK na věku jsme použili lineární závislost, pro analýzu závislosti amplitudy krevního tlaku na věku bylo zvoleno proložení bodů kvadratickým polynomem. Lineární korelace byla nalezena mezi M-STK a věkem (r = 0,341, p < 0,001) a M-DTK a věkem (r = 0,384, p < 0,001). Průměrný rozdíl mezi 20 a 77-letými byl v M- STK 16 a v M-DTK 12 mmhg. U sledovaného souboru jsme zaznamenali pro cirkadiánní cyklus pozvolný růst hodnoty MESORu pro STK i DTK s rostoucím věkem. Hodnota cirkadiánní amplitudy pro STK (DTK) pozvolna rostla do 40 let, potom zůstala relativně plochá až do 55 let s maximem ve 45 letech a opět klesala. Podobný byl průběh i cirkaseptánní amplitudy pro STK i DTK. Obr. 7 Závislost M-STK souboru bez medikace na věku Závislost M-STK na věku - soubor bez medikace (n = 96) lineární závislost; 0,95 int. predikce r 2 = 0,0964; r = 0,3106; p = 0,0024; y = 116, ,20314 *x M-STK (mmhg) věk (roky) 52

53 Obr. 8 Závislost M-DTK souboru bez medikace na věku Závislost M-DTK na věku - soubor bez medikace (n = 96) lineární závislost; 0,95 int. predikce r 2 = 0,3144; r = 0,5607; p = 0, ; y = 65, ,3063 *x 90 M-DTK (mmhg) věk (roky) Obr. 9 Závislost A-STK (24- h. cyklu) souboru bez medikace na věku Závislost A-STK-24 hod. na věku - soubor bez medikace (n = 96) proložení kvadratický polynom, 0,95 int. predikce r = 0,1341; p = 0,1975; y = 9, , *x A-STK (mmhg) věk (roky) 53

54 Obr. 10 Závislost A-DTK (24- h. cyklu) souboru bez medikace na věku Závislost A-DTK-24 hod. na věku - soubor bez medikace (n = 96) proložení kvadratický polynom, 0,95 int. predikce r = 0,101; p = 0,336; y = 6, ,02384 * x A-DTK (mmhg) věk (roky) Obr. 11 Závislost A-STK ( 168- h. cyklu) souboru bez medikace na věku Závislost A - STK 168 h. na věku, soubor bez medikace (n = 96) proložení kvadratický polynom, 0,95 int. predikce 9 r = 0,266; p = 0,0122; y = 2, ,0358 * x A-STK (mmhg) věk (roky) 54

55 Obr. 12 Závislost A-DTK (168- h. cyklu) souboru bez medikace na věku 9 8 Závislost A-DTK 168 h. na věku, soubor bez medikace (n = 96) proložení kvadratický polynom, 0,95 int. predikce r = 0,0864; p = 0,4233; y = 2, ,0112 * x 7 6 A-DTK (mmhg) věk (roky) 55

56 11.5 ZÁVISLOST DIURNÁLNÍHO INDEXU NA DVOJITÉ AMPLITU- Tab. 10 DĚ CIRKADIÁNNÍHO KOLÍSÁNÍ KREVNÍHO TLAKU SOUBOR A n = 96 SOUBOR B n = 104 CHAT n =16 DIFERENCE DEN - NOC STK mmhg DI STK x s x s x s 17,6 ± 6,6 17,6 ± 7,5 27,1 ± 4,1 (%) 13,8 ± 4,9 13,1 ± 5,3 20,1 ± 2,6 Diurnální index (DI) charakterizuje rozdíly krevního tlaku během dne a noci. Rozdíl ji udáván v procentech, která vyjadřují, o kolik je průměrná noční hodnota STK (event. DTK) nižší než hodnota denní. U souboru pacientů bez farmakologické terapie (A) činí tento rozdíl pro STK v průměru 13,8 ± 4,6%, u hypertoniků (B) 13,1 ± 5,3%. U pacientů s diagnostikovaným CHAT pozorujeme oproti souborům A i B statisticky významně vyšší hodnotu DI pro STK 20,1 ± 2,6% (A, B; p<0,001). Vyjádřeno v hodnotách mmhg, činí rozdíl mezi dnem a nocí u souboru A 17,6 ± 6,6 mmhg, u hypertoniků 17,6 ± 7,5 mmhg. U pacientů s CHAT je rozdíl vzhledem ke sledovaným souborům opět statisticky významně vyšší 27,1 ± 4,1 mmhg (A, B; p<0,001) viz obr

57 Rozdíly krevního tlaku mezi dnem a noci (mmhg) 30 mmhg SOUBOR A SOUBOR B CHAT Obr. 13 Rozdíly TK mezi dnem a nocí u sledovaných souborů 25 Diurnální index (%) % SOUBOR A SOUBOR B CHAT Obr. 14 Znázornění DI u sledovaných souborů 57

58 Obr.15 Závislost dvojité amplitudy pro STK na diurnálním indexu pro STK 60 r 2 =0,6831; r=0,8265; Závislost 2A STK na DI STK 0,95 Int.před. y=2, , *x A STK ( mmhg) DI STK (%) Obr.16 Závislost dvojité amplitudy pro DTK na diurnálním indexu pro DTK 40 Závislost 2A DTK na DI DTK 0,95 Int.před. r 2 = 0,7423; r = 0,8616; y = - 0, , *x A DTK (mm Hg) DI DTK (%) 58

59 Grafy regresní analýzy na obrázcích 15 a 16 znázorňují vzájemný vztah mezi dvojitou amplitudou pro STK a DTK v mmhg (stanovenou chronobiologickými metodami) a diurnálním indexem pro STK a DTK v % (určeným konvenčně) u celého sledovaného souboru. Hodnoty DI pro STK nad 20% a DI pro DTK nad 22% dosahují patologických hodnot dvojité amplitudy pro STK (DTK), které jsou již charakteristické pro CHAT a mohly by tak představovat možné kardiovaskulární riziko pro pacienta DENNÍ MONITOROVÁNÍ A KAZUÁLNÍ MĚŘENÍ KREVNÍHO TLAKU 96 subjektů bez antihypertenzní terapie (věk mezi 20 až 80 roky) podstoupilo 7-denní monitoraci krevního tlaku. Hodnoty MESORu pro STK a DTK byly srovnány s hodnotami jednoho kazuálního měření, provedeného v hodin dopoledne. Současně jsme srovnali hodnotu MESORu pro STK a DTK s průměrnou hodnotou TK, získanou z měření v hodin sedm po sobě následujících dnů. Při srovnání MESORu ze 7-denního monitorování a jednorázovou hodnotou změřenou v hodin jsme získali korelační koeficient pro STK (r = 0,61) a DTK (r = 0,70). Při použití hodnoty průměru ze sedmi měřených dnů se korelační koeficient zvýšil pro STK (r = 0,84) a DTK (r = 0,85). Výsledky objektivizují větší přesnost dlouhodobého monitorování krevního tlaku ve srovnání s jednorázovým kazuálním měřením OBJEKTIVIZACE VLIVU POHYBOVÉ AKTIVITY NA CIRKA- DIÁNNÍ KOLÍSÁNÍ KREVNÍHO TLAKU Na uvedených výsledcích monitorace TK je demonstrován průběh krevního tlaku po pohybových aktivitách, prováděných v různých denních hodinách. Pacient P.H. 49 let. Z anamnézy: OA: běžné dětské nemoci, ve 45 letech cholecystektomie pro litiasu, DM: 0, hypertenze: 0 RA: otec 77 let, st.p. totální endoprotéze kyčle, kardiální potíže: 0, hypertenze: 0, matka 75 let, léčena pro hyper- 59

60 tenzi, st.p. CHE. Abúzus: nekuřák, alkohol příležitostně, černá káva 2x denně. Pohybová aktivita: do 19 let silniční cyklistika závodně, t.č. všestranný sportovec, horské kolo 1x týdně 60 km v létě, v zimě spinning 2x týdně. Medikace: 0. Status praesens: výška 176 cm, hmotnost 83 kg, plíce: dýchání čisté, bvf, srdce: akce reg., ozvy ohraničené, SF 80/min., TK 135/95. Pohybová aktivita: Cvičení spočívalo v jízdě na bicyklovém ergometru po dobu 60 minut. 10 minut zahřátí - při SF /min. 45 min. vlastní tréninková zátěž, odpovídající cca 75-80% V & O2max., při SF /min. 5 min. ochlazení 7- denní monitorování TK bez cvičení Obr. 17 Monitorace TK ve dnech bez cvičení ukazuje přiměřené kolísání systolického i diastolického TK během dne a noci 60

61 5- denní monitorování TK po ranním cvičení Obr. 18 Monitorace TK objektivizuje signifikantní pokles STK během dne po ranním cvičení Průměrná hodnota TK během dne po ranním cvičení je 125,9/90,3 (± 9,7/9,7) mmhg, průměrná hodnota TK bez ranního cvičení byla 126,7/89,1 (± 12,3/10) mmhg (p< 0,05 pro STK, NS pro DTK.). 4- denní monitorování TK po večerním cvičení Obr. 19 Monitorace TK demonstruje extrémní pozátěžový pokles systolického i diastolického TK během noci po předcházejícím večerním cvičení 61