9. Analýza částic Mechanické vlastnosti. Příprava předmětu byla podpořena projektem OPPA č. CZ.2.17/3.1.00/33253

Transkript

1 9. Analýza částic Mechanické vlastnosti Příprava předmětu byla podpořena projektem OPPA č. CZ.2.17/3.1.00/33253

2 Úvod Většina aktivních farmaceutických sloučenin jsou pevné látky. Jejich fyzikální vlastnosti v řadě případů ovlivňuje typ krystalové mřížky. Toto uspořádání má vliv také na jejich další zpracování, rozpustnost a stabilitu. Zjištění mechanických a strukturních vlastností je důležité k pochopení jejich vzájemných vztahů a také k predikci nových krystalových struktur v případě krystalového inženýrství. Na základě fyzikálně-chemických a mechanických znalostí vlastností účinné látky a excipientů lze dosáhnout nejvhodnějšího synergického efektu. 2

3 Úvod Důležité je také samotné zpracování lékové formy. Děje, jako je příprava vzorků, krystalizace a procesní operace, mohou vést ke změnám vlastností původních materiálů. Pro mnoho farmaceutických látek byly ze strukturních dat vypočítány hustoty kohezní energie a dány do souvislosti s mechanickými vlastnostmi jako je Youngův modul, tvrdost, lom, síla v tahu a kritický faktor intenzity namáhání. V počáteční fázi vývoje léčiv, kdy je k dispozici jen velmi malé množství léčiva, je třeba využívat citlivé techniky, které jsou určeny k rozpoznání rozdílných fyzikálně-chemických vlastností jako je velikost částic, tvar, hustota materiálu, velikost povrchu, forma solí, polymorfní forma, krystalové uspořádání, obsah krystalové vody a obsah vlhkosti. 3

4 Proces sbalování/roztírání Během procesu sbalování (tabletování) je z prášku formován větší celek (tableta). Dochází při tom k plastické deformaci, elastické deformaci, narušení původních částic s následnými dekompresními procesy. Tyto děje mohou probíhat současně nebo postupně. Velikost namáhaní materiálu v místě působení lokální deformace závisí na množství vynaložené síly, jejím rozsahu a době jejího působení. Mechanické vlastnosti materiálu poskytují informace o deformačních vlastnostech částic a kinetice tohoto procesu. Ve farmaceutickém průmyslu je změna velikosti částic mechanickým zpracováním, například mletím, velmi důležitá operace, neboť ovlivňuje výslednou homogenitu, rychlost rozpouštění a tím i farmaceutický účinek a stabilitu léčiv. 4

5 Proces sbalování/roztírání Během mletí dochází k amorfizaci materiálů. Tento efekt roste se snižující se teplotou mletí (příprava amorfních fází kryomletí). Ačkoli je amorfní fáze termodynamicky nestálá, některé látky nekrystalizují a zůstávají v amorfní formě. Některá léčiva vykazují díky mletí a amorfní struktuře lepší rozpustnost než je tomu v případě jejich vysoce strukturních krystalických struktur. Účinnost mletí nezávisí pouze na vlastnostech vstupních materiálů, ale také na typu mletí a následného zpracování. Primární materiálové vlastnosti odpovědné za narušení částic lze popsat pomocí Youngova modulu (E), drsnosti (H) a faktoru mezní intenzity namáhání (Kc). Tyto vlastnosti odpovídají odporu materiálů proti elastické deformaci, plastické deformaci a šíření poruch. 5

6 Proces sbalování/roztírání Ve farmacii jsou mechanické vlastnosti látek zjišťovány využitím zhutněných materiálů o různé porozitě. Pro neporózní materiály jsou mechanické vlastnosti určeny extrapolací z empirické rovnice. Příprava zhutněných materiálů o různých porozitách vyžaduje velké množství látky což představuje problém hlavně v raných stádiích vývoje léčiv, kdy mohou být možnosti jeho produkce ve větším množství omezené. Při měření mechanických vlastností se často používá mnohem menší tlak, než je obvykle používán při průmyslovém mletí, což má za následek nesprávnou predikci chování studovaného materiálu. 6

7 Měření tvrdosti Měření tvrdosti se používá již dlouhou dobu pro charakterizaci a pro kontrolu kvality řady materiálů, avšak výsledky nejsou absolutní a jsou závislé na zvolené metodě testování. Obvyklý způsob testování tvrdosti spočívá v působení síly na hrot specifického tvaru, který se vtiskne do testovaného materiálu a poté se vyhodnocuje hloubka vtisku, obvykle v mm. Pro měkké materiály se používají hroty z měkčích kovů nebo sférických tvarů, pro tvrdší materiály tetraedrických tvarů. Dříve byly zkoumanými materiály nejčastěji kovy a keramické materiály, dnes jsou to polymery a biologické látky. Jedním z přístrojů použitelným pro charakterizaci tvrdosti materiálů v nanoměřítku je mikroskop atomárních sil (AFM), kdy se používá diamantový hrot, který zjistí jak tvar povrchu, tak tvrdost. 7

8 Měření tvrdosti Další možností je použití lineárního diferenčního transformátoru, který se skládá ze tří cívek navinutých vedle sebe po celé délce trubice. Prostřední cívka je primární, zbývající dvě jsou sekundární. Válcové feromagnetické jádro, které je při měření posunováno změnou napětí na cívkách, prochází osou trubice a není s ní nijak spojeno, takže se pohybuje bez tření. Tyto techniky umožňují použít velmi malých sil 1 N a měřit hloubku vtisku od 0,2 nm a pro charakterizaci farmaceutických látek se začaly použít v roce Pomocí těchto technik lze studovat tvrdost, Youngův modul a faktor mezní intenzity namáhání. 8

9 Měření tvrdosti Využití: rozlišení použitého postup krystalizace acetaminofenu a chloridu draselného. Krystaly KCl připravené rušenou krystalizací vykazovaly 10x vyšší tvrdost než krystaly připravené rekrystalizačním postupem. U acetaminofenu byl poměr 1,25. Krystaly KCl připravené rušenou krystalizací vykazovaly při měření AFM také vyšší hustotu dislokací, u acetaminofenu nebyl pozorován žádný rozdíl. vliv mechanických vlastností na snadnost mletí a zhutňování materiálů rozlišení jednotlivých polymorfů, neboť tvrdosti krystalových mřížek se někdy liší i o několik řádů, například sulfathiazol II (140 MPa) a III (2080 MPa) charakterizace krystalového uspořádání, zjišťování anizotropie, například u pararacetamolu měření prokázala anizotropii tvrdosti v závislosti na krystalových osách 9

10 Deformační vlastnosti prášků Sbalování a drcení prášků závisí především na jejich deformačních vlastnostech při mechanickém namáhání. Deformačními charakteristikami jsou plasticita, elasticita, křehkost lomu nebo jejich kombinace. Řadu těchto vlastností lze určit z Youngova modulu pružnosti, napětí na mezi kluzu a faktoru mezní intenzity namáhání. Elastická deformace je reverzibilní proces. Hookův zákon popisuje lineární závislost napětí v tahu na konstantě prodloužení. Napětí je dáno Youngovým modulem. Pro elastickou deformaci platí: σ d = εe E je Youngův modul elasticity materiálu, je relativní deformace a d je deformační napětí 10

11 Deformační vlastnosti prášků Plastická deformace je permanentní deformace částic při působení danou silou. Velikost deformace závisí na době, po kterou daná síla působení, na velikosti působící síly a na době, po kterou je na vzorek působeno maximální silou. Deformační napětí je pro plastický materiál rovno mezi kluzu. Pro křehký materiál je deformační napětí, kterého je třeba dosáhnout, aby byla částice rozdrcena, popsáno rovnicí kde K 1c je kritický faktor mezní intenzity namáhání materiálů při kterém dochází k propagaci trhlin, d je průměr částice a A je konstanta závisející na geometrii částice a na typu namáhání. Pro měření deformace a kompresibility existuje řada technik založených na měření změn hustoty nebo porozity materiálu v průběhu stlačování. 11

12 Hodnocení deformace a kompresibility Hustota a porozita během komprese Změna objemu nebo hustoty může být vypočtena podle Heckelovy rovnice: d deformační napětí D relativní hustota při daném tlaku P, A regresní koeficienty 12

13 Hodnocení deformace a kompresibility Relativní hustota poskytuje informaci o pevné frakci a porozitu kolony lze určit ze vztahu: kde A je hustota změřená vážením a změřením objemu kolony naplněné vzorkem, T je skutečná hustota materiálu. Konstanta A je odvozena z křivky Heckelovy závislosti proložené naměřenými body popisujícími závislost velikosti částic na aplikovaném tlaku. Jelikož může docházet ke změnám relativní hustoty částic, nemusí být parametr A vždy konstantní. 13

14 Závislost deformačního napětí na velikosti částic pro (od shora dolů) dolomit, α-laktózu monohydrát a mikrokrystalickou celulózu 14 Hodnocení deformace a kompresibility

15 Přechody částic během komprese Mikrokrystalická celulóza vykazuje plastickou deformaci, a proto není deformační napětí závislé na velikosti částic. Dolomit je křehký materiál, a proto při zmenšování částic narůstá hodnota deformačního napětí. α-laktóza monohydrát vykazuje jak plastickou deformaci, tak křehkost, a proto je výsledná závislost deformačního napětí kombinací obou efektů. Přechod z křehkého na plastický materiál nastává při kritické velikosti částic: A = 3,27, K 1c je kritický faktor mezní intenzity namáhání, y je mez kluzu. Na základě provedených experimentů byla určena kritická velikost částic pro řadu materiálů (viz tabulka): 15

16 Přechody částic během komprese Zatímco paracetamol je možné připravit ve formě jemného prášku klasickým drcením, ibuprofen a aspirin nikoliv. 16

17 Efekt rychlosti na mechanické vlastnosti Efekt rychlosti mechanického zpracování a sbalování má vliv na výsledné mechanické vlastnosti produktu. Experimenty ukázaly, že materiály, které podléhají křehkému lomu, jsou nezávislé na rychlosti komprese, kdežto pro plastické materiály je nutno při vyšších rychlostech stlačování použít vyšší tlaky, což souvisí s časovou závislostí plastického toku. Pro srovnání plastických materiálů byl zavedena relativní deformační rychlost (SRS) procentuální zvýšení tlaku potřebného pro deformaci při dvou různých rychlostech stlačování. SRS je dána rozdílem mezi tlaky při rychlostech 0,033 mm.s -1 (Y 0,03 ) a 300 mm.s -1 (Y 300 ). SRS roste tím více, čím více při sbalování převládá plastická povaha materiálu. Materiály, u kterých dochází vlivem tlaku spíše k fragmentaci, mají SRS 2 %. 17

18 Parametry rozpustnosti ( ) a hustota kohezní energie (CED) Návrh léčiv a lékových forem vyžaduje pochopení vztahů mezi chemickými a fyzikálními vlastnostmi, vzájemným ovlivňováním jednotlivých komponent a jejich vztahem k okolnímu prostředí. Tyto vlastnosti materiálu a jejich následné interakce mohou být určeny ze znalosti parametrů rozpustnosti nebo hustoty kohezní energie (CED). CED popisuje energii, která drží jednotlivé molekuly u sebe a souvisí tak s mřížkovou energií. CED odpovídá energii potřebné k oddělení všech složek (atomů a/nebo molekul) vzorku do nekonečné vzdálenosti a odpovídá tak součtu energií všech interakcí (van der Waalsovy interakce, vodíkové, iontové a kovalentní vazby). Pomocí hustoty kohezní energie lze popsat chování léčiva v organizmu z hlediska jeho rozpustnosti a stability. 18

19 Parametry rozpustnosti ( ) a hustota kohezní energie (CED) Parametr rozpustnosti každé z komponent je definován jako odmocnina z CED a je měřený jako výparná energie na jednotku objemu: H V výp m H tání M Látka se rozpouští v daném rozpouštědle tím více, čím je její parametr rozpustnosti bližší k parametru rozpustnosti rozpouštědla Na základě teorie rozpouštění lze pro dvě látky odvodit následující rovnici popisující směšovací entalpii: kde V T je celkový objem, E je výparná energie, V m je molární objem, objemový zlomek. 19

20 Parametry rozpustnosti ( ) a hustota kohezní energie (CED) Tento koncept byl původně vyvinut pro jednoduché směsi kapalin a jeho rozšíření na složitější případy vyžaduje řadu předpokladů a aproximací Plyny se považují za kapaliny, zatímco pevné látky za podchlazené kapaliny, takže lze tento koncept použít i pro ideální plyny a organické pevné látky s nízkou krystalinitou Parametry rozpustnosti platí nejlépe pro látky, které na sebe působí pouze slabými disperzními interakcemi. Farmaceutické látky však většinou vykazují silnější intramolekulární síly, jako je vodíková vazba a polární interakce, a proto je třeba zavést další parametry, které tyto interakce charakterizují: dolní indexy u parametrů rozpustnosti označují příspěvky disperzních (d), polárních (p) a vodíkových (h) interakcí. 20

21 Parametry rozpustnosti ( ) a hustota kohezní energie (CED) Na základě těchto parametrů lze odvodit vztah pro polaritu materiálu: Pro farmaceutické substance lze parametry rozpustnosti určit např. změřením výparných tepel a to buď přímo, pokud je látka stabilní nad teplotou bodu varu a nebo nepřímo z Troutonova pravidla, přičemž se teplota bodu varu vypočítá z Clausiovy- Clapeyronovy rovnice nebo empirických rovnic. Tímto způsobem se však získá pouze celkový parametr rozpustnosti. Pro zjištění dílčích parametrů rozpustnosti je třeba vycházet ze složitějších modelů a z chemické struktury dané molekuly. Tento přístup se uplatňuje zejména v počátcích výzkumu daného léčiva, kdy je ho k dispozici jen velmi malé množství 21

22 Parametry rozpustnosti ( ) a hustota kohezní energie (CED) H 22

23 Parametry rozpustnosti ( ) a hustota kohezní energie (CED) ibuprofen Z dat vyplývá, že kohezní energie vzrůstá s počtem vodíkových vazeb 23

24 Parametry rozpustnosti lze také zjistit ze struktury vypočtené pomocí molekulárního modelování. Dílčí a celkové parametry rozpustnosti mohou být zjištěny experimentálně mnoha metodami, například měřením rozpustnosti/mísitelnosti materiálů v kapalině se známou kohezní energií. Pro rozpustné látky lze parametr rozpustnosti určit pomocí rozpouštěcí kalorimetrie Pomocí měření kontaktního úhlu lze zjistit povrchovou energie a ze znalosti molárního objemu lze poté vypočítat parametr rozpustnosti V případě pevných a kapalných farmaceutických látek lze využít IGC a z retenčních časů plynů se známou kohezní energií vypočítat parametry rozpustnosti. Pro farmaceuticky významné látky a jejich směsi s různými excipienty jsou parametry rozpustnosti tabelovány. 24 Parametry rozpustnosti ( ) a hustota kohezní energie (CED)

25 Mechanické vlastnosti Kohezní energie významným způsobem souvisí s mechanickými vlastnosti materiálu, a tak mohou být ze změřených mechanických vlastností určeny parametry rozpustnosti Měření CED a Youngova modulu pružnosti ukázala vzájemnou korelaci, stejně tak i hodnoty tažné síly byly v korelaci s parametry rozpustnosti řady farmaceutických látek Bylo zjištěno, že např. v případě mikrokrystalické celulózy odpovídají vypočtené parametry rozpustnosti z Youngova modulu a kritického faktoru mezní intenzity namáhání hodnotám zjištěných pomocí ICG nebo měřením kontaktních úhlů. 25

26 Mechanické vlastnosti Byla změřena závislost Youngova modulu na hustotě kohezní energie pro řadu farmaceutických látek a excipientů. Z obrázku je patrná velmi dobrá lineární závislost. 26

27 Mechanické vlastnosti Obdobně lze odvodit vztah pro kohezní energii ( E Coh ) a tvrdost (H), b je Burgerův vektor nejslabší roviny v krystalu Pro farmaceutické látky bylo zjištěno, že je možné považovat Burgerův vektor za konstantní a tvrdost lze tak vyjádřit jako: 27

28 Mechanické vlastnosti Závislost pevnosti v tahu na hustotě kohezní energie ukázala rovněž lineární závislost. 28

29 Mechanické vlastnosti Farmaceutické látky mohou mít pravidelné krystalické uspořádání, nebo amorfní strukturu. Tyto rozdíly ve struktuře se projevují rozdílnými chemickými a fyzikálními vlastnostmi. Ačkoliv mají farmaceuticky použitelné amorfní látky žádoucí vlastnosti, jako je např. rychlost rozpouštění, jejich uvedení na trh není tak široké jako v případě krystalických látek, protože vykazují nižší chemickou stabilitu a mají tendenci krystalizovat. Elastické vlastnosti krystalických organických léčiv určují mnoho dalších vlastností, které jsou důležité při zpracování. Experimentální měření elasticity pevných krystalických látek je ale obtížně proveditelné, neboť je obtížné vypěstovat krystaly vhodných velikostí a tvarů. Elastické vlastnosti jsou z velké míry určeny silami působícími mezi molekulami, a proto je volba mezimolekulárního potenciálu klíčová pro výpočet elastických vlastností. Kvalita výpočtu se většinou posuzuje porovnáním vypočtených a změřených mřížkových parametrů a mřížkových energií. 29

30 Mechanické vlastnosti Tento postup byl využit pro určení elastických konstant aspirinu a dvou forem primidonu. Rozdíly ve vypočtených a experimentálních hodnotách primidonu a aspirinu jsou způsobeny přítomností vodíkových vazeb. 30

31 Mechanické vlastnosti Molekula aspirinu v krystalické struktuře existuje v dimerních formách. Tyto dimery v párech tvoří plochu a každý pár svírá uhel cca 58 s dalším párem. V ose x vykazuje tato struktura nižší Youngův modul pružnosti, protože zde jsou dimery mezi sebou vázány pouze nevazebnou interakcí. 31

32 Mechanické vlastnosti Primodin má dvě akceptorové a dvě donorové skupiny v každé molekule. Toto uspořádání zajišťuje vazbu molekuly s dvěma dalšími molekulami pomocí vodíkových vazeb, stabilizující strukturu v ose x a y. Nižší Youngův modul pružnosti je v ose z, kdy jsou molekuly vázány van der Walsovou interakcí. 32

33 Mechanické vlastnosti Obdobné studie byly publikovány pro polymorfy paracetamolu. Bylo zjištěno, že polymorfní forma I je obtížně mechanicky zpracovatelná, neboť krystaly vykazují velkou tvrdost. Byly navrženy různé krystalové struktury a bylo zjištěno, že polymorfní forma I krystalizuje v monoklinické a mříži a polymorfní forma II v ortorombické mříži. Pro polymorfní formu I byly vypočteny vyšší hodnoty Youngova modulu, které souvisí s tlaky potřebnými pro stlačení, a proto je tato polymorfní forma obtížněji stlačitelná než polymorfní forma II. 33

34 Mechanické vlastnosti Krystalová struktura paracetamolu I s Youngovým modulem v ose x a y 34

35 Mechanické vlastnosti Krystalová struktura paracetamolu II s Youngovým modulem v ose x a z 35

36 Mechanické vlastnosti Byla vyvinuta řada výpočetních algoritmů pro predikci růstu krystalu a krystalové struktury. Pro řadu farmaceutických látek a excipientů a byly určeny roviny skluzu z vypočtených energií soudržnosti: 36

37 Mechanické vlastnosti Byla provedena studie methyl, ethyl, n-propyl a n-butyl parabenů. Výpočty bylo zjištěno, že methylparaben má vyšší energii soudržnosti ve srovnání s ostatními zkoumanými molekulami. S tím souvisí i vyšší hodnoty tvrdosti krystalu. 37

38 Mechanické vlastnosti Krystalové struktury methyl (vlevo) a ethyl (vpravo) parabenu. Ethyl, propyl a butyl paraben mají roviny skluzu mezi jednotlivými molekulami spojenými vodíkovými vazbami. Methyl paraben vykazuje cik-cak strukturu, která je stabilizována -p interakcí mezi methylovým vodíkem a elektronegativním benzenovým jádrem. 38

39 Polymorfismus a mechanické vlastnosti Polymorfismus je schopnost molekul krystalizovat v různých krystalických strukturách pomocí různého uspořádání molekul. Díky tomu mají polymorfy odlišné fyzikální, chemické a mechanické vlastnosti. Studiem polymorfů sulfathiazolu, barbitalu, vinanu metoprololu a fenobarbitalu bylo zjištěno, že méně stabilní polymorfy jsou snadněji deformovatelné. 39

40 Polymorfismus V tabulce jsou uvedeny Youngovy moduly, které popisují elasticitu nebo tuhost materiálu u studovaných molekul karbamazepinu (III/I), sulfathiazolu (III/I) a sulfanilamidu ( / ). Všechny tyto tři studované látky vykazovaly vyšší hodnoty Youngova modulu pro stabilnější polymorfy. 40

41 Polymorfismus Obdobné výsledky byly pozorovány při studiu polymorfů sufamerazinu (I, II). Polymorf I s dobře definovanou strukturou rovin skluzu vykazoval lepší plasticitu, kompresibilitu a tabletovatelnost než polymorf II. Vodíkové vazby polymorfu I jsou v rovině a mohou se posouvat po sousedních vazbách, což má za následek vyšší plasticitu a stlačitelnost. Forma II, kde se vyskytuje uspořádaná cik-cak, je více rigidní a skluz molekul je obtížný, což vede k nižší plasticitě. Tímto způsobem se podařilo objasnit rozdíly pozorované při zpracování polymorfních forem I a III 6-chloro-2,4-dinitroanilinu. 41

42 Polymorfismus Krystalová struktury sufamerazinu; polymorf I (vlevo) a polymorf II (vpravo) 42

43 Hydráty/bezvodé látky Molekulární adukty zahrnují solváty a hydráty, které mohou být stechiometrické nebo nestechiometrické. Solváty a hydráty vykazují různou rozpustnost, a tím i jinou rychlost rozpouštění jednotlivých složek krystalu. Stabilita solvatovaných forem se také na rozdíl od bezvodých krystalických forem liší v závislosti na teplotě a tlaku par. Tyto vlastnosti ovlivňují zpracování farmaceutických látek a jejich stabilitu při skladování. V neposlední řadě ovlivňuje obsah vlhkosti také mechanické vlastnosti. 43

44 Hydráty/bezvodé látky Monohydrát theofyllinu vykazoval v testech vyšší mechanickou pevnost než jeho bezvodá forma. Přítomnost molekul vody v tomto případě přispívá k vyšší stabilitě díky vyššímu počtu intermolekulárních vodíkových vazeb. Obdobné závěry byly pozorovány také v případě monohydrátu 4-hydroxybenzoové kyseliny, který na rozdíl od bezvodé krystalické formy vykazoval vyšší platicitu. Ve formě hydrátu bylo pozorováno, že dochází k redukci objemu krystalu a zvýšení pevnosti v tahu, což souvisí s tím, že v bezvodém stavu jsou molekuly v krystalu uspořádané cik-cak. 44

45 Hydráty/bezvodé látky Struktura krystalu 4-hydroxybenzoové kyseliny; bezvodá forma (vlevo) a monohydrát (vpravo). Osa b je vyznačena šipkou 45

46 Soli Správný výběr protiiontu může ovlivnit výsledné vlastnosti kyselých a bazických farmaceutických látek, zejména rozpustnost. Výrazně mohou být ale také ovlivněny mechanické vlastnosti, které jsou rozhodující při zpracování léčiva. Byla provedena studie šesti solí L-lysinu se snahou zjistit, které faktory mají vliv na výsledné mechanické vlastnosti tablet. Bylo zjištěno, že pevnost v tahu, na rozdíl od napětí na mezi kluzu, lineárně roste se zvyšujícím se bodem tání, což souvisí s vyšším počtem intermolekulárních interakcí v krystalové mřížce. 46

47 Kokrystaly Kokrystaly farmaceutických látek mají v řadě případů lepší farmaceutické vlastnosti než samotné krystaly léčiv. Pouze jedna práce však publikovala zlepšení mechanických vlastností, a tou byla studie methylgalátu, který vykazoval špatnou stlačitelnost. Při kokrystalizaci této látky s kofeinem došlo ke zvýšení pevnosti v tahu asi dvakrát. Příčinou lepší stlačitelnosti byla tvorba vrstevnaté struktury s řadou vodíkových vazeb, které vedla k vytvoření roviny skluzu. 47

48 Amorfy a krystaly Většina pozornosti byla v minulosti věnována krystalickým látkám především proto, že je problém připravit amorfní látky v dostatečně velkém množství pro potřebné studie, dále pak také kvůli jejich nízké stabilitě a sklonům ke krystalizaci. Byla provedena studie zabývající se srovnáním mechanických vlastností krystalických forem a amorfní formy fenobarbitonu. Amorfní forma byla připravena zchlazením taveniny. Obecně lze říci, že krystalické formy vykazovaly nižší tažnost a vyšší křehkost a tvrdost. 48

49 Amorfy a krystaly V další studii byly použity krystalické a amorfní formy modelových léčiv. Amorfní formy byly připraveny rozprašováním a sušením, teplota skelného přechodu 142 C zaručovala, že připravené amorfní formy budou stabilní. Takto připravené amorfní formy byly porovnány s krystalickými formami, které měly stejné velikosti částic, ale lišily se v morfologii povrchu těchto částic. 49

50 Amorfy a krystaly Stlačené krystalické materiály vykazovaly větší tvárnost, než tomu bylo v případě amorfních materiálů. Stlačené amorfní materiály vykazovaly v tomto případě vyšší křehkost a výsledky jsou v rozporu s předchozí studií. Na základě těchto zjištění lze říci, že je velmi obtížné extrapolovat předpoklady o chování materiálu na základě jeho amorfního nebo krystalického uspořádání. 50

51 Závěr Uvedení nového léčiva na trh vyžaduje jeho adekvátní zpracovatelnost, stabilitu a odpovídající biologické vlastnosti. Organické sloučeniny s požadovanou biologickou aktivitou nemají často vhodné fyzikální vlastnosti, jako je snadná rozpustnost ve vodě, dostatečná rychlost rozpouštění in vivo, malá hygroskopicita a snadná příprava lékové formy. Hlavním problémem bývají často právě špatné mechanické vlastnosti, které se projevují při zpracování léčiv, zejména při mletí a zhutňování. Řadou těchto problémů se zabývá krystalové inženýrství, které studuje principy vzniků krystalů, navrhuje uspořádání molekul v krystalech tak, aby se dostáhlo požadovaných mechanických vlastností a v konečném důsledku vhodné biologické aktivity. 51

52 Závěr Jednou z možností je derivatizace molekuly léčiva tak, aby to neovlivnilo jeho biologickou aktivitu. Toho se docílí zavedením vhodné funkční skupiny na okraj farmaceutické molekuly. Další možností je příprava polymorfů, je třeba se ovšem vypořádat s jejich často menší stabilitou. V neposlední řadě se jako řešení nabízí tvorba solí, kokrystalů nebo hydrátů. Jde především o oblast přípravy léčiv s odpovídajícími mechanickými vlastnostmi, jako je pevnost v tahu (1-2 MPa) a dostatečná plasticita, které umožní přípravu léků ve formě tablet. Dostatečné plasticity, která umožní snadnou deformovatelnost materiálu, se nejlépe dosáhne přítomností roviny skluzu v krystalu, kterou lze vytvořit přítomností vodíkových vazeb, které jsou uspořádány ve vrstvách. 52

53 Literatura lqkn5ziu 53