Choroby glomerulů - glomerulopatie

Transkript

1 Choroby glomerulů

2 Choroby glomerulů - glomerulopatie Název označujen poškození glomerulu jakéhokoli původu Poškození může být následkem a. zánětu b. cévních změn c. metabolických chorob d. dědičných chorob

3 Klasifikace glomerulopatií 1. Primární glomerulonefritidy a glomerulopatie 2. Glomerulonefritidy při systémových chorobách ( SLE, glomerulonefritidy s depozicí IgA, celkové infekce bakteriální a parazitární) 3. glomerulopatie přivaskulárních chorobách ( vaskulitidy i nezánětlivé postižení cév vaskulární nefroskleróza, HUS) 4. Glomerulopatie při metabolických chorobách ( diabetes, amyloidóza,dysproteinemie) 5. Hereditární glomerulopatie 6. Ostatní 7. Chronická sklerozující glomerulonefritis 8. Glomerulopatie v transplantátu

4 Biopsie ledviny Zavedena v roce 1951 Indikace: a. Klinicky neznámé onemocnění b. Klinicky suspektní onemocnění c. Klinicky známé onemocnění d. Výzkumné účely

5 Biopsie ledviny - hodnocení Vzorek ledviny musí obsahovat nejméně 10 glomerulů. Světelná mikroskopie - glomeruly - tubuly a intersticium - cévy B. Imunofluorescence - typ pozitivity - lokalizace v glomerulu - typ Ig a komplementu C. Elektronová mikroskopie

6 Morfologické projevy glomerulárního poškození Alterace ( nekróza, ruptury GBM ) Exsudace ( polynukleáry, lymfocyty, makrofágy ) Proliferace ( epitel, endotel, mesangiální buňky ) Imunitní jevy Hyalinóza Sklerotizace Fibrotizace Zesílení kapilární stěny glomerulu

7 Mechanismus glomerulárního poškození A. Imunitní poškození - cirkulující imunokomplexy - in situ imunokomplexy - protilátky proti GBM - antineutrofilní protilátky - protilátky proti buňkám glomerulů B. Neimunní poškození - ischemie - hyperfiltrace - vrozené poruchy výstavby - poškození podocytů a ztráta integrity GBM

8 Glomerulonefritis Imunitně podmíněný nehnisavý zánět glomerulů Mechanismus imunitního poškození: 1. Vznik imunokomplexů 2. Buněčné mediátory zánětu -polynukleáry, makrofágy, lymfocyty destičky 3. Molekulární mediátory zánětu

9 Primární glomerulonefritidy a glomerulopatie

10 Akutní difuzní proliferativní glomerulonefritis Glomerulární postižení, při kterém většina glomerulů vykazuje zvýšenou mesangiální a endokapilární buněčnost se zúžením průsvitu kapilár. Obvykle přítomna i leukocytární infiltrace. V elektronové mikroskopii typické humps.

11 Etiopatogeneze Obvykle následkem infekce postinfekční glomerulonefritis ( beta hemolytický streptococcus, stafylokoky,g-bakterie, viry, paraziti ) Může provázet i systémové choroby SLE, infekční endokarditis, nekrotizující arteritis

12 Klinika U poststreptokokové nejčastěji děti 1 2 týdny po infekci Akutní nefritický syndrom: hematurie, proteinurie, hypertenze, otoky, insuficience Některé případy mohou být tak mírné, že uniknou pozornosti, některé mohou mít nefrotický syndrom a těžkou poruchu funkcí V séru zvýšení ASLO a pokles komplementu složek C3 C2,C4 Prognóza: většinou odezní bez léčby během týdnů bez následků

13 Světelná mikroskopie Zvětšené glomeruly Zúžení kapilár Zvýšená buněčnost a polynukleáry

14 Imunofluorescence Nejčastěji granulární depozice C 3 v kapilárních kličkách, méně v mesangiu Ve stejné distribuci i IgG, méně IgM,IgA

15 Elektronová mikroskopie

16 Membranoproliferativní glomerulonefritis Difuzní a globální glomerulární postižení, které se projevuje zesílením bazálních membrán a proliferací mesangiálních buněk.

17 Etiopatogeneze Předpokládáme chronickou antigenemii a vznik nefritogenních imunokomplexů. Antigeny mohou vznikat při běžných bakteriálních, virových event. parazitárních onemocněních, při autoimunních nemocech, při nádorech. U nemocných jsou často imunokomplexy přítomny v cirkulaci Hladina komplementu je snížena (hypokomplementická glomerulonefritis) Zjištěny i genetické alterace komplementu V séru nemocných protilátky proti C3 konvertáze tzv. C3 nefritogenní faktor Podle typu imunních depozit a následných glomerulárních změn rozlišujeme 3 typy MPGN.

18 Membranoproliferativní glomerulonefritis 1. typu Vznik v jakémkoli věku Nejčastěji starší děti a mladší dospělí, více ženy Těžká proteinuria až nefrotický syndrom v 50%, nefritický syndrom Hypertenze, renální insuficience CIK, snížená hladina komplementu Prognóza: špatná, renální insuficience do 10 let, pouze 5-10% s trvalou či dlouhodobou remisí

19 Světelná mikroskopie Zvětšené glomeruly Rozšíření mesangia Zesílení GBM Dvojitá kontura GBM

20 Imunofluorescence Dominantně C3 v bazálních membránách, méně mesangiálně Z imunoglobulinů hlavně IgG, méně IgM

21 Elektronová mikroskopie

22 Dense Deposit Disease ( MPGN 2.typu ) Klinika obdobná jako u MPGN 1.typu V séru často přítomen C3NeF Alterace C1q a C4 nebývá přítomna Prognóza: špatná, u většiny pozvolná progrese do renální insuficience

23 Světelná mikroskopie Morfologie může být velmi rozmanitá krescentní, membranozní, akutní proliferativní, MCHD Proliferativní změny nejsou časté Hlavním znakem je charakter depozit v ELMI

24 Imunofluorescence Intenzivní pozitivita C3 v GBM, většinou bez Ig

25 Elektronová mikroskopie Původ denzních depozit je nejasný. Nezdařilo se vytvořit proti depozitům protilátky. Jde tedy o materiál, který ztratil antigenicitu. Podle některých jde o glykoprotein. Může jít i o lipidy při abnormálním metabolismu tuků spojení s tzv. parciální lipodystrofií ( symetrická ztráta tukové tkáně z tváře, paží a horní polovony trupu. Pacienti mají sníženou hladinu komplementu a C3NeF v séru. Může být familiární.

26 Membranoproliferativní glomerulonefritis 3.typu Jde o variantu MPGN 1.typu s výrazným zastoupením subepiteliálních depozit a tvorbou spikes jako u membranozní GN. Klinika a laboratoř jsou obdobné jako u MPGN 1.typu. C3NeF v séru chybí. Často jde o projev systémových nemocí, zvláště lupus erythematodes.

27 Difuzní krescentní glomerulonefritis (extrakapilární, rychle progredující) Glomerulární postižení charakterizované přítomností srpků ve více než 50% ( 70%) glomerulů. Srpky mohou být celulární, fibrocelulární nebo fibrozní Další morfologické a imunopatologické změny mohou blíže určit základní onemocnění

28 Etiopatogeneze Depozice imunokomplexů (40%) podkladem je některá z imunokomplexovýxh GN, např. akutní postinfekční, MPGN, IgA nefropatie, sekundární GN při systémových chorobách Protilátky proti GBM (20%) Goodpastureův syndrom Antineutrofilní protilátky (40%) u systémových vaskulitid ( Wegenerova granulomatóza, polyarteritis nodosa )

29 Klinika Nejčastěji dospělí mladšího a středního věku Akutní nefritický syndrom Renální insuficience během několika týdnů Prognóza: Závisí na příčině a rozsahu poškození. Postinfekční a pauciimunní RPGN reagují na terapii lépe než RPGN s protilátkami proti GBM.

30 Světelná mikroskopie

31 Imunofluorescence IF odráží rozdílnou etiopatogenezi. lineární negativní granulární

32 Elektronová mikroskopie Různé obrazy dle základního typu glomerulonefritidy: imunokomplexová pauciimunní protilátky proti GBM nejsou v elmi viditelné

33 Mesangiálně proliferativní glomerulonefritis Glomerulární postižení charakterizované zmnožením mesangiálních buněk (více než 4 buňky na mesangiální pole). Současně se zmnožuje i mesangiální matrix. Bazální membrány jsou jemné. Jako mesangiálně proliferativní glomerulonefritis bychom měli označovat pouze ty případy s prokázanou depozicí imunokomplexů

34 Etiopatogeneze Zmnožení mesangia může být následkem zánětu s depozicí imunokomplexů Může provázet toxické poškození, ischemické, hereditární nefropatie, metabolické choroby

35 Klinika Klinické projevy závisí na základním onemocnění Žádné klinické příznaky Mikroskopická hematurie Nefritický syndrom Nefrotický syndrom

36 Imunofluorescence Podle depozice Ig rozlišujeme základní 2 typy: - IgA mesangioproliferativní GN - non IgA mesangioproliferativní GN

37 Membranozní glomerulopatie / glomerulonefritis Glomerulární postižení charakterizované difuzním zesílením stěny kapilárních kliček glomerulů. Zesílení kliček je následkem depozice subepiteliálních imunokomplexů. Bazální membrána glomerulů reaguje na depozici tvorbou výběžků, tzv. spikes. Při déletrvajícím onemocnění dochází k převrstvení depozit materiálem bazální membrány a imunokomplexy se nacházejí uvnitř zesílené GBM.

38 Etiopatogeneze membranozní glomerulopatie Předpokládá se tvorba in situ imunokomplexů mezi podocyty a bazální membránou (depozice antigenu závislá na elektrickém náboji-kationty). Antigen je u primární MGN neznámý, ale patrně specifický pro určitý glomerulární epitop, na který se váže (např. polysacharidy GBM). Modelovou situaci představuje Heymannova pasivní nefritis. Tvorbou imunokomplexů se aktivuje komplement a jeho lytická složka C5b-C9 poškozuje epiteliální buňky. Poškození podocytů mohou způsobit i antiadhezní látky (antiintegriny). Primární MGNtvoří asi 70% Nejčastější příčiny sekundární MGN jsou léky, maligní nádory, systémová onemocnění.

39 Klinika membranozní glomerulopatie Nejčastěji dospělí mezi lety, děti vzácně Proteinurie až nefrotický syndrom Otoky renálního typu Mikroskopická hematurie může být přítomna Hypertenze a poruchy renálních funkcí málo časté Průběh onemocnění a prognóza: Indolentní průběh se spontálními remisemi (až 20% pacientů). U neléčených pacientů 10-25% renální insuficience do 10 let. MGN je obvykle kortikorezistentní, léčba imunosupresivy závisí na klinickém zvážení negativních prognostických faktorů.

40 Světelná mikroskopie

41 Imunofluorescence Granulární imunní depozita nad GBM Nejčastěji IgG a C3

42 Elektronová mikroskopie

43 Minimální změny glomerulů ( dříve: lipoidní nefróza ) Glomerulární postižení, při kterém ve světelné mikroskopii nacházíme normálně utvářené glomeruly nebo velmi mírné morfologické změny, např. zvýšení mesangiální buněčnosti ( ne více než 3 buňky na mesangiální pole ) nebo mírné rozšíření mesangiální matrix.

44 Etiopatogeneze U postižených dětí je častá asociace s potravinovými a lergiemi, atopií astma nefronu. Pravděpodobný je imunitní podklad, ale imunokomplexy nebyly nikdy prokázány. Experimentálně zjištěny změny ve složení GBM (snížení nebo ztráta polyanionů GBM), možné je i poškození adhezních molekul podocytů (integriny). Předpokládá se působení nefritogenního lymfokinu T-lymfocytů (spojení s T-cell leukemií, mycosis fungoides, Hodgkinovým lymfomem).

45 Klinika Vznik v každém věku Nejčastěji děti mezi rokem ( 75% případů nefrotického syndromu v tomto věku ) Většinou náhlý vznik, může předcházet infekční onemocnění Selektivní proteinurie ( výhradně albumin ) Většinou bez poruchy renálních funkcí Může být mikroskopická hematurie a mírně zvýšený TK Důležitá je reakce na steroidy: při špatné odezvě nutno zvážit možnost FSGS! Prognóza: Příznivá, více než 90% dětí reaguje na léčbu steroidy remisí do 2 měsíců. Relapsy nejsou vzácné.

46 Světelná mikroskopie

47 Obvykle negativní. Segmentálně může být pozitivita C3. Při vyšší pozitivitě IgM v rozšířeném mesangiu nutno zvážit dg. IgM nefropatie. Imunofluorescence

48 Elektronová mikroskopie

49 Fokálně segmentální glomeruloskleróza a hyalinóza Glomerulární postižení, u něhož dochází k segmentální sklerotizaci některých glomerulů. Jako FSGS označujeme takové postižení, které je primární, bez známek zánětu a je obvykle provázeno nefrotickým syndromem a poruchou renálních funkcí. Odezva na kortikoterapii je špatná.

50 Etiopatogeneze Předpokládáme působení blíže neurčeného plazmatického faktoru ( plazmaferéza má za následek alespoň částečné snížení tíže klinických příznaků)

51 Klinika Těžká proteinurie až nefrotický syndrom Mikroskopická hematurie Hypertenze Poruchy renálních funkcí Špatná odezva na kortikoterapii Prognóza: špatná, renální insuficience do 5 let Maligní varianta FSGS kolabující glomerulopatie

52 Světelná mikroskopie

53 Imunofluorescence Často negativní. Může být hrubě granulární pozitivita Ig ve sklerotických oblastech V mesangiu může být IgM a C3

54 Elektronová mikroskopie

55 Glomerulonefritidy při systémových chorobách Systémový lupus erythematodes GN s depozicí IgA GN při systémových infekcích GN při infekční endokarditidě GN při parazitárních onemocněních

56 Glomerulonefritida při SLE Autoimunitní onemocnění s tvorbou protilátek proti různým složkám vlastních buněk Ledviny postiženy až v 90% případů Morfologický obraz všech známých typů glomerulonefritidy Závažný morfologický obraz se může projevovat klinicky nevýrazným nálezem Postižení ledvin může systémové projevy nemoci předcházet

57 Klasifikace glomerulárního postižení u SLE

58 Světelná mikroskopie I II III IV V

59 Imunofluorescence

60 Elektronová mikroskopie organizovaná depozita tubulovezikulární formace

61 Lze morfologicky rozpoznat glomerulonefritidu při SLE? 1. karyorhektický rozpad jader v nekróze 2. hematoxylinová tělíska (analogie LE buněk) 3. drátěné kličky (subendoteliální depozita Ig) 4. organizovaný ráz depozit v elmi 5. tubulovezikulární formace v endotelu 6. full-house imunoflourescence, pozitivita C1q

62 Glomerulonefritidy s depozicí IgA Skupina glomerulonefritid, které jsou definovány imunopatologicky přítomností IgA v glomerulu. Morfologický projev může být různorodý Rozlišujeme dvě základní skupiny: - primární IgA nefropatii a H-S purpuru - sekundární IgA nefropatie

63 IgA nefropatie ( Bergerova choroba) Primární glomerulonefritida s různými morfologickými a klinickými projevy charakterizovaná dominantní depozicí IgA v glomerulech.

64 Klinika Nejčastější glomerulonefritis, v Evropě asi 30% všech glomerulonefritid Nejčastější příčina renální insuficience Nejvíce děti a dospělí do 40 let Nejčastějším projevem je mikrohematurie a ataky makroskopické hematurie po infekcích HCD Proteinurie až nefrotický syndrom Prognóza: 10-25% do 10 let renální insuficience. Spontánní remise asi 10% pacientů

65 Světelná mikroskopie Morfologický projev je velmi variabilní. Mohou se vyskytnout všechny typy glomerulonefritidy včetně krescentní GN. Nejčastějším morfologickým typem je mesangioproliferativní GN

66 Dominuje IgA v mesangiu, méně často C3,IgM,IgG. Depozice v kličkách je méně častá. Imunofluorescence

67 Elektronová mikroskopie

68 Henoch-Schoenleinova purpura Multiorgánová vaskulitida dětského věku s pestrými orgánovými projevy artralgie,akutní abdominální bolesti, purpura. Postižení ledvin představuje hlavní prognostický faktor onemocnění a postihuje asi 40% pacientů. Morfologickým projevem bývá fokálně segmentální nekrotizující glomerulonefritis s dominantní depozicí IgA

69 Jiné sekundární GN Glomerulonefritis při systémových infekcích imunokomplexové GN různého typu, Fahrova fokální nefritida Glomerulonefritis při infekční endokarditidě fokální nekrotizující glomerulonefritis Loehleinova Shunt nefritis