STÁTNÍ ÚSTAV Šrobárova 48 Telefon: PRO KONTROLU LÉČIV Praha 10 Fax: Web:

Transkript

1 STÁTNÍ ÚSTAV Šrobárova 48 Telefon: PRO KONTROLU LÉČIV Praha 10 Fax: Web: Sp. zn.: SUKLS218683/2015 Vyřizuje/linka: Mgr. Eva Forgáčová Datum: Č. j. sukl274204/2016 Vyvěšeno dne: ROZHODNUTÍ Státní ústav pro kontrolu léčiv, se sídlem v Praze 10, Šrobárova 48, (dále jen Ústav ), jako správní orgán příslušný na základě ustanovení 15 odst. 9 zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů (dále jen zákon o veřejném zdravotním pojištění ), ve správním řízení provedeném v souladu s ustanoveními 39g a 39h zákona o veřejném zdravotním pojištění a s ustanoveními 68, 140 a 144 zákona č. 500/2004 Sb., správní řád, ve znění pozdějších předpisů (dále jen správní řád ) rozhodl takto: Ústav na základě žádosti o stanovení výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivých přípravků: Kód SÚKL Název léčivého přípravku Doplněk názvu OPDIVO 10 MG/ML INF CNC SOL 1X4MLX10MG/ML OPDIVO 10 MG/ML INF CNC SOL 1X10MLX10MG/ML doručené dne společností: Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG IČ: GE Uxbridge Business Park, Sanderson Road, UB8 1DH Uxbridge, Spojené království Velké Británie a Severního Irska Zastoupena: Bristol-Myers Squibb spol. s r.o., IČ: Budějovická 778/3, Praha 4 po provedeném správním řízení a v souladu s ustanovením 15 odst. 9), 39b a 39c odst. 4 zákona o veřejném zdravotním pojištění 1. F-CAU N/ Strana 1 (celkem 54)

2 Na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. e) a dle ustanovení 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění nezařazuje léčivý přípravek Kód SÚKL Název léčivého přípravku Doplněk názvu OPDIVO 10 MG/ML INF CNC SOL 1X4MLX10MG/ML do žádné referenční skupiny dle vyhlášky č. 384/2007 Sb., o seznamu referenčních skupin, ve znění pozdějších předpisů (dále jen vyhláška č. 384/2007 Sb. ) a na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. a) a dle ustanovení 39c odst. 2 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění stanovuje úhradu ze zdravotního pojištění uvedenému léčivému přípravku ve výši ,18 Kč a na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. b) a dle ustanovení 39b odst. 10 písm. c) zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanovení 34 odst. 1 písm. b) a odst. 2 a ustanovení 39 odst. 1 a 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb., kterou se provádějí některá ustanovení zákona o veřejném zdravotním pojištění (dále jen vyhláška č. 376/2011 Sb. ) stanovuje podmínky úhrady ze zdravotního pojištění uvedenému léčivému přípravku takto: S P: Nivolumab je v monoterapii hrazen k léčbě lokálně pokročilého neresekovatelného nebo metastatického melanomu u dospělých pacientů, kteří doposud nebyli léčeni systémovou protinádorovou léčbou pro inoperabilní, pokročilé či metastatické onemocnění za kumulativního splnění následujících podmínek: a) pacient má výkonnostní stav 0-1 dle ECOG; b) pacientova předpokládaná doba života je delší než 4 měsíce; c) pacient nevykazuje přítomnost symptomatických mozkových metastáz, primárního okulárního melanomu nebo primárního melanomu CNS; d) pacient není dlouhodobě léčen systémovými kortikosteroidy v dávce prednisonu nad 10 mg denně (či odpovídajícím ekvivalentem) nebo jinou imunosupresivní léčbou; e) pacient nemá diagnostikované závažné aktivní systémové autoimunitní onemocnění s výjimkou následujících onemocnění: diabetes mellitus I. typu, autoimunitní zánět štítné žlázy, kožní autoimunitní onemocnění (např. psoriáza, atopický ekzém, ložisková alopecie, vitiligo); f) pacient má přijatelnou funkci ledvin a jater (hladina kreatininu je menší nebo rovna 1,5x ULN, hladina bilirubinu menší nebo rovna 1,5 ULN, u pacientů s Gilbertovým syndromem menší nebo rovna 3x ULN, hladina AST a ALT menší nebo rovna 3x ULN, v případě přítomnosti jaterních metastáz menší nebo rovna 5x ULN), a současně uspokojivé hodnoty krevního obrazu (hladina hemoglobinu větší nebo rovna 90 g/l, počet leukocytů větší nebo roven 2.5x 10 9 /l, počet neutrofilů větší nebo roven 1.5x 10 9 /l, počet trombocytů větší nebo roven 100x 10 9 /l). Léčba je hrazena do potvrzení progrese onemocnění, verifikované opakovaným radiologickým vyšetřením v odstupu 4 8 týdnů z důvodu odlišného mechanismu účinku imuno-onkologické terapie. F-CAU N/ Strana 2 (celkem 54)

3 2. Na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. e) a dle ustanovení 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění nezařazuje léčivý přípravek Kód SÚKL Název léčivého přípravku Doplněk názvu OPDIVO 10 MG/ML INF CNC SOL 1X10MLX10MG/ML do žádné referenční skupiny dle vyhlášky č. 384/2007 Sb. a na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. a) a dle ustanovení 39c odst. 2 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění stanovuje úhradu ze zdravotního pojištění uvedenému léčivému přípravku ve výši ,44 Kč a na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. b) a dle ustanovení 39b odst. 10 písm. c) zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanovení 34 odst. 1 písm. b) a odst. 2 a ustanovení 39 odst. 1 a 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb. stanovuje podmínky úhrady ze zdravotního pojištění uvedenému léčivému přípravku takto: S P: Nivolumab je v monoterapii hrazen k léčbě lokálně pokročilého neresekovatelného nebo metastatického melanomu u dospělých pacientů, kteří doposud nebyli léčeni systémovou protinádorovou léčbou pro inoperabilní, pokročilé či metastatické onemocnění za kumulativního splnění následujících podmínek: a) pacient má výkonnostní stav 0-1 dle ECOG; b) pacientova předpokládaná doba života je delší než 4 měsíce; c) pacient nevykazuje přítomnost symptomatických mozkových metastáz, primárního okulárního melanomu nebo primárního melanomu CNS; d) pacient není dlouhodobě léčen systémovými kortikosteroidy v dávce prednisonu nad 10 mg denně (či odpovídajícím ekvivalentem) nebo jinou imunosupresivní léčbou; e) pacient nemá diagnostikované závažné aktivní systémové autoimunitní onemocnění s výjimkou následujících onemocnění: diabetes mellitus I. typu, autoimunitní zánět štítné žlázy, kožní autoimunitní onemocnění (např. psoriáza, atopický ekzém, ložisková alopecie, vitiligo); f) pacient má přijatelnou funkci ledvin a jater (hladina kreatininu je menší nebo rovna 1,5x ULN, hladina bilirubinu menší nebo rovna 1,5 ULN, u pacientů s Gilbertovým syndromem menší nebo rovna 3x ULN, hladina AST a ALT menší nebo rovna 3x ULN, v případě přítomnosti jaterních metastáz menší nebo rovna 5x ULN), a současně uspokojivé hodnoty krevního obrazu (hladina hemoglobinu větší nebo rovna 90 g/l, počet leukocytů větší nebo roven 2.5x 10 9 /l, počet neutrofilů větší nebo roven 1.5x 10 9 /l, počet trombocytů větší nebo roven 100x 10 9 /l). Léčba je hrazena do potvrzení progrese onemocnění, verifikované opakovaným radiologickým vyšetřením v odstupu 4 8 týdnů z důvodu odlišného mechanismu účinku imuno-onkologické terapie. F-CAU N/ Strana 3 (celkem 54)

4 Ústav takto rozhodl ve správním řízení vedeném pod sp. zn. SUKLS218683/2015, s těmito účastníky řízení: Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG IČ: GE Uxbridge Business Park, Sanderson Road, UB8 1DH Uxbridge, Spojené království Velké Británie a Severního Irska Zastoupena: Bristol-Myers Squibb spol. s r.o., IČ: Budějovická 778/3, Praha 4 Česká průmyslová zdravotní pojišťovna, IČ: Jeremenkova 11, Ostrava - Vítkovice Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, Hostouň Oborová zdravotní pojišťovna zaměstnanců bank, pojišťoven a stavebnictví, IČ: Roškotova 1225/1, Praha 4 Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, Hostouň Revírní bratrská pokladna, zdravotní pojišťovna, IČ: Michálkovická 967/108, Slezská Ostrava Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, Hostouň Vojenská zdravotní pojišťovna České republiky, IČ: Drahobejlova 1404/4, Praha 9 Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, Hostouň F-CAU N/ Strana 4 (celkem 54)

5 Všeobecná zdravotní pojišťovna České republiky, IČ: Orlická 2020/4, Praha 3 Zaměstnanecká pojišťovna Škoda, IČ: Husova 302, Mladá Boleslav Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, Hostouň Zdravotní pojišťovna ministerstva vnitra České republiky, IČ: Vinohradská 2577/178, Praha 3 Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, Hostouň Toto rozhodnutí je v souladu s ustanovením 39h odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění vykonatelné vydáním nejbližšího následujícího seznamu podle ustanovení 39n odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění za předpokladu, že nabude právní moci do 15. dne kalendářního měsíce včetně. Pokud nabude právní moci po 15. dni kalendářního měsíce, je vykonatelné vydáním druhého nejbližšího seznamu podle ustanovení 39n odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Odvolání proti předmětnému rozhodnutí nemá odkladný účinek. Bude-li toto rozhodnutí napadeno odvoláním, je předběžně vykonatelné obdobně podle 39h odst. 4 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Odůvodnění: Dne byla Ústavu doručena žádost společnosti Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG IČ: GE Uxbridge Business Park, Sanderson Road, UB8 1DH Uxbridge, Spojené království Velké Británie a Severního Irska Zastoupena: Bristol-Myers Squibb spol. s r.o., IČ: Budějovická 778/3, Praha 4 F-CAU N/ Strana 5 (celkem 54)

6 (dále též žadatel ) o stanovení výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivých přípravků: Kód SÚKL Název léčivého přípravku Doplněk názvu OPDIVO 10 MG/ML INF CNC SOL 1X4MLX10MG/ML OPDIVO 10 MG/ML INF CNC SOL 1X10MLX10MG/ML Doručením žádosti bylo zahájeno správní řízení o stanovení výše a podmínek dočasné úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku, které Ústav vede pod sp. zn. SUKLS218683/2015. Účastníci řízení byli v souladu s ustanovením 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění oprávněni navrhovat důkazy a činit jiné návrhy v průběhu 15 dnů ode dne zahájení řízení. V této lhůtě Ústav obdržel níže uvedené podání účastníka řízení. Dne Ústav vložil do spisu cenové reference a další podklady pro stanovení výše úhrady pod č. j. sukl229128/2015. Dne a dne Ústav obdržel podání žadatele obsahující vyjádření a podklady týkajících se cenových referencí. Ústav uvádí, že důkazy navržené žadatelem dne (č. j. sukl238099/2015) a dne (č. j. sukl18003/2016) posoudil v souladu s ustanovením 50 odst. 4 správního řádu. Holandsko Ústav konstatuje, že žadatelem předložená faktura, která je datována ke dni , prokazuje ceny výrobce léčivého přípravku OPDIVO 10 MG/ML INF CNC SOL 1X10MLX10MG/ML ve výši 1480,77 EUR a léčivého přípravku OPDIVO 10 MG/ML INF CNC SOL 1X4MLX10MG/ML ve výši 592,31 EUR v Holandsku ke dni zjištění cenové reference Ústavem ( ) v souladu s ustanovením 39g odst. 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění. S ohledem na dodané podklady zohlednil Ústav ceny výrobce prokázané žadatelem. Velká Británie Ústav konstatuje, že předložená faktura prokazuje cenu výrobce předmětného léčivého přípravku ve Velké Británii ke dni a dokladovaná cena se shoduje se zjištěním Ústavu. Doložená faktura je však datována mimo rozhodné období 21 dnů, a nemůže tak rozporovat zjištění Ústavu ze dne Ústavu je z úřední činnosti známo, že léčivé přípravky mohou být ve Velké Británii dodávány na trh v režimu direct to pharmacy, kdy není využita klasická cesta dodání léčivého přípravku přes distributora. V režimu direct to pharmacy jsou ve Velké Británii dodávány především ty přípravky, u kterých je v britské databázi uvedeno Discount not deducted. S ohledem na výše uvedené i na to, že cena na faktuře je shodná s cenou nalezenou Ústavem, neuplatnil Ústav odpočet obchodní přirážky distributora ve výši 12,5 % od nalezené ceny. Ústav dále uvádí, že na F-CAU N/ Strana 6 (celkem 54)

7 faktuře ze dne není uveden subjekt, který fakturu vystavil, Ústav proto vyhodnotil předložený důkaz jako nedostatečný pro prokázání nesprávnosti zjištění Ústavu ze dne Dánsko Ústav konstatuje, že účastníkem předložené faktury, které jsou datovány k 3., 4. a , prokazují ceny výrobce léčivého přípravku OPDIVO 10 MG/ML INF CNC SOL 1X10MLX10MG/ML ve výši 10619,70 DKK a léčivého přípravku OPDIVO 10 MG/ML INF CNC SOL 1X4MLX10MG/ML ve výši 4247,88 DKK v Dánsku k uvedeným datům. Ústav ceny zjišťoval ke dni S ohledem na dodané podklady i na prohlášení žadatele o platnosti cen ke dni zjištění cen Ústavem zohlednil Ústav ceny výrobce prokázané žadatelem. Ústav uvádí, že ke dni byly cenové reference pro stanovení výše úhrady vyhledány znovu, z důvodu uplynutí 3 celých kalendářních čtvrtletí po kalendářním čtvrtletí, ve kterém bylo řízení zahájeno. Vyjádření žadatele ani cenové reference zjištěné ke dni tak již nejsou pro stanovení výše úhrady relevantní. Dne Ústav vložil do spisu nové cenové reference a další podklady pro stanovení výše úhrady pod č. j. sukl22663/2016. Dne Ústav obdržel žádost žadatele o změnu obsahu podání spočívající ve změně podmínek úhrady, konkrétně znění indikačního omezení, kterou žadatel navrhl na základě konzultace s odborníky. Dne Ústav výše uvedené žádosti žadatele vyhověl a usnesením č. j. sukl115850/2016 změnu povolil. Dne Ústav obdržel v pořadí druhou žádost žadatele o změnu obsahu podání spočívající ve změně podmínek úhrady, konkrétně znění indikačního omezení. Dne Ústav výše uvedené žádosti žadatele vyhověl a usnesením č. j. sukl219635/2016 změnu povolil. Dne Ústav vložil do spisu pod č. j. sukl243362/2016 nové cenové reference a podklady pro stanovení úhrady v souladu s ustanovením 12 odst. 3 a 11 odst. 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb. zjištěné po uplynutí 3 celých kalendářních čtvrtletí po čtvrtletí, ve kterém bylo správní řízení zahájeno. Dne Ústav obdržel podání žadatele, ve kterém žadatel informuje o tom, že se mu podařilo v souvislosti s předmětným správním řízením dosáhnout úspěšného předjednání smlouvy o limitaci nákladů s plátci ČR. Ústav k tomu uvádí, že vzal výše uvedené na vědomí. Dne Ústav vložil do spisu hodnotící zprávu, ukončil shromažďování podkladů pro rozhodnutí a o této skutečnosti informoval všechny účastníky řízení prostřednictvím sdělení č. j. sukl245381/2016 ze F-CAU N/ Strana 7 (celkem 54)

8 dne Současně byli účastníci řízení informováni, že v souladu s ustanovením 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění jsou oprávněni vyjádřit se k podkladům pro rozhodnutí ve lhůtě 10 dnů ode dne doručení předmětného sdělení. V této lhůtě Ústav obdržel níže uvedená podání účastníků řízení. Dne Ústav obdržel podání žadatele obsahující žádost o přerušení správního řízení do Žadatel svou žádost odůvodnil tím, že probíhající jednání s plátci zdravotní péče ohledně limitace nákladů na léčbu léčivým přípravkem OPDIVO nebudou skončena do uplynutí lhůty pro vyjádření se k podkladům rozhodnutí. Dne Ústav výše uvedené žádosti žadatele vyhověl a usnesením č. j. sukl256476/2016 správní řízení přerušil do Dne Ústav obdržel podání účastníků řízení Česká průmyslová zdravotní pojišťovna, IČ , Jeremenkova 11, Ostrava Vítkovice, Oborová zdravotní pojišťovna zaměstnanců bank, pojišťoven a stavebnictví, IČ: , Roškotova 1225/1, Praha 4, Revírní bratrská pokladna, zdravotní pojišťovna, IČ: , Michálkovická 967/108, Slezská Ostrava, Vojenská zdravotní pojišťovna České republiky, IČ: , Drahobejlova 1404/4, Praha 9, Zaměstnanecká pojišťovna Škoda, IČ: , Husova 302, Mladá Boleslav, Zdravotní pojišťovna ministerstva vnitra České republiky, IČ: , Vinohradská 2577/178, Praha 3 - Vinohrady zastoupených společně Ing. Marcelou Malinovou, bytem Polní 331, Hostouň (dále jen Svaz ZP ). Svaz ZP uvádí, že nesouhlasí s postupem Ústavu uvedeným v hodnotící zprávě ze dne , kdy Ústav uvedl, že stanovuje úhradu léčivému přípravku OPDIVO pouze v případě, že obdrží souhlasné vyjádření všech zdravotních pojišťoven, že je výše ICER/QALY a dopad do rozpočtu v závislosti na uzavřených cenových ujednáních pro ně akceptovatelný a stanovení úhrady je dle jejich názoru ve veřejném zájmu, a to i přes popsané nejistoty v analýze nákladové efektivity. Dle názoru Svazu ZP pokud Ústav shledává nedostatky a poukazuje na nejistoty v analýze předložené držitelem rozhodnutí o registraci předmětného léčivého přípravku, měl si vyžádat jejich doplnění. Hodnocení nákladové efektivity primárně nepřísluší zdravotním pojišťovnám a delegování této povinnosti Ústavu na plátce není ve správním řízení akceptovatelné. Dále Ústav v hodnotící zprávě uvedl, že nejistoty nebude možné odstranit, protože data jsou zatím krátkodobá a doposud probíhají klinické studie, které umožní další vyhodnocení přínosu nivolumabu v léčbě metastatického a lokálně pokročilého melanomu. Svaz ZP uvádí, že Ústav i přesto dopočítal nákladovou efektivitu za horizont, pro který existují data ze studií. Ze závěru hodnocení Ústavu vyplývá, že v nejbližší době nebude možné uspokojivě doplnit potřebné podklady pro hodnocení. Ústav však neuvedl, jak hodlá v tomto ohledu postupovat dále, proto plátcům není jasné, jak Ústav zhodnotil přínos nivolumabu v prostředí české klinické praxe a systému zdravotním péče. V této souvislosti Svaz ZP připomíná, že NICE hodnotil na podkladě stejných studií postavení nivolumabu v léčbě metastatického a pokročilého melanomu se závěrem, že oproti DTIC a ipilimumabu přináší nivolumab větší zisk QALY. V podmínkách Velké Británie byl nivolumab shledán jako nákladově efektivní. Svaz ZP konstatuje, že úkolem Ústavu ve správním řízení o stanovení výše a podmínek úhrady je hodnotit všechny dostupné zdroje a vyvodit závěr o postavení posuzovaného přípravku v klinické praxi a jeho nákladové efektivitě a má za to, že pokud Ústavu chyběly informace potřebné k hodnocení F-CAU N/ Strana 8 (celkem 54)

9 nákladové efektivity v podmínkách České republiky, měl si je od autorů analýz vyžádat a provést řádné hodnocení. V závěru Svaz ZP uvádí, že ho žadatel požádal o diskusi ohledně limitace nejistot vyjádřených Ústavem a že své vyjádření doplní nejpozději do Dne Ústav obdržel podání účastníka řízení Všeobecná zdravotní pojišťovna České republiky (VZP). VZP rovněž nesouhlasí s postupem Ústavu uvedeným v hodnotící zprávě ze dne Pokud měl Ústav pochybnosti týkající se předloženého modelu nákladové efektivity a jsou známy skutečnosti jiného dostupného farmakoekonomického modelu vycházejícího z přímých klinických studií, měl jako regulační autorita České republiky využít své zákonné pravomoci a vyžádat si data od žadatele k objektivnímu posouzení a následnému zhodnocení předložené analýzy. Jak vyplývá ze současně platné legislativy, hodnocení analýzy nákladové efektivity je především v působnosti Ústavu. VZP očekává, že Ústav bude postupovat v souladu s veřejným zájmem na zajištění kvality a dostupnosti zdravotní péče, fungování systému zdravotnictví a jeho stability v rámci finančních možností systému veřejného zdravotního pojištění. Dne Ústav obdržel podání Svazu ZP, ve kterém Svaz ZP sděluje, s držitelem rozhodnutí o registraci byla ukončena diskuse týkající se nejistot vyjádřených Ústavem. Svaz ZP dále uvedl, že akceptoval nabídku žadatele a dospěl ke shodě ohledně limitace nákladů na léčivý přípravek OPDIVO. Dne Ústav vyrozuměl účastníky řízení, že ode dne pokračoval ve správním řízení, neboť uplynula doba, po kterou bylo správní řízení na žádost žadatele přerušeno. Dne Ústav obdržel podání VZP, která uvádí, že v souladu se svým předchozím vyjádřením ze dne trvá na tom, že Ústav měl jako regulační autorita České republiky využít své zákonné pravomoci a vyžádat si veškerá dostupná data od žadatele k objektivnímu posouzení a následnému zhodnocení předložené analýzy tak, aby bylo možné na základě dosavadních poznatků posoudit komplexní postavení a vlastnosti předmětného léčivého přípravku vůči současným možnostem léčby. Dále VZP sděluje, že přes Ústavem identifikované nejistoty bylo s ohledem na veřejný zájem a zajištění dostupnosti účinné terapie pro pacienty s pokročilým maligním melanomem se žadatelem uzavřeno takové cenové ujednání, které limituje náklady na terapii léčivým přípravkem OPDIVO, který tak dosahuje pro plátce akceptovatelného výsledku nákladové efektivity. Na základě tohoto cenového ujednání se náklady na terapii předmětným léčivým přípravkem v terapeutické indikaci maligního melanomu stávají srovnatelné s náklady na současný standard léčby pokročilého maligního melanomu. Na základě odborných vyjádření lze předpokládat, že léčivý přípravek OPDIVO v následujících letech postupně nahradí stávající standard léčby v předmětné indikaci. VZP tedy na základě výše uvedených skutečností očekává, že dopad do rozpočtu plátce nebude významný a zároveň akceptuje vstup předmětného léčivého přípravku v uvedené indikaci do systému úhrad. Ústav vzal výše uvedená vyjádření zdravotních pojišťoven na vědomí a přistoupil k vydání rozhodnutí. Námitku zdravotních pojišťoven, že Ústav nedostatečně vyhodnotil nákladovou efektivitu za situace, kdy právě zdravotní pojišťovny disponují dohodami, které mají na nákladovou efektivitu zásadní vliv, a přesto je Ústavu nepředložili, lze považovat za alibistickou. Ústav posoudil analýzu nákladové efektivity předloženou žadatelem, jak je podrobněji uvedeno v části Hodnocení nákladové efektivity a dopadu na F-CAU N/ Strana 9 (celkem 54)

10 rozpočet: stanovisko Ústavu. Ústav v hodnotící zprávě uvedl jednoznačný závěr, že nebylo možné považovat nákladovou efektivitu léčivých přípravků OPDIVO za prokázanou, resp. že nebylo možné nákladovou efektivitu relevantně vyhodnotit. A to zejména s ohledem na existenci dohod o limitaci nákladů právě mezi zdravotními pojišťovnami a držiteli registrace na jednotlivé přípravky (YERVOY ipilimumab, ZELBORAF vemurafenib), jejichž konkrétní znění nebylo Ústavu v tomto, ani jiném správním řízení předloženo. Ústavu jsou předkládány analýzy nákladové efektivity a dopadu na rozpočet zdravotního pojištění s údaji o nákladech na jednotlivé intervence, jejichž výše byla v tomto případě spíše ilustrativní, jelikož neodpovídá reálně uplatňovaným nákladům na léčbu. Proto je souhlasné vyjádření zástupců všech zdravotních pojišťoven se stanovením úhrady ze zdravotního pojištění v takových případech nezbytné. Ústav se tak v tomto správním řízení musel vypořádat s otázkou metodické precizace dodané analýzy nákladové efektivity na straně jedné a na straně druhé, dle názoru Ústavu s klíčovou otázkou, neznalosti reálných nákladů na komparátor a obecně melanomovou terapii, o které má povědomí pouze plátce a držitelé registrace léčivých přípravků. Ústav se tak velmi ohrazuje vůči tvrzení plátců k přenášení či zbavování se odpovědnosti jako regulační autority. Odpovědnost za hodnocení terapie, vstup terapie do zdravotního systému a za následné přehodnocení terapie v rámci hloubkové revize mají všichni účastníci, popřípadě i neúčastníci správního řízení, po předložení relevantních důkazů. Ústav závěrem uvádí, že s ohledem na výše uvedené vyjádření účastníků řízení Svaz ZP a VZP je možné považovat léčivé přípravky OPDIVO v indikaci léčby maligního melanomu u pacientů dosud neléčených systémovou terapií pro pokročilý maligní melanom za nákladově efektivní v porovnání s aktuálně hrazenými možnostmi léčby a s akceptovatelným dopadem na rozpočet prostředků veřejného zdravotního pojištění. Ústav při rozhodování vycházel zejména z následujících podkladů: 1. SPC. Databáze registrovaných léčivých přípravků, SLP a PZLÚ [online]. Česká republika: SÚKL [cit ]. Dostupná z WWW: < 2. WHO Collaborating Centre for Drug Statics Methodology; Complete ATC index [online]. WHO Collaborating Centre for Drug Statics Methodology [cit ]. Dostupné z WWW: < 3. Krajsová I.: Cílená léčba u maligního melanomu; Příloha Lékařské listy 4/2014, 4. Arenberger P. et al.: Maligní melanom: Standardy a inovace v diagnostice a terapii, Časopis lékařů českých 2009; 148 (4) 5. Arenbergerová M. et al.: Ipilimumab v léčbě melanomu; Remedia 5/ Zhoubné novotvary kůže, Modrá kniha onkologické společnosti, 22. vydání, platné od NCCN Clinical practice guidelines in oncology Melanoma, Version ESMO Clinical practice guidelines Cutaneous melanoma, Robert C. et al.: Nivolumab in Previously Untreated Melanoma without BRAF Mutation; N Engl J Med Nov 16; založeno do spisu dne Larkin J. et al.: Combined Nivolumab and Ipilimumab or Monotherapy in Untreated Melanoma; N Engl J Med. May 2015; založeno do spisu dne F-CAU N/ Strana 10 (celkem 54)

11 11. Topalian S. L. et al.: Survival, Durable Tumor Remission, and Long-Term Safety in Patients With Advanced Melanoma Receiving Nivolumab; J Clin Oncol 32: , 2014; založeno do spisu dne Hodi F.S. et al.: Long-term survival of ipilimumab-naive patients with advanced melanoma treated with nivolumab in a phase I trial;presented at ASCO annual meeting 2014; založeno do spisu dne National institute for health and care excellence (NICE): Technology appraisal guidance Nivolumab for treating advanced (unresecable or metastatic) melanoma, February Hodi et al.: Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med, 2010; založeno do spisu dne Final report on efficacy and safety of ipilimumab (3 mg/kg) in chemotherapy-naive subjects: pooled analysis based on subjects from studies MDX010-20, MDX010 08, CA18404, CA184022, reported 2014; založeno do spisu dne Robert C. et al.: Ipilimumab plus dacarbazine for previously untreated metastatic melanoma, N Engl J Med 2011; 364: 2517; založeno do spisu dne Schadendorf D, Hodi FS, Robert C, et al. Pooled analysis of long term survival data from phase II and phase III trials of ipilimumab in metastatic or locally advanced, unresectable melanoma. Presented at ESMO, September 27 October 1, 2013, Abstract number LBA24; založeno do spisu dne Lakomý R, Poprach A, Vyzula R.. Novinky v léčbě pacientů s pokročilým maligním melanomem, Remedia, suplementum Stanovisko České onkologické společnosti ČLS JEP ze dne ke správnímu řízení, vedeném pod sp. zn. SUKLS261987/ Stanovisko České dermatovenerologické společnosti ČLS JEP ze dne ke správnímu řízení, vedeném pod sp. zn. SUKLS261987/ Stanovisko České onkologické společnosti ke správnímu řízení o stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady léčivému přípravku Zelboraf s obsahem vemurafenibu, vedenému pod sp. zn. sukls228073/2012 ze dne Dokument s názvem FU_OPDIVO_3q2016_SUKLS218683_2015.pdf, založený do spisu dne pod č. j. sukl243362/ Dokument s názvem P2_117_3q2016_SCAU161001_SUKLS218683_2015.pdf, založený do spisu dne pod č. j. sukl243362/ SMC Advice No. 1120/16. Dostupné na: ab_opdivo_resubmission Ústav vzal v úvahu všechny skutečnosti shromážděné v průběhu správního řízení, a to: Indikace, pro které je stanovená úhrada Návrh žadatele: Monoterapie v léčbě pokročilého (neresekovatelného nebo metastatického) melanomu u dospělých. Stanovisko Ústavu: F-CAU N/ Strana 11 (celkem 54)

12 Uvedené indikace odpovídají SPC předmětných léčivých přípravků OPDIVO. Předmětné léčivé přípravky jsou dle SPC indikované rovněž k léčbě pokročilého (neresekovatelného nebo metastatického) melanomu u dospělých v kombinaci s ipilimumabem, k léčbě lokálně pokročilého nebo metastatického nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC) po předchozí chemoterapii u dospělých a v monoterapii k léčbě pokročilého renálního karcinomu po předchozí terapii u dospělých. 1 Stanovení úhrady ze zdravotního pojištění v těchto indikacích není předmětem tohoto správního řízení. Předmětem tohoto správního řízení je pouze stanovení výše a podmínek úhrady v indikaci léčba pokročilého maligního melanomu (neresekovatelného nebo metastatického) u dospělých pacientů, kteří doposud nebyli léčeni systémovou protinádorovou léčbou pro inoperabilní, pokročilé či metastatické onemocnění; tj. v první linii léčby pro pokročilé onemocnění. Posouzení terapeutické zaměnitelnosti Léčivé přípravky OPDIVO obsahují léčivou látku nivolumab (ATC kód L01XC17). Léčivá látka nivolumab není uvedena ve vyhlášce č. 384/2007 Sb. a není terapeuticky zaměnitelná s žádnou referenční skupinou uvedenou v této vyhlášce. Nivolumab je humánní monoklonální protilátka (HuMAb) isotypu G4 (IgG4), která se váže na receptor označovaný jako PD-1 (receptor programované smrti, programmed cell death-1), exprimovaný na povrchu T-buněk. Receptor PD-1 je inhibiční molekula, negativní regulátor aktivity T-buněk, jejímž úkolem je utlumení imunitní T-lymfocytární reakce s cílem chránit vlastní tkáně před vznikem autoimunity. Inhibiční účinek PD-1 se projevuje při jeho vazbě s ligandy PD-L1 a PD-L2. Pokud se ale na receptor PD-1 naváže monoklonální anti-pd-1 protilátka, zabrání vzniku vazby s uvedenými ligandy a tím znemožní jeho inhibiční účinek. Důsledkem zablokování receptoru PD-1 je obnovení protinádorové T- lymfocytární imunitní reakce. Nivolumab posiluje T-buněčnou odpověď, včetně protinádorové odpovědi prostřednictvím blokády vazby PD-1 na PD-L1 and PD-L2, které se exprimují v buňkách prezentujících antigeny a mohou být exprimovány nádorovými nebo jinými buňkami v mikrosprostředí nádoru. 1 Nejdůležitější klinické studie hodnotící nivolumab v indikaci léčby maligního melanomu u pacientů dosud neléčených pro pokročilé onemocnění Klinická studie CheckMate Jedná se o randomizovanou, dvojitě zaslepenou studii fáze 3, hodnotící nivolumab oproti dakarbazinu u pacientů s metastatickým melanomem bez přítomnosti BRAF mutace u pacientů dosud neléčených pro pokročilé onemocnění. Dakarbazin byl podávaný v dávce 1000 mg/m 2 každé 3 týdny, nivolumab v dávce 3 mg/m 2 každé 2 týdny. Pacienti byli léčeni do progrese nebo neakceptovatelné toxicity. Pacienti, kteří měli z léčby benefit, mohli být léčeni i po progresi. Charakteristika pacientů: Celkem bylo randomizováno 418 pacientů (210 v rameni s nivolumabem, 208 s dakarbazinem. Z toho bylo 58 % mužů, medián věku 64 let, (rozmezí 18-86). Většina pacientů měla stav výkonnosti 0-1 dle F-CAU N/ Strana 12 (celkem 54)

13 ECOG. Přibližně 38 % pacientů mělo zvýšenou koncentraci LDH (laktát dehydrogenáza), 35 % mělo prokázanou expresi PD-L1. Primárním cílem bylo celkové přežití. Mezi sekundární cíle patřila doba do progrese, hodnocená investigátorem, objektivní odpověď a exprese PD-L1 v nádorové tkáni jako prediktivní biomarker celkového přežití a bezpečnost. Léčebná odpověď byla hodnocena pomocí RECIST kritérií, v týdnu 9 po randomizaci, každých 6 týdnů poté po dobu prvního roku a následně každých 12 týdnů až do progrese onemocnění nebo do ukončení léčby. Studie byla předčasně ukončena, resp. odslepena, neboť mimořádná analýza dat ukázala signifikantní rozdíl v celkovém přežití ve prospěch nivolumabu. Na základě doporučení data monitoring commitee bylo pacientům v rameni s dakarbazinem umožněno přejít na užívání nivolumabu. Publikované výsledky jsou z doby před odslepením studie. Výsledky: Hodnocení cekového přežití: nivolumab (n = 210) dakarbazin (n = 208) Medián OS (měsíce) nedosažen 10,8 12ti měsíční přežití 72,9 % 42,1 % HR úmrtí 0,42 (0,25 0,73); p<0,0001 Hodnocení PFS: Medián trvání (měsíce) 5,1 (3,5 10,8) 2,2 (2,1 2,4) HR pro progresi nebo smrt Hodnocení objektivní odpovědi 0,43 (0,34 0,56); p<0,0001 Celková odpověď 40,0 % 13,9 % Kompletní odpověď (CR) 7,6 % 1,0 % Částečná odpověď (PR) 32,4 % 13,0 % Stabilizace onemocnění (SD) 16,7 % 22,1 % Medián doby potřebné k dosažení léčebné odpovědi (měsíce) 2,1 (1,2 7,6) 2,1 (1,8 3,6) U pacientů užívajících nivolumab bylo u 17 z 54 pacientů, kteří byli léčeni po progresi onemocnění (8 % pacientů v rameni s nivolumabem) dosaženo minimálně třetinového snížení nádorové zátěže v cílových lézích. To je netypická léčebná odpověď, kdy dochází nejprve k pseudoprogresi, pozorovaná především u přípravků moderní imunoterapie. V rameni s dakarbazinem byla tato netypická odpověď dosažena u 8 z 49 pacientů léčených po progresi onemocnění (3,8 % z celkového počtu pacientů v rameni s dakarbazinem). F-CAU N/ Strana 13 (celkem 54)

14 Analýza podskupin ukázala, že lépe z terapie nivolumabem profitovali pacienti s prokázanou expresí PD- L1. Nicméně pro definitivní závěry o prediktivní nebo prognostické hodnotě tohoto markeru nejsou výsledky dostačující. Celková odpověď celkem nivolumab exprese PD- L1 bez exprese PD-L1 celkem dakarbazin exprese PD-L1 bez exprese PD-L1 40,0 % 52,7 % 33,1 % 13,9 % 10,8 % 15,7 % F-CAU N/ Strana 14 (celkem 54)

15 HR úmrtí (oproti dakarbazinu) 0,3 (0,15 0,60) 0,48 (0,32 0,71) Klinická studie CheckMate Jedná se o randomizovanou, dvojitě zaslepenou studii fáze 3 hodnotící nivolumab v monoterapii oproti kombinaci nivolumab + ipilimumab a oproti ipilimumabu v monoterapii s metastatickým melanomem u pacientů dosud neléčených pro pokročilé onemocnění. Charakteristika pacientů: Celkem bylo randomizováno 945 pacientů v poměru 1:1:1 (316 v rameni s nivolumabem, 314 v rameni nivolumab + ipilimumab a 315 v rameni s ipilimumabem). Z toho bylo 64 % mužů, medián věku 59 let, (rozmezí 25-90). Většina pacientů měla stav výkonnosti 0-1 dle ECOG. Přibližně 35 % pacientů mělo zvýšenou koncentraci LDH (laktát dehydrogenáza), 25 % mělo prokázanou expresi PD-L1. Přibližně 31 % pacientů mělo mutaci BRAF. Nivolumab byl podávaný v dávce 3 mg/m 2 každé 2 týdny, v rameni kombinace byl nivolumab podávaný v dávce 1 mg/m 2 každé 3 týdny a ipilimumab v dávce 3 mg/m 2 každé 3 týdny v celkovém počtu 4 dávky, následovaný podáním nivolumabu v dávce 3 mg/m 2 každé 2 týdny. Ipilimumab v rameni monoterapie byl podávaný v dávce 3 mg/m 2 každé 3 týdny v celkovém počtu 4 dávky. Pacienti byli léčeni nivolumabem do progrese nebo neakceptovatelné toxicity. Pacienti, kteří měli z léčby benefit, mohli být léčeni i po progresi. Primárním cílem bylo celkové přežití a doba do progrese. Mezi sekundární cíle patřila objektivní odpověď a exprese PD-L1 v nádorové tkáni jako prediktivní biomarker účinnosti a bezpečnost. Léčebná odpověď byla hodnocena pomocí RECIST kritérií, v týdnu 12 po randomizaci, každých 6 týdnů poté po dobu prvního roku a následně každých 12 týdnů až do progrese onemocnění nebo do ukončení léčby. V době publikování výsledků byla data o celkovém přežití nezralá. Výsledky: Hodnocení PFS: nivolumab (n = 316) nivolumab + ipilimumab (n = 314) F-CAU N/ Strana 15 (celkem 54) ipilimumab (n = 315) Medián trvání (měsíce) 6,9 (4,3-9,5) 11,5 (8,9-16,7) 2,9 (2,8-3,4) HR pro progresi nebo smrt Hodnocení objektivní odpovědi 0,57 (0,43-0,76) oproti ipilimimabu v monoterapii 0,74 (0,60-0,92) oproti nivolumabu v monoterapii

16 Celková odpověď 43,7 % 57,6 % 19,0 % Kompletní (CR) odpověď 8,9 % 11,5 % 2,2 % Částečná odpověď (PR) 34,8 % 46,2 % 16,8 % Stabilizace 10,8 % 13,1 % 21,9 % onemocnění (SD) Medián doby potřebné 2,76 2,76 2,79 k dosažení léčebné odpovědi (měsíce) Analýz podskupin neukázala jednoznačně rozdíl v parametru PFS mezi pacienty s mutací BRAF a bez přítomnosti mutace. V rameni nivolumab + ipilimumab činil medián PFS 11,7 měsíců (8,0 nedosaženo) u pacientů s mutací BRAF a 11,2 měsíců (8,3 nedosaženo) u pacientů bez mutace BRAF. V hodnocení NICE 13 je uveden výsledek PFS rovněž pro rameno nivolumabu a ipilimumabu. Medián PFS u nivolumabu je uváděn 7,89 měsíců u pacientů bez mutace BRAF a 5,62 měsíců u populace s prokázanou mutací BRAF. Medián PFS u ipilimumabu je uváděn 2,83 měsíců u pacientů bez mutace BRAF a 4,04 měsíců u populace s prokázanou mutací BRAF. Na základě dostupných údajů je možné s opatrností konstatovat, že přítomnost mutace BRAF obecně zhoršuje prognózu onemocnění pacientů s maligním melanomem (i když výsledky výše uvedené studie toto jednoznačně neprokázaly). 3 S ohledem na to, účinek imunoterapie není vázán na přítomnost mutace BRAF, není příliš pravděpodobné, že by přítomnost mutace BRAF mohla být chápána jako prediktivní marker účinnosti imunoterapie. Proto, i když jedna z klíčových studií s nivolumabem podávaných u pacientů dosud neléčených jinou terapií byla provedena pouze u pacientů bez přítomnosti mutace BRAF, Ústav má za to, že v kontextu výsledků ostatních klinických studií je možné konstatovat, že účinek nivolumabu je prokazatelně vyšší oproti použitým komparátorům (dakarbazin, ipilimumab) rovněž u pacientů s průkazem mutace BRAF. F-CAU N/ Strana 16 (celkem 54)

17 V analýze podskupin se ukázaly výraznější rozdíly mezi pacienty s prokázanou expresí PD-L1 a bez přítomnosti exprese, zejména v rameni s nivolumabem. Výsledky dále naznačují, že u pacientů s prokázanou expresí PD-L1 nemá pravděpodobně větší smysl kombinovat nivolumab s ipilimumabem. Tato kombinace má lepší terapeutický efekt (v parametru PFS) u pacientů bez exprese PD-L1 (viz níž v tabulce). Tento trend se neprojevil v parametru celkové léčebné odpovědi, která je numericky vyšší u pacientů s prokázanou expresí PD-L1. Exprese PD-L1 se jeví být možným prediktivním marker účinnosti nivolumabu (a rovněž pembrolizumabu). Nicméně, k definitivním závěrům je potřeba dalších výsledků. nivolumab nivolumab + ipilimumab ipilimumab PD-L1 + PD-L1 - PD-L1 + PD-L1 - PD-L1 + PD-L1 - Medián trvání PFS (měsíce) 14,0 (9,1- nedosažen) 5,3 (2,7-7,1) 14,0 (9,7- nedosažen) 11,2 (8,0- nedosažen) 3,9 (2,8-4,2) 2,8 (2,8-3,1) Celková odpověď 57,5 % 41,3 % 72,1 % 54,8 % 21,3 % 17,8 % Další klinické studie s nivolumabem: Žadatel předložil výsledky klinické studie CA ,12 Jedná se o klinickou studii fáze 1, jejíž promárním cílem bylo bezpečnost nivolumabu u pacientů s různými nádorovými onemocněními. Následně byla studie pozměněna a doplněna o cíl vyhodnotit celkové přežití. Nivolumab byl podávaný v různých dávkách (od 0,1 po 10 mg/m 2 každé 2 týdny). Žadatel předložil publikace s výsledky 107 pacientů s pokročilým melanomem, medián věku 61 let. V dávce 3 mg/m 2, což je dávka doporučená dle SPC bylo léčeno jen 17 pacientů. (Topalian, 2014) Všichni zařazení pacienti byli předléčeni 1 5 liniemi předcházející léčby. Jednalo se o imunoterapii (ne o inhibitory CTLA- 4 ipilimumab, nebo o inhibitory PD-L1) nebo o inhibitory BRAF. 62 % pacientů bylo léčeno minimálně dvěma předcházejícími liniemi léčby. Většina pacientů byla ve výkonnostním stavu 0-1 dle ECOG. Medián celkového přežití (OS) byl 16,8 měsíců, míra jedno- a dvou-letého přežití pak 62 %, resp. 43 %. Medián PFS byl 3,7 měsíců. Křivky OS i PFS se kolem jednoho roku follow-up dostávaly do fáze plateau. Ve stejném roce pak byly na 50. zasedání ASCO prezentované výsledky dlouhodobého přežití pacientů s pokročilým melanomem, ipilimumab-naivních. (Hodi, 2014) V té době byl medián follow-up 22 měsíců (14-51). Výsledky: souhrnné výsledky pro všech 107 pacientů medián PFS (měsíce) medián OS (měsíce) 3,7 (1,9; 9,3) 17,3 (12,5; 36,7) F-CAU N/ Strana 17 (celkem 54)

18 výsledky pro 17 pacientů léčených dávkou 3 mg/m 2 9,1 (1,8; 20,5) 20,3 (7,2; NE) Celkové přežití u pacientů s maligním melanomem (n=107) Analýza výsledků dle přítomnosti PD-L1 obdobně, jako výsledky jiných studií, ukazuje na vyšší profit z léčby u pacientů PD-L1 pozitivních. Ústav k uvedené studii uvádí, že se jedná o dlouhodobé sledování pacientů léčených nivolumabem. Výsledky naznačují, obdobně jako u ipilimumabu (Schadendorf 2013, viz níže), že od určité doby nastává na křivce přežití fáze plateau. Jedná se ale o poměrně malý soubor 107 pacientů, z nichž pouze 17 bylo léčeno ve schválené dávce. S ohledem na fakt, že většina pacientů (70) byla léčena v dávkách nižších než 3 mg/m 2, (jen 20 bylo léčeno dávkou 10 mg/m 2 ), je pravděpodobné, že při použití pouze schválené dávky by bylo dosaženo obdobného účinku. Přesto, účinnostní data a výsledky dlouhodobého sledování výše uvedené skupiny pacientů je třeba interpretovat s opatrností a je potřeba dalšího ověření. F-CAU N/ Strana 18 (celkem 54)

19 Další klinické studie předložené žadatelem Žadatel předložil k žádosti další studie, hodnotící ipilimumab (IPI), ze kterých byly čerpány údaje pro účely hodnocení nákladové efektivity. Ústav je na tomto místě uvádí jen pro úplnost. MDX Hodi 14 Dvojitě zaslepená studie fáze 3 zahrnovala pacienty s pokročilým (neresekovatelným nebo metastazujícím) melanomem, kteří byli dříve léčeni režimy obsahujícími jedno a více z následujících léčiv: interleukin-2 (IL-2), dakarbazin, temozolomid, fotemustin nebo karboplatina. Pacienti byli randomizováni v poměru 3:1:1 k podání IPI 3mg/kg + experimentální peptidovou vakcínu gp100 (gp100), monoterapii IPI, v dávce 3 mg/kg nebo pro samotný gp100. Pacienti byli zařazeni bez ohledu na jejich výchozí stav mutace genu BRAF. Primárním cílovým parametrem bylo OS (celkové přežití) ve skupině s IPI + gp100 vs. skupina gp100. Klíčové sekundární cílové parametry byly OS ve skupině s IPI + gp100 vs. skupina s monoterapií IPI a ve skupině s monoterapií IPI vs. skupina s gp100. Celkem bylo randomizováno 676 pacientů. Většina obdržela všechny 4 dávky během indukce. 40 pacientů bylo následně přeléčeno reindukčním režimem (účinnost byla následně hodnocena u 32 pacientů). Medián věku byl 57 let. Ve větvi s IPI a gp100 došlo k prodloužení mediánu celkového přežití (OS) na 10,0 měsíců, ve větvi se samotným ipilimumabem na 10,1 měsíců. Ve větvi s gp100 samotnou byla OS 6,4 měsíce. HR úmrtí bylo v porovnání s kontrolní skupinou se samotnou gp100 0,68 (p<0,001). Mezi skupinami s gp100+ipi vs. IPI samotný nebyl rozdíl. Gp100 byla vyhodnocena jako neaktivní vakcína ve vztahu k OS. Souhrnná analýza (pooled analysis) pacientů s pokročilým melanomem nepředléčených chemoterapií ze 4 randomizovaných klinických studií fáze II/III 15 Do analýzy byli zahrnuti pacienti s neresekabilním nebo metastatickým melanomem, kteří nebyli léčeni předchozí chemoterapií pro pokročilý melanom a dostávali IPI v monoterapii v dávce 3 mg/kg. Pacienti léčeni předchozí imunoterapií byli zahrnuti. Tato analýza sloužila jako podklad pro rozšíření registrovaných indikací IPI rovněž o léčbu pacientů dosud neléčených chemoterapií pro pokročilý maligní melanom. Primárním cílem této pooled-analýzy bylo odhadnout jednoleté celkové přežití (OS) pacientů s pokročilým melanomem, kteří nebyli léčeni předchozí chemoterapií. Medián celkového přežití byl 13,7 měsíců (95% CI 11,20 19,58). Odhadovaná četnost jednoročního, dvouletého a tříletého přežití byla u pacientů (N=78), kteří dosud nepodstoupili chemoterapii a kteří byli sdruženi z klinických studií fáze II a III 54,1% (95% CI: 42,5-65,6), 31,6% (95% CI: 20,7-42,9) a 23,7% (95% CI: 14,3-34,4). CA Robert et al. 16 F-CAU N/ Strana 19 (celkem 54)

20 Studie fáze III, ve které byl IPI v kombinaci dakarbazinem hodnocen oproti dakarbazinu v kombinaci s placebem u nepředléčených pacientů s metastatickým melanomem. Bylo randomizovaných 502 pacientů v poměru 1:1. IPI byl podávaný v dávce 10mg/kg. Celkové přežití bylo signifikantně delší u pacientů dostávajících ipilimumab (11,2 měsíců oproti 9,1 měsíců), s vyšším jednoletým přežitím (47,3 % vs. 36,3 %). Dvouleté přežití potom bylo 28,5 % vs. 17,9 %, tříleté 20,9 % vs. 12,2 %. Schadendorf a kol. prezentovali v roce 2013 na zasedání ESMO analýzu dlouhodobého přežití pacientů s lokálně pokročilým neresekabilním nebo metastatickým melanomem léčených ipilimumabem (poolovaná data z 12 studií fáze II a III, observační data). Do analýzy bylo zahrnuto přibližně 4800 pacientů, předléčených i bez předchozí léčby. Data ukazují, že se tříleté přežití pohybuje kolem 21 %. Medián celkového přežití byl 9,5 měsíců (95 % CI; 9,0 10,0). Křivky přežití ukazují, že přibližně okolo 3. roku dochází k fázi plateau. V té době bylo naživu přibližně 21% nemocných. Doba sledování byla až 10 let. Celkové přežití pravděpodobně nebylo ovlivněno předchozí léčbou, dávkou (3 mg/kg nebo 10 mg/kg) nebo léčebným režimem. Přesto, že se léčebná odpověď na podávání ipilimumabu pohybuje mezi %, data o dlouhodobém celkovém přežití pacientů jsou velmi významná, a to i přes nejednotnost analyzovaných studií. Při správně nastaveném imunitním systému přežívá % pacientů 3 10 let. 17 Bezpečnost léčby nivolumabem: Podávání nivolumabu je spojeno se zánětlivými nežádoucími účinky, které jsou důsledkem zvýšené nebo nadměrné imunitní aktivity (imunitně podmíněné nežádoucí účinky) a které pravděpodobně souvisejí s jeho mechanismem účinku. Imunitně podmíněné nežádoucí účinky, které mohou být závažné nebo život ohrožující, se mohou týkat různých orgánových soustav. Nejčastěji se objevující imunitně podmíněné nežádoucí účinky: kolitida, hepatitida, endokrinopatie, pneumonitida, nefritida a renální dysfunkce, endokrinopatie, vyrážka. Pokud není identifikována jiná etiologie, je nutno průjem, zvýšenou frekvenci stolic, krvavou stolici, zvýšení jaterních testů, vyrážku a endokrinopatii považovat za zánětlivé a související s nivolumabem. Časná diagnóza a odpovídající léčba jsou nutné pro minimalizaci život ohrožujících komplikací. V klinických studiích byly u nivolumabu v monoterapii dále hlášeny následující nežádooucí účinky: nauzea, vyrážka, svědění, únava, zvýšení hladin jaterních enzymů, lipázy, amylázy, kreatininu, poruchy elektrolytové rovnováhy, leukopenie, lymfopenie. 1 Ve studii Check-Mate 067 vedl výskyt nežádoucích účinků jakéhokoli stupně k přerušení léčby u cca 8% pacientů užívajících nivolumab, 15 % pacientů užívajících ipilimumab a 36 % v rameni užívajícím kombinaci nivolumab+ipilimumab. Rovněž výskyt nežádoucích účinků stupně 3 a 4 byl nejvyšší v rameni s kombinací (55 %), následoval ipilimumab (27 %) a nejméně závažných nežáoucích účinků se objevovalo v rameni s nivolumabem (16 %). 1,10 Závěr Ústavu: Výsledky studií s nivolumabem dokládají statisticky i klinicky významný přínos terapie nivolumabem pro přežití pacientů bez progrese i pro jejich celkové přežití. Co se týče bezpečnosti, nežádoucí účinky mohou být závažné, ale z dostupných údajů vyplývá, že v případě časné a adekvátní léčby, dobře zvládnutelné. V porovnání s ipilimumabem se nivolumab ukazuje jako méně toxický. F-CAU N/ Strana 20 (celkem 54)

21 Maligní melanom je odpovědný za 90 % úmrtí na kožní nádory. Jeho incidence stoupá převážně u populace s nízkým fototypem vystavené intenzivní sluneční expozici. U silně pigmentovaných populací, jako jsou Afričané nebo Asiati, se melanom vyskytuje zřídka, a to zejména na dlaních a ploskách nebo na sliznicích. Ohroženi tímto nádorem jsou zejména jedinci s vysokým počtem pigmentových névů, lidé s velkým kongenitálním névem nebo mnohočetnými atypickými névy. Přítomnost běžných pigmentových névů zvyšuje riziko vzniku melanomu 2x, přítomnost 10ti a více dysplastických névů zvyšuje riziko až 12x. Polygenní dědičnost je odpovědná za častý rodinný výskyt, a tak se nachází 5 10 % melanomů v rodinách s pozitivní anamnézou. Kromě těchto konstitučních faktorů hraje významnou roli i UV záření, a to zejména jeho UVB složka. UVB záření indukuje v kůži řadu patologických procesů, jako je imunosupresivní účinek, vznik volných kyslíkových radikálů a postižení DNA melanocytů vznikem pyrimidinových dimerů. Názory na vliv toxických, lékových nebo endokrinních (gravidita, hormonální léčba) faktorů na vznik tohoto tumoru jsou rozporuplné. Častá spontánní remise a agresivní průběh onemocnění u imunosuprimovaných svědčí pro významnou roli imunitního systému u této neoplazie. Ve velkých retrospektivních studiích se ukázalo, že pouze 1/3 melanomů vzniká na podkladě pigmentového névu. V 54 % se melanom vyvinul z névu dysplastického (atypického), ve 36 % z velkého kongenitálního névu a v 10 % z běžného melanocytárního névu. Ve 2/3 případů vznikne melanom de novo, tedy na zdravé kůži. Prognóza pacientů se zhoršuje s pokročilostí stadia; desetileté přežití u melanomů s tloušťkou do 1 mm pohybuje kolem 90 % a klesá na 47 % u melanomů nad 4 mm. Přežívání 1 rok v metastatickém stadiu IV je 8 10 %. 4 Specifika hodnocení účinnosti imunoterapie Účinnost chemoterapie nebo cílené léčby je dnes hodnocena na základě kritérií WHO nebo RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors). Léčebné odpovědi na podávání nivolumabu jsou vyvolány aktivací imunitního systému, ovlivněním mikroprostředí nádoru a tumor pak může zareagovat na terapii různými způsoby. Na podkladě jiných typů léčebných odpovědí při imunoterapii (první léčivou látkou z éto skupiny byl ipilimumab) byla vypracována nová doporučení pro jejich posuzování immunerelated response criteria (irrc), podle nichž by se protinádorová odpověď měla hodnotit na základě celkové měřitelné masy nádoru včetně nově vzniklých lézí. Navrhovaná irrc respektují fakt, že před regresí metastáz může dojít k jejich přechodnému zvětšení, k tzv. pseudoprogresi. Ta je vysvětlována aktivací cytotoxických lymfocytů a infiltrací nádorové tkáně T lymfocyty. Vznik nových metastáz při zmenšení stávajících nemusí znamenat progresi onemocnění. Tento jev je vysvětlován tím, že tyto metastázy existovaly již před počátkem léčby, ale měly rozměry pod hranicí detekce. Rozpoznání T lymfocyty vede k jejich infiltraci a zvětšení. Vzhledem k fenoménu pseudoprogrese a pozdějšímu nástupu léčebného účinku se první hodnocení provádí ve 12. týdnu léčby. Pokud je v tomto období zaznamenána progrese, měla by být potvrzena v odstupu čtyř týdnů. Dále se pacienti hodnotí v 12týdenních intervalech. Nástup léčebné odpovědi je velmi individuální. Někteří pacienti zareagují kompletní nebo parciální odpovědí již během léčby. U jiných je pozorována léčebná odpověď s prodlevou několika týdnů až měsíců, nutnou k aktivaci T lymfocytů, k jejich expanzi, napadení a k destrukci nádorové tkáně. 5 F-CAU N/ Strana 21 (celkem 54)

22 Postavení nivolumabu v terapii maligního melanomu: Zásadní význam v léčbě maligního melanomu má včasná chirurgická excise primárního nádoru. Také při výskytu solitárních nebo ojedinělých metastáz se za nejbezpečnější a nejúčinnější metodu považuje chirurgické řešení, v případě infiltrace lymfatických uzlin se provádí jejich odstranění. U pacientů bez klinicky patrných metastáz tumoru či po jejich odstranění se nasazuje co nejdříve po chirurgickém zákroku adjuvantní terapie. I přes hraniční benefit a nezanedbatelnou toxicitu se stále používá interferon alfa, ev. kombinace dakarbazin a interferon alfa. Nejvhodnějším postupem se ale dnes jeví zařazení pacienta do klinické studie s novými léky. 4,6 V případě nemožnosti resekce nebo vzniku distálních metastáz (do plic, viscerálních orgánů, mozku a dále) jsou možnosti účinné chirurgické léčby téměř vyloučeny a je zvažována paliativní systémová léčba. Dle TNM klasifikace odpovídá neresekovatelný maligní melanom stádiu III a metastatický melanom stádiu IV. 4,6-8 Doporučené postupy České onkologické společnosti (ČOS) Modrá kniha: 6 Standardem léčby pokročilého maligního melanomu je cílená léčba (vemurafenib, dabrafenib, trametinib a cobimetinib u nemocných s mutací genu BRAF V600) a moderní imunoterapie (ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab). Na rozdíl od cytotoxické chemoterapie bylo v randomizovaných klinických studiích u těchto léků prokázáno prodloužení celkového přežití. Kombinace BRAF inhibitorů a MEK inhibitorů (dabrafenib + trametinib, vemurafenib + cobimetinib) je účinnější než monoterapie s BRAF inhibitory. Účinnost moderní imunoterapie je nezávislá na stavu mutace onkogenu BRAF. Protilátky proti PD-1 receptoru (nivolumab, pembrolizumab) prokázaly vyšší efektivitu a nižší toxicitu ve srovnání s ipilimumabem. Vemurafenib je perorálně dostupný inhibitor serin-threoninové kinázy BRAF o nízké molekulové váze. Mutace genu BRAF na pozici aminokyseliny valin 600 vede ke konstituční aktivaci proteinů BRAF, což může vést k buněčné proliferaci při absenci růstových faktorů, které by byly normálně pro proliferaci nutné. Preklinické údaje dle biochemických stanovení prokázaly, že vemurafenib může účinně blokovat kinázy BRAF s aktivující mutací v kodonu 600. Dle SPC 1 je léčivý přípravek s obsahem vemurafenibu indikován v monoterapii k léčbě dospělých pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem s pozitivní mutací V600 genu BRAF. Léčivý přípravek s obsahem vemurafenibu v současné době není hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. V rámci dočasné úhrady byl hrazen u pacientů neresekovatelným nebo metastatickým melanomem s pozitivní mutací V600 genu BRAF (léčivý přípravek Zelboraf), kteří nebyli v minulosti léčeni paliativní chemo(imuno)terapií; tj. podání v první linii léčby pokročilého onemocnění, do V současné době probíhá správní řízení o stanovení trvalé úhrady v uvedené indikaci (sp. zn. SUKLS474/2016). Dne bylo v uvedeném správním řízení vydáno rozhodnutí, ve kterém Ústav stanovuje předmětnému léčivému přípravku úhradu ze zdravotního pojištění v uvedené indikaci. Rozhodnutí dosud nenabylo právní moci, vykonatelné, nebo předběžně vykonatelné bude od Dabrafenib patří spolu s vemurafenibem mezi inhibitory BRAF kináz. F-CAU N/ Strana 22 (celkem 54)

23 Dle SPC 1 jsou léčivé přípravky s obsahem dabrafenibu indikovány v monoterapii nebo v kombinaci s trametinibem k léčbě dospělých pacientů s neresekovatelným nebo metastatickým melanomem s mutací V600 genu BRAF. Léčivé přípravky s obsahem dabrafenibu (TAFINLAR) jsou v současné době hrazeny v rámci dočasné úhrady v monoterapii u pacientů s neresekovatelným nebo metastatickým melanomem s pozitivní mutací V600 genu BRAF, kteří nebyli v minulosti léčeni chemoterapií ani ipilimumabem pro inoperabilní či metastatické onemocnění; tj. podání v první linii léčby pokročilého onemocnění. V současné době probíhá správní řízení o stanovení trvalé úhradu v uvedené indikaci (sp. zn. SUKLS178298/2016). Správní řízení dosud není ukončeno. Trametinib je reverzibilní, vysoce selektivní, alosterický inhibitor mitogenem aktivované, mimobuněčným signálem regulované kinázy 1 (MEK1) a aktivace MEK2 a kinázové aktivity. Proteiny MEK jsou součástí kaskády kináz regulovaných mimobuněčným signálem (ERK). U melanomu a dalších nádorů je tato kaskáda často aktivována zmutovanými formami BRAF, který aktivuje MEK. Trametinib inhibuje aktivaci MEK vyvolanou BRAF a inhibuje aktivitu MEK kinázy. Trametinib inhibuje růst buněčných linií melanomu s V600 mutací genu BRAF a na zvířecích modelech vykazuje protinádorový účinek u melanomu s mutací V600 genu BRAF. Dle SPC 1 jsou léčivé přípravek s obsahem trametinibu (MEKINIST) indikovány monoterapii nebo v kombinaci s dabrafenibem k léčbě dospělých pacientů s neresekovatelným nebo metastatickým melanomem s mutací V600 genu BRAF. Léčivé přípravky s obsahem trametinibu nemají v současné době stanovenou úhradu z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Je s nimi aktuálně vedeno správní řízení o stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady v indikaci léčby pokročilého melanomu u dospělých pacientů, kteří doposud nebyli léčeni systémovou terapií pro pokročilé onemocnění v kombinaci s dabrafenibem (sp. zn. SUKLS155740/2016). Cobimetinib je obdobně jako trametinib reverzibilní, selektivní, alosterický, perorální inhibitor, který blokuje dráhu mitogenem aktivované proteinkinázy (MAPK mitogen-activated protein kinases) tím, že cíleně působí na mitogenem aktivované proteinkinázy regulované extracelulárním signálem (MEK mitogen-activated extracellular signal regulated kinase) 1 a MEK 2, což vede k inhibici fosforylace proteinkinázy regulovanou extracelulárním signálem (ERK extracellular signal-related kinase) 1 a ERK 2. Z tohoto důvodu cobimetinib blokuje proliferaci buněk indukovanou dráhou MAPK prostřednictvím inhibice signalizačního uzlu MEK1/2. V preklinických modelech se ukázalo, že kombinace cobimetinibu s vemurafenibem simultánně cíleně působí na proteinovou mutaci V600 genu BRAF a na proteiny MEK v buňkách melanomu, čímž kombinace těchto dvou léků inhibuje reaktivaci dráhy MAPK prostřednictvím MEK1/2, což vede k silnější inhibici intracelulární signalizace a ke snížení proliferace nádorových buněk. Dle SPC 1 je indikován k léčbě v kombinaci s vemurafenibem. Léčivé přípravky s obsahem cobimetinibu (COTELLIC) nejsou v současné době hrazeny z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Je s nimi aktuálně vedeno správní řízení o stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady v indikaci léčby pokročilého melanomu u dospělých pacientů, kteří doposud nebyli léčeni systémovou terapií pro pokročilé onemocnění v kombinaci s vemurafenibem (sp. zn. SUKLS106792/2016). F-CAU N/ Strana 23 (celkem 54)

24 Ipilimumab je T-buněčný potenciátor, který specificky blokuje inhibiční signál CTLA-4, což vyvolává aktivaci T-buněk, proliferaci a lymfocytární infiltraci do nádorů, vedoucí k usmrcení nádorových buněk. Cytotoxický T-lymfocytární antigen-4 (CTLA-4) je negativní regulátor aktivace T-buněk. Mechanismus účinku ipilimumabu je nepřímý, prostřednictvím zvýšené T-buněčné imunitní odpovědi. Dle SPC 1 je indikován k léčbě pokročilého (neresekovatelného nebo metastazujícího) melanomu u dospělých. Léčivé přípravky s obsahem ipilimumabu (YERVOY) jsou v současné době hrazeny v monoterapii v první linii pokročilého onemocnění (u pacientů doposud neléčených pro pokročilé onemocnění) a v rovněž ve 2. linii, tj. u pacientů, kteří již byli léčeni chemoterapií nebo interleukinem-2. Pembrolizumab je monoklonální protilátka, která se váže na receptor programované buněčné smrti PD- 1 (programmed cell death-1) a blokuje jeho interakci s ligandy PD-L1 a PD-L2. Působí stejným mechanismem účinku jako nivolumab. Dle SPC je v monoterapii indikován k léčbě pokročilého (neresekovatelného nebo metastazujícího) melanomu u dospělých léčbě lokálně pokročilého nebo metastazujícího nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC) u dospělých, jejichž nádory exprimují PD-L1 a kteří již byli léčeni nejméně jedním chemoterapeutickým režimem. Pacienti s pozitivními nádorovými mutacemi EGFR nebo ALK musí předtím, než dostanou přípravek KEYTRUDA, být rovněž léčeni terapií schválenou při těchto mutacích. Léčivé přípravky s obsahem pembrolizumabu nejsou v současné době hrazeny z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Je s nimi aktuálně vedeno správní řízení o stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady v indikaci léčby pokročilého melanomu u dospělých pacientů (u pacientů předléčených ipilimumabem nebo inhibitory BRAF i u pacientů dosud neléčených pro pokročilé onemocnění) a rovněž správní řízení o stanovení výše a podmínek úhrady v indikaci pokročilého nemalobuněčného karcinomu plic (u pacientů, jejichž nádory exprimují PD-L1 a kteří již byli léčeni nejméně jedním chemoterapeutickým režimem) (sp. zn. SUKLS220730/2015). U pacientů, kteří nejsou vhodní k cílené léčbě a moderní imunoterapii (medicínské důvody, indikační omezení úhrady) je nadále indikovaná paliativní chemoterapie. Všechny režimy cytotoxické chemoterapie jsou účinné jen omezeně a nebyl u nich prokázaný benefit v prodloužení celkového přežití. Mezi cytotoxická léčiva s možným použitím u pokročilého maligního melanomu jsou uváděny následující léčivé látky a kombinované režimy: - vysokodávkovaný dakarbazin (HD DTIC) - režim CVD (cisplatina, vinblastin*, dakarbazin) - kombinace bleomycin*, vinkristin*, lomustin*, dakarbazin - fotemustin *léčivé přípravky s obsahem takto označených látek nemají mezi registrovanými indikacemi uvedenu léčbu maligního melanomu, použití v této indikaci je off label a nejsou v této indikaci hrazeny. 1 F-CAU N/ Strana 24 (celkem 54)

25 Léčebné algoritmy u pokročilého maligního melanomu: F-CAU N/ Strana 25 (celkem 54)

26 NCCN Guidelines 7 Algoritmus léčebné strategie je přehledně zobrazen na obrázku níž. Doporučení pro první linii léčby neresekovatelného nebo metastatického maligního melanomu je založeno na několika faktorech; zejména přítomnost BRAF mutace, rychlost postupu onemocnění a přítomnosti nebo nepřítomnosti symptomů onemocnění. Pacienti s malým objemem nádorové masy, asymptomatickým onemocněním jsou vhodní kandidáti pro imunoterapii. Pacienti s BRAF mutací se symptomatickým onemocněním, nebo progresí po imunoterapii by měli být léčeni cílenou léčbou. F-CAU N/ Strana 26 (celkem 54)

27 V případě cílené léčby je preferováno podání BRAF inhibitorů nebo kombinace BRAF inhibitoru a MEK inhibitoru před monoterapií MEK inhibitorem. Podání trametinibu v monoterapii rovněž není doporučeno u pacientů s progresí po předchozím podání BRAF inhibitoru. Monoterapie trametinibem může být použita v případě intolerance inhibitorů BRAF. Další možností je zařazení pacienta do klinické studie s novými léky. V druhé linii léčby neresekovatelného nebo metastatického maligního melanomu (v případě progrese onemocnění nebo dosažení maximálního klinického benefitu z BRAF cílené terapie) je v případě pacienta se stavem výkonnosti (PS) 0 2 doporučena následující léčba: anti-pd-1 protilátky (pembrolizumab, nivolumab), kombinace nivolumab/ipilimumab, ipilimumab (doporučení kategorie 1), v případě prokázané mutace BRAF pak cílená léčba kombinace BRAF inhibitor/mek inhibitor, ev. monoterapie BRAF inhibitorem, za určitých podmínek je možné podání vysokých dávek IL-2, biochemoterapie, cytotoxická léčba, imatinib u tumorů s aktivační mutací C-kit, ev. zařazení pacienta do klinické studie. Při indikaci druholiniové léčby je třeba vzít do úvahy, které léčivé přípravky, nebo ze které skupiny byly podané v první linii pokročilého onemocnění. Z cytotoxických léčiv jsou doporučovány následující: dakarbazin, temozolomid, paklitaxel, paklitaxel vázaný na albumin, karboplatina/paklitaxel, z biochemoterapie pak podání režimu dakarbazin/cisplatina/vinblastin s přidáním/nebo bez IL-2 a interferonu alfa, temozolomid/cisplatina/vinblastin s přidáním/nebo bez IL-2 a interferonu alfa. Podle publikace Novinky v léčbě pacientů s pokročilým maligním melanomem z roku se jako možný léčebný algoritmus terapie maligního melanomu uváděl následující: Četnost léčebných odpovědí u BRAF inhibitorů se pohybuje kolem %, u MEK inhibitorů kolem %, malé je zastoupení kompletních remisí (3 5 %). Nástup účinku cílené léčby je rychlý, medián času do odpovědi u vemurafenibu i dabrafenibu je cca 6 týdnů. Nevýhodou může být dočasný efekt léčby a rychlý vznik sekundární rezistence (nejčastěji reaktivací MAPK signální dráhy (medián PFS u BRAF inhibitorů kolem 6 měsíců, u MEK inhibitorů kolem 4 F-CAU N/ Strana 27 (celkem 54)

28 měsíců). Podání je tedy vhodné, za přítomnosti prokázané mutace, u pacientů s pokročilým nádorem, vysokou hladinou LDH (laktát dehydrogenázy a symptomy onemocnění; vemurafenib je účinný i u mozkových metastáz). Imunoterapie typu ipilimumabu je schopná aktivovat imunitní systém řádově v měsících. Proto je vhodná pro pacienty s méně agresivním onemocněním a nepříliš rozsáhlou nádorovou masou. Výhodou je v případě léčebné odpovědi její dlouhodobé trvání. Účinek ipilimumabu není vázaný na přítomnost mutace BRAF. 18 V současné době, s příchodem nových léčiv a nových kombinací je možné, že tento přístup bude překonán. Kombinace inhibitorů BRAF a MEK oddaluje možný vznik rezistence na léčbu a prodlužuje trvání léčebné odpovědi. Nové přípravky ze skupiny moderní imunoterapie s jiným mechanismem účinku než ipilimumab (pembrolizumab, nivolumab) mají oproti ipilimumabu rychlejší nástup účinku. Hodnoceny jsou rovněž kombinace nivolumabu s ipilimumabem. Optimální sekvencování léčby, a rovněž specifikace pacientů, která bude mít z léčby imunoterapií nejvyšší benefit bude v budoucnu pravděpodobně intenzivně řešena. Analýzy subpopulací v klinických studiích s pembrolizumabem i nivolumabem naznačují možný směr, a to využití exprese PD-L1 v nádoru jako prediktivního markeru léčebné odpovědi. ESMO clinical practice guidelines 8 U metastatického onemocnění by měly být testované mutace BRAF V600, v případě negativního výsledku pak NRAS, c-kit, aby mohl pacient být léčen cílenou léčbou, ev. zařazen do klinické studie. Optimální přístup k léčbě v první linii není stanoven. Nicméně, na základě recentních výsledků z klinických studií, je doporučena následující terapie: - u pacientů s mutací BRAF cílená léčba BRAF inhibitory - vemurafenib, dabrafenib, encorafenib, použití v kombinaci s MEK inhibitory (trametibin, cobimetinib, binimetinib) nebo v monoterapii - imunoterapie: anti PD-1 protilátky (nivolumab, pembrolizumab), ipilimumab, kombinace nivolumab/ipilimumab - anti PD-1 protilátky vykazují lepších výsledků v porovnání s ipilimumabem, proto jsou v první linii preferované; - nejnovější data ukazují, že BRAF inhibitory jsou efektivní i po předchozí imunoterapii a check-point inhibitory (anti PD-1) jsou efektivní i po progresi po léčbě BRAF inhibitory - vhodné je vždy zvážit zařazení pacienta do klinické studie s novými léčivými přípravky, - v případě, že není aktuálně dostupná žádná nová terapie, nebo není možné pacienta zařadit do klinické studie, je možné podat cytotoxickou terapii chemoterapie (dakarbazin, temozolomid, taxany, fotemustin, platinové deriváty, cytokiny (IL-2), nebo kombinace) Závěr Ústavu: Ústav závěrem shrnuje, že v současné době se na základě klinické evidence, doporučených postupů, 6 a také stávajících úhradových regulací, v ČR používají (a jsou hrazeny z prostředků veřejného zdravotního pojištění) v první linii léčby pokročilého maligního melanomu následující léčivé látky: u pacientů s prokázanou mutací BRAF dabrafenib (hrazen v současné době v režimu dočasné úhrady, vemurafenib F-CAU N/ Strana 28 (celkem 54)

29 v současné době hrazený není, probíhá správní řízení o stanovení trvalé úhrady) a u pacientů bez ohledu na přítomnost mutace BRAF ipilimumab, u vybraných případů pak chemoterapie, zejm. dakarbazin. Anti-PD1 protilátky (nivolumab, pembrolizumab) prokázaly vyšší účinek spojený s nižší toxicitou a mají vyšší sílu doporučení k použití. V současné době nejsou hrazeny v ČR ze zdravotního pojištění. Rovněž preferovaná kombinace BRAF inhibitoru a MEK inhibitoru není v současné době hrazena ze zdravotního pojištění, resp. léčivé přípravky s obsahem cobimetinibu a trametinibu nejsou v současné době hrazeny z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Ve druhé linii je mimo chemoterapie možné indikovat pouze ipilimumab (léčivý přípravek Yervoy, s obsahem ipilimumabu, je v současné době hrazen v první linii pokročilého onemocnění a rovněž v druhé linii, u pacientů předléčených chemoterapií, nebo interleukinem 2), ostatní léčivé přípravky, hrazené z veřejného zdravotního pojištění, je na základě platných podmínek úhrady možné indikovat pouze u pacientů, doposud neléčených pro pokročilé onemocnění; tj. v první linii. Dle doporučených postupů ČR je v indikaci maligního melanomu u určité skupiny možné použít imunoterapii podání přípravků s obsahem interferonu alfa. Tyto přípravky nelze považovat za zaměnitelné s nivolumabem, neboť se podávají adjuvantně, tj. v jiném stádiu onemocnění, u jiné skupiny pacientů. Jak ale vyplývá z vyjádření odborných společností (ČDS, ČOS) ke správnímu řízení, vedenému o stanovení úhrady léčivého přípravku Yervoy v indikaci pokročilý maligní melanom u pacientů předléčených jinou systémovou terapií, tj. ve druhé linii léčby pokročilého onemocnění pod sp. zn. SUKLS261987/2011, 19,20 žádná randomizovaná studie neprokázala přínos dakarbazinu u pacientů s pokročilým melanomem ve smyslu prodloužení celkového přežití, použití dakarbazinu je podloženo pouze dosažením objektivní odpovědi a také nebyl prokázaný přínos kombinované léčby (kombinace cytotoxických látek nebo kombinace cytotoxických léčiv s cytokiny ve srovnání s dakarbazinem v monoterapii). Na podkladu klinických dat o účinnosti, se jediným správným způsobem léčby v případě, že nelze podat cílenou léčbu (nebo imunoterapii), jeví u pacientů s pokročilým onemocněním zařazení do klinické studie s novými léčivými látkami. Nivolumab je spolu s pembrolizumabem a ipilimumabem řazen mezi přípravky moderní imunoterapie. Oproti chemoterapii nebo cílené léčbě BRAF nebo MEK inhibitory mají jiný mechanismus účinku a zejména pak charakter léčebných odpovědí. Léčebná odezva nastupuje pomaleji, může dojít k přechodné pseudoprogresi, ale léčebná odpověď má delší trvání. Pembrolizumab a nivolumab vykázaly v klinických studiích vyšší účinek a současně nižší toxicitu oproti ipilimumabu. Působí jiným mechanismem účinku, blokují prostřednictvím receptoru PD-1 interakci mezi nádorovou buňkou a efektorovým lymfocytem, tj. účinkují ve fázi eliminace nádorové tkáně. Zatímco ipilimumab působí nepřímo, prostřednictvím aktivace T-lymfocytů. Na základě předpokladu, že kombinace blokace dvou kontrolních bodů imunity, receptorů CTLA-4 a PD-1 dokáže zesílit protinádorové imunitní reakce, a výsledků preklinických studií proběhly, nebo stále probíhají klinické studie s kombinací ipilimumabu s pembrolizumabem nebo nivolumabem a výsledky F-CAU N/ Strana 29 (celkem 54)

30 ukazují na benefit této kombinační léčby, i když za cenu vyšší toxicity. Nedořešená zůstává otázka prediktivních markerů pro léčbu, a to jak pro kombinační, tak i pro monoterapii. V současné době nejsou dostupná data umožňující přímé porovnání obou zástupců inhibitorů PD-1 pembrolizumabu a nivolumabu. Obě dvě léčivé látky prokázaly v klinických studiích superioritu oproti ipilimumabu, co do četnosti léčebných odpovědí, snížení rizika progrese a rovněž celkového přežití. Jejich vzájemné porovnání bude možné na základě dalších dat z klinických studií nebo klinické praxe. Dle aktuálních doporučených postupů má pembrolizumab i nivolumab v monoterapii k použití v indikaci pokročilého melanomu stejnou sílu doporučení, léčivé přípravky s obsahem pembrolizumabu i nivolumabu jsou určeny pro stejnou skupinu pacientů. 6-8 Léčivé přípravky s obsahem pembrolizumabu nejsou v současné době hrazeny z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Na základě výše uvedeného tedy Ústav nepovažuje léčivý přípravek s obsahem nivolumabu v první linii léčby neresekovatelného nebo metastazujícího maligního melanomu za v zásadě terapeuticky zaměnitelný s jinou farmakoterapií. Referenční indikací je léčba pokročilého (neresekovatelného nebo metastazujícího) melanomu u dospělých, kteří doposud nebyli léčeni jinou systémovou terapií pro pokročilé onemocnění. Tato referenční indikace odpovídá indikačnímu omezení, pro které je v tomto správním řízení navrhována úhrada a údajům o účinnosti z klinických studií. 1,6-12 Zařazení do referenční skupiny Návrh žadatele: Léčivé přípravky nezařazené do referenční skupiny. Stanovisko Ústavu: Ústav v probíhajícím správním řízení posoudil terapeutickou zaměnitelnost, účinnost, bezpečnost a klinické využití posuzovaného léčivého přípravku v souladu s ustanovením 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Konstatuje, že přípravek svými vlastnostmi (viz část terapeutická zaměnitelnost) neodpovídá žádné skupině léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s obdobnou nebo blízkou účinností a bezpečností a s obdobným klinickým využitím (dále jen "referenční skupina"), tak jak jsou stanoveny vyhláškou č. 384/2007 Sb. a proto přípravek ATC Kód SÚKL Název léčivého přípravku Doplněk názvu L01XC OPDIVO 10 MG/ML INF CNC SOL 1X4MLX10MG/ML L01XC OPDIVO 10 MG/ML INF CNC SOL 1X10MLX10MG/ML do žádné referenční skupiny nezařazuje. Posouzení inovativnosti Návrh žadatele: F-CAU N/ Strana 30 (celkem 54)

31 Žadatel pro předmětné léčivé přípravky v hodnocené indikaci nepožaduje posouzení jako vysoce inovativních. Stanovisko Ústavu: Za vysoce inovativní přípravky jsou považovány dle ustanovení 39a odst. 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění léčivé přípravky obsahující léčivou látku, kterou lze využít k léčbě onemocnění, která dosud nebyla ovlivnitelná jiným přípravkem, nebo představuje zásadní zlepšení léčby. Za vysoce inovativní léčivé přípravky se dále dle ustanovení 40 odst. 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb. považují léčivé přípravky vymezené následujícím způsobem: Dle písm. a) se jedná o léčivé přípravky, u kterých je ve srovnání s jinou terapií k léčbě vysoce závažného onemocnění při užití přípravku výskyt závažných nežádoucích účinků nižší alespoň o 40 % / které jako jediné snižují podíl pacientů, kteří museli z důvodů nežádoucích účinků ukončit terapii, nejméně o 40 % / které jako jediné snižují závažné lékové interakce alespoň o 40 % / u kterých dochází k podstatnému snížení úmrtnosti a k prodloužení střední doby přežití o více než 2 roky, nebo, jde-li o pacienty, u nichž je předpokládané přežití kratší než 24 měsíců, k prodloužení předpokládané doby života alespoň o 50 %, nejméně však o 6 měsíců, nebo které snižují rozvoj závažných komplikací o více než 40 %. Dle písm. b) uvedené odstavce se jedná o léčivé přípravky, které mají při terapii vysoce závažného onemocnění, které dosud nebylo ovlivnitelné účinnou terapií, klinicky vyšší účinnost určenou podle 27 odst. 2 obdobně. A dle písm. c) uvedeného odstavce se jedná o léčivé přípravky určené k terapii vysoce závažných onemocnění, u kterých dosud není znám dostatek údajů o nákladové efektivitě nebo výsledcích léčby při použití v klinické praxi, tehdy, odůvodňují-li dostupné údaje dostatečně průkazně jejich přínos pro léčbu, jestliže: přípravky nemají alternativu / přípravky lze použít k terapii onemocnění, které dosud nebylo možné dostatečně úspěšně léčit dosavadní terapií, a dosavadní údaje nasvědčují klinicky významně vyšší účinnosti / přípravky představují zcela nový koncept léčby onemocnění ve srovnání se stávající terapií v případech, kdy stávající terapie není pro významnou skupinu pacientů dostatečně vhodná a existuje odůvodněný předpoklad klinicky významně vyšší účinnosti a bezpečnosti, nebo / přípravky jsou klinicky významně účinné i v případě rezistence choroby na jinou terapii a jsou známy údaje prokazující jejich účinek u definované skupiny pacientů neodpovídajících na dostupnou terapii. S ohledem na skutečnost, že držitel rozhodnutí o registraci nepožaduje posouzení předmětného přípravku jakožto vysoce inovativního, se Ústav posouzením kritérií inovativnosti a stanovením dočasné úhrady v tomto správním řízení nezabýval. Maximální cena Léčivý přípravek podléhá regulaci maximální cenou výrobce. Návrh žadatele: Žadatel nežádá o změnu maximální ceny. Stanovisko Ústavu: Ústav pravomocně stanovil maximální cenu předmětných léčivých přípravků ve správním řízení vedeném pod sp. zn. SUKLS184898/2015 ve výši: F-CAU N/ Strana 31 (celkem 54)

32 Kód SÚKL Název léčivého přípravku Doplněk názvu Maximální cena za balení (Kč) OPDIVO 10 MG/ML INF CNC SOL 1X4MLX10MG/ML , OPDIVO 10 MG/ML INF CNC SOL 1X10MLX10MG/ML ,25 Stanovení obvyklé denní terapeutické dávky (ODTD) Návrh žadatele: Žadatel nenavrhuje pro předmětné léčivé přípravky v žádosti žádnou výši ODTD. Stanovisko Ústavu: ODTD léčivé látky nivolumab byla stanovena v souladu s ustanovením 15 odst. 2 písm. b) a 15 odst. 3 vyhlášky č. 376/2011 Sb. a vychází z doporučeného dávkování dle SPC 1 předmětných léčivých přípravků. Referenční skupina Léčivá látka ATC Obvyklá denní terapeutická dávka (mg/den) Frekvence dávkování DDD dle WHO - nivolumab L01XE18 16,0714 cyklicky - Doporučené dávkování dle SPC 3 mg/kg každé 2 týdny Doporučená denní dávka (DDD) nivolumabu nebyla Světovou zdravotnickou organizací (WHO) stanovena. 2 Podle SPC přípravku OPDIVO je dávkování následující: Doporučená dávka přípravku OPDIVO v monoterapii je 3 mg/kg podávaná intravenózně po dobu 60 minut každé 2 týdny. Léčba má pokračovat, dokud je pozorován klinický přínos nebo dokud ji pacient snáší. 1 Ústav aplikoval průměrnou hmotnost pacienta 75 kg. Výše ODTD je pak vypočítaná dle vzorce (3*75)/14 = 16,0714 mg. Doporučené postupy rovněž udávají dávkování nivolumabu v monoterapii 3mg/kg, každé 2 týdny. 6,7 ODTD v referenční indikaci léčba pokročilého (neresekovatelného nebo metastazujícího) melanomu u dospělých, kteří doposud nebyli léčeni systémovou terapií pro pokročilé onemocnění proto Ústav stanovil na 16,0714 mg, frekvence dávkování intervalově. Zařazení léčivé látky do skupiny podle přílohy č. 2 Léčivá látka nivolumab zařazena do skupiny č. 117 (cytostatika monoklonální protilátky) přílohy č. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění. F-CAU N/ Strana 32 (celkem 54)

33 Vzhledem k tomu, že uvedené léčivé přípravky svou charakteristikou a klinickým použitím odpovídají názvu skupiny č. 117 přílohy č. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění, Ústav je do této skupiny přílohy č. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění zařazuje. Skupina přílohy č. 2 ATC Léčivá látka č. 117 (cytostatika monoklonální protilátky) L01XC02 L01XC03 L01XC06 L01XC07 L01XC08 L01XC10 L01XC11 L01XC13 L01XC14 L01XC15 L01XC17 L01XC18 L01XC19 L01XC21 L01XC24 rituximab trastuzumab cetuximab bevacizumab panitumumab ofatumumab* ipilimumab pertuzumab trastuzumab emtansin obinutuzumab nivolumab pembrolizumab* blinatumomab* ramucirumab* daratumumab* * léčivé přípravky s obsahem takto označených látek nejsou v současné době hrazeny z prostředků veřejného zdravotního pojištění Základní úhrada Návrh žadatele: ATC Kód SÚKL Název léčivého přípravku L01XC OPDIVO 10 MG/ML L01XC OPDIVO 10 MG/ML Doplněk názvu INF CNC SOL 1X4MLX10MG/ML INF CNC SOL 1X10MLX10MG/ML Výše jádrové úhrady ODTD (Kč) Výše jádrové úhrady za balení (Kč) , ,50 Stanovisko Ústavu: Základní úhrada léčivé látky byla stanovena v souladu s ustanovením 39c odst. 4 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Vzhledem k tomu, že posuzované léčivé přípravky (dále jen přípravky ) s obsahem léčivé látky nivolumab ( dále jen posuzovaná skupina ) nelze zařadit do žádné z referenčních skupin dle vyhlášky č. 384/2007 Sb., stanovil Ústav základní úhradu léčivé látce v těchto přípravcích obsažené. F-CAU N/ Strana 33 (celkem 54)

34 Základní úhrada byla stanovena v souladu s ustanovením 39c odst. 2 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění. Základní úhrada ve výši 5609,7934 Kč za ODTD vychází z nejnižší ceny výrobce v přepočtu na ODTD referenčního přípravku OPDIVO 10 MG/ML INF CNC SOL 1X10MLX10MG/ML (cena výrobce 34905, Kč) zjištěné ve Velké Británii. Stanovení základní úhrady dle ustanovení 39c odst. 2 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění Do cenového srovnání v rámci posuzované skupiny byly zařazeny přípravky dostupné v České republice ve smyslu ustanovení 39c odst. 2 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění se silou v rámci intervalu nebo v níže specifikovaných případech i mimo interval. Dostupné přípravky jsou takové, jejichž podíl na celkovém objemu prodeje na trhu v České republice dosáhl v rozhodném období dle ustanovení 13 vyhlášky č. 376/2011 Sb., tj. ve 3. čtvrtletí 2016, alespoň 3 % denních dávek přípravků s obsahem stejné léčivé látky. Údaje o prodeji přípravků získává Ústav z pravidelného hlášení distributorů podle ustanovení 77 odst. 1 písm. f) zákona č. 378/2007 Sb., o léčivech, ve znění pozdějších předpisů. Posouzení dostupnosti se provádí přepočtem podle definovaných denních dávek (dále jen DDD ). Vzhledem k tomu, že je přepočet proveden v rámci jedné léčivé látky, je výsledek stejný jako při použití přepočtu přes ODTD. Nejsou-li DDD stanoveny nebo jsou-li pro tutéž léčivou látku stanoveny různé ODTD, např. v závislosti na lékové formě, jsou pro posouzení dostupnosti použity ODTD. Za dostupné jsou bez ohledu na jejich tržní podíl považovány i přípravky s platnou dohodnutou nejvyšší cenou (dále jen DNC ), s dohodou o úhradě a první až třetí podobný přípravek k léčivé látce. Rozhodné období je vztaženo k datu po uplynutí 3 kalendářních čtvrtletí po zahájení správního řízení, tedy ke dni Ceny byly zjišťovány u přípravků se silou v rámci intervalu. Pro léčivou látku nivolumab i pro síly mimo interval, protože se dávkuje podle tělesných parametrů. Od cen přípravků zjištěných v zahraničí byly odečteny případné národní daně a obchodní přirážky. Takto získané ceny výrobce v národní měně byly přepočítány na Kč čtvrtletním průměrem kurzu devizového trhu vyhlášeným Českou národní bankou za rozhodné období dle ustanovení 11 vyhlášky č. 376/2011 Sb., tj. za stejné čtvrtletí jako pro vyhodnocení dostupnosti výše. Obvyklé denní terapeutické dávky byly stanoveny způsobem popsaným v části Stanovení obvyklé denní terapeutické dávky (ODTD). Ve Velké Británii (GBP) byla nalezena cena výrobce. Výsledná cena výrobce (GBP) byla přepočtena na Kč čtvrtletním průměrem kurzu devizového trhu vyhlášeným Českou národní bankou za rozhodné období podle ustanovení 11 vyhlášky č. 376/2011 Sb., tj. za stejné období jako pro vyhodnocení dostupnosti výše. F-CAU N/ Strana 34 (celkem 54)

35 Zjištěné ceny výrobce byly vyděleny počtem ODTD v balení. Následně byl vybrán přípravek s nejnižší cenou za ODTD (zaokrouhlenou na 4 desetinná místa matematicky) referenční přípravek. Referenčním přípravkem je OPDIVO 10 MG/ML INF CNC SOL 1X10MLX10MG/ML zjištěný ve Velké Británii. Léčivá látka ODTD LP Síla Velikost balení nivolumab 16,0714 mg OPDIVO 10 MG/ML INF CNC SOL 1X10MLX10MG/ML 100 mg 1 injekční lahvička Cena výrobce* 34905, Kč Počet ODTD/balení 6, * cena výrobce v Kč očištěná o národní daně a obchodní přirážky přepočtená směnným kurzem mezi státem, kde byla zjištěna, a Českou republikou Základní úhrada za jednotku lékové formy nivolumab (ODTD 16,0714 mg) Frekvence dávkování: 1x denně (intervalově) Interval: od 8,0357 mg do 32,1428 mg 16,0714 mg (ODTD) 5609,7934 Kč (34905, Kč/6, ) 100 mg 34905,4432 Kč (5609,7934 Kč/16,0714*100) 40 mg 13962,1773 Kč (5609,7934 Kč/16,0714*40) Úhrada byla stanovena aritmeticky pro síly v intervalu podle ustanovení 18 vyhlášky č. 376/2011 Sb. Úhrada byla stanovena aritmeticky i pro síly mimo interval, jelikož se jedná o přípravky dávkované podle tělesných parametrů. Navýšení základní úhrady v souladu s ustanovením 16 odst. 1 vyhlášky č. 376/2011 Sb. Jelikož Ústav neobdržel souhlas všech zdravotních pojišťoven se zvýšením úhrady ve veřejném zájmu, Ústav základní úhradu podle ustanovení 16 odst. 1 vyhlášky č. 376/2011 Sb. nenavýšil. Navýšení základní úhrady v souladu s ustanovením 16 odst. 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb. Ústav porovnal nejnižší cenu v přepočtu za ODTD zjištěnou v kterékoli zemi EU oproti průměru druhé a třetí nejnižší ceny téhož přípravku (referenčního přípravku). Nejnižší cena výrobce zjištěná ve Velké Británii je o 2,86 % nižší než průměr druhé a třetí nejnižší ceny výrobce téhož přípravku zjištěných v ostatních zemích EU. Podmínka odchylky pro navýšení úhrady uvedená v ustanovení 16 odst. 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb. nebyla splněna. Stanovení základní úhrady dle ustanovení 39c odst. 2 písm. b) zákona o veřejném zdravotním pojištění Ústav neuplatnil postup stanovení základní úhrady podle ustanovení 39c odst. 2 písm. b) zákona o veřejném zdravotním pojištění, protože nebyla nalezena jiná srovnatelně účinná a nákladově efektivní terapie. F-CAU N/ Strana 35 (celkem 54)

36 Stanovení základní úhrady dle ustanovení 39c odst. 2 písm. c) zákona o veřejném zdravotním pojištění Ústav neuplatnil postup stanovení základní úhrady podle ustanovení 39c odst. 2 písm. c) zákona o veřejném zdravotním pojištění, protože nebyla zjištěna dohodnutá nejvyšší cena léčivého přípravku náležejícího do posuzované skupiny předložená nejpozději ve lhůtě k vyjádření se k podkladům pro rozhodnutí, která by byla nižší než základní úhrada vypočtená podle ustanovení 39c odst. 2 písm. a), nebo b) téhož zákona. Stanovení základní úhrady dle ustanovení 39c odst. 2 písm. d) zákona o veřejném zdravotním pojištění Ústav neuplatnil postup stanovení základní úhrady podle ustanovení 39c odst. 2 písm. d) zákona o veřejném zdravotním pojištění, protože nebyla zjištěna dohoda o úhradě léčivého přípravku náležejícího do posuzované skupiny předložená nejpozději ve lhůtě k vyjádření se k podkladům pro rozhodnutí, která by byla nižší než základní úhrada vypočtená podle ustanovení 39c odst. 2 písm. a), b), nebo c) téhož zákona. Snížení základní úhrady dle ustanovení 39c odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění Ústav neshledal důvody pro snížení základní úhrady dle ustanovení 39c odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Stanovení základní úhrady dle ustanovení 39c odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění Léčivá látka nivolumab je zařazena do skupiny číslo 117 přílohy č. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění (cytostatika monoklonální protilátky). V této skupině přílohy č. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění je zajištěn alespoň jeden plně hrazený dostupný přípravek se silou v rámci intervalu nenáležející do posuzované skupiny. Jedná se např. o YERVOY 5 MG/ML INF CNC SOL 1X40MLX5MG/ML. Proto Ústav nepostupoval podle ustanovení 39c odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Ústav před vydáním rozhodnutí ověřil, že plná úhrada léčivého přípravku YERVOY 5 MG/ML INF CNC SOL 1X40MLX5MG/ML, kód SÚKL (MFC ,88 Kč, UHR ,59 Kč dle SCAU platného k ) stále trvá (SCAU161101). Období hodnocení dostupnosti je identické jako v případě výpočtu základní úhrady dle ustanovení 39c odst. 2 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění výše. Ústavem stanovená výše jádrové úhrady léčivého přípravku OPDIVO 10 MG/ML INF CNC SOL 1X4MLX10MG/ML, kód SÚKL (13 962,18 Kč) je nižší než návrh žadatele (15 631,00 Kč) a pro výši jádrové úhrady tohoto přípravku je proto rozhodné stanovisko Ústavu. Ústavem stanovená výše jádrové úhrady léčivého přípravku OPDIVO 10 MG/ML INF CNC SOL 1X10MLX10MG/ML, kód SÚKL (34 905,44 Kč) je nižší než návrh žadatele (39 077,50 Kč) a pro výši jádrové úhrady tohoto přípravku je proto rozhodné stanovisko Ústavu. F-CAU N/ Strana 36 (celkem 54)

37 Informativní přepočet úhrady na hodnotu publikovanou v Seznamu cen a úhrad je proveden dle vzorce UHR LP = [JUHR LP x sazba + NÁPOČET / (počet ODTD v balení ref. LP / počet ODTD v balení LP) ] x DPH ze stanoviska Ministerstva zdravotnictví č. j. MZDR73123/2011 vydaného dne takto: Název léčivého přípravku Doplněk názvu Kód SÚKL OPDIVO 10 MG/ML INF CNC SOL 1X4MLX10MG/ML ,25 OPDIVO 10 MG/ML INF CNC SOL 1X10MLX10MG/ML ,62 Výše úhrady pro konečného spotřebitele za balení (Kč) Úprava úhrady oproti základní úhradě včetně stanovení jedné další zvýšené úhrady Návrh žadatele: Žadatel nepožadoval stanovení bonifikace ani jedné další zvýšené úhrady pro předmětné léčivé přípravky OPDIVO. Stanovisko Ústavu: Vzhledem k tomu, že žadatel nepožaduje přiznání bonifikace nebo zvýšené úhrady, nelze upravit výši úhrady ani stanovit jednu další zvýšenou úhradu. Hodnocení nákladové efektivity a dopadu na rozpočet 1) Nákladová efektivita Návrh žadatele: a) Cíl a základní design analýzy Cílem analýzy bylo zhodnotit nákladovou efektivitu nivolumabu v léčbě lokálně pokročilého neresekovatelného nebo metastatického melanomu u pacientů, kteří nebyli dosud léčeni pro své onemocnění systémovou terapií. Pro tento účel byl vytvořen tzv. Survival cohort partitioned model v programu Microsoft Excel sestávají ze tří zdravotních stavů: a) stabilní nemoc (bez progrese onemocnění), b) progrese, c) smrt. Z důvodu krátké doby sledování pacientů na nivolumabu byl použit v čase tzv. landmark bod, za kterým jsou pacienti stratifikováni podle dosažené odpovědi na léčbu, na jejímž základě jim je pak přidělena pravděpodobnost přežití. Tento bod byl zvolen v čase 180 dní. Žadatel tuto skutečnost podrobně diskutuje v předložené analýze. b) Komparátor Jako komparátor byl zvolen dakarbazin (DTIC) a ipilimumab (IPI). V analýze senzitivity byl doplněn scénář s vemurafenibem. c) Perspektiva analýzy F-CAU N/ Strana 37 (celkem 54)

38 Analýza byla provedena z pohledu zdravotních pojišťoven ČR. d) Cílová populace Do modelu vstupovali pacienti naivní na předchozí systémovou léčbu a jejich charakteristiky vycházely z klinických studií CheckMate 066, CheckMate 067, CA ,12 a analýzy podskupiny chemonaivních pacientů ze 4 studií ipilimumabu, 15 což byl postup použitý také ve správním řízení sp. zn. SUKLS180419/2014 (blíže rozepsáno v bodě g). Žadatel uvádí, že tento způsob zvolil z toho důvodu, aby mohla být zachována kontinuita správních řízení a mohla být použita data dlouhodobého sledování. e) Časový horizont Časový horizont byl zvolen s ohledem na průběh onemocnění celoživotní (30 let). Pro analýzu senzitivity byl použit scénář s horizontem 10, 15 a 20 let. f) Typ hodnocení, jeho metodika a výsledný parametr přínosu Byla použita analýza typu cost-utility (CUA), kde parametrem přínosu je rok života v plné kvalitě zdraví (QALY). g) Zdrojová data analýzy Údaje o odpovědi na léčbu nivolumabem vycházejí ze studie CheckMate 067, která je blíže popsána v části Posouzení terapeutické zaměnitelnosti. Z důvodu krátké doby sledování pacientů použil žadatel pro potřeby extrapolace účinnosti jako zdroj eskalační studii fázi I č. CA , ve které bylo sledováno celkem 107 pacientů s melanomem, z nich pouze 17 bylo léčeno nivolumabem v dávce 3 mg/kg. Hlavní data o klinické účinnosti ipilimumabu (PFS a OS) použitá v analýze nákladové efektivity pochází z klinických studií fáze II a III, ze kterých byli ex post vybráni chemonaivní (případně chemo/imunonaivní) pacienti. Jedná se o studie: CA , CA , MDX010-08, MDX010-20, přičemž celkový počet těchto pacientů je roven 78, všichni pacienti obdrželi dávku 3 mg/kg v maximální počtu cyklu 4. Medián celkového přežití těchto pacientů byl 13,47 měsíců. První rok přežije 54,1 % pacientů, druhý rok 31,6 % pacientů a třetí rok 23,7 % pacientů. Po přibližně třech letech dochází ke zploštění křivky celkového přežití, což koresponduje s novou evidencí z observačních dat. Data pro DTIC vychází ze studie CheckMate 066 a její parametrizace pak vychází z provedené network meta-analýzy. Data pro doplňkový scénář s vemurafenibem byla převzata ze studie BRIM-3. Plateau fáze Pro dlouhodobou účinnost vycházel žadatel z údajů ipilimumabu zjištěných u 78 chemonaivních pacientů 15, jak bylo popsáno výše. Z klinické studie CheckMate 067 získal HR pro přežití bez progrese, které činilo 0,58, které aplikoval jak na PFS, tak také na celkové přežití. Extrapolace údajů o účinnosti V základním scénáři byla extrapolována data o celkovém přežití lognormální funkcí podle odpovědi na léčbu u pacientů léčených nivolumabem, Gompertzovou funkcí pro ipilimumab a Weibullovou funkcí pro F-CAU N/ Strana 38 (celkem 54)

39 DTIC. Dále byly představeny scénáře s použitím údajů ze studie Schadendorf , ve které bylo zkoumáno více než 4800 pacientů léčených ipilimumabem během sledování trvajícího až 10 let. U těchto pacientů nastává tzv. fáze plateau, kdy je možné pozorovat za horizontem přibližně 3 let mortalitu srovnatelnou s běžnou populací; přibližně 1/5 pacientů tak dlouhodobě po léčbě ipilimumabem přežívá. Na tuto křivku OS pak žadatel aplikoval HR zjištěné pro PFS. Dále byl představen scénář s nestratifikovanou analýzou přežití (bez ohledu na dosažení odpovědi) vycházející ze studie CA Údaje o kvalitě života Údaje o kvalitě života byly sbírány v rámci klinické studie CheckMate 066. Hodnota pro stav před progresí činila 0,802, po progresi 0,728. Třicet dní před smrtí pak byla hodnota snížená o 0,022 v souvislosti s končeným stádiem onemocnění. Aplikovány byly také hodnoty disutilit v případě výskytu nežádoucích účinků, a to ve výši 0,03 (reakce na kůži) až 0,13 (kolitida). h) Náklady Náklady jednotlivých intervencí (IPI, DTIC, vemurafenib) a terapií použitých v druhé linii vycházejí ze seznamu cen a úhrad aktuálního v době podání žádosti (k ). Dávkování nivolumabu odpovídá 3 mg/kg každé 2 týdny, přičemž je uvažováno plýtvání (celá balení), dávka je omezena na maximální délku 96 týdnů. Podle žadatele o vysazování léčby na přání pacienta v delším časovém horizontu vyplývá ze zkušeností s léčbou ve studii CA Dávkování ipilimumabu autor předpokládá ve výši 3 mg/kg jednou za každé 3 týdny po dobu max. 4 cyklů (plýtvání léčiva je zohledněno). Počet skutečně podstoupených cyklů odpovídá průměrnému počtu podstoupených cyklů u poolovaných pacientů tedy 3,35. Dávkování u DTIC bylo mg/m 2 jednou za 3 týdny a u vemurafenibu 8 tablet po 240mg denně. Kromě samotné farmakoterapie byly zohledněny i náklady na aplikaci. Přípravky použité v druhé linii, spotřebovaná péče u jednotlivých stavů (resource use) a náklady na některé nežádoucí účinky byly odvozeny z provedeného expertního panelu a vycházejí z řízení SUKLS180419/2014. Náklady na nežádoucí účinky vychází z předchozích správních řízení podaných SÚKL a aktuálního číselníku DRG. U přípravků použitých v druhé linii je předpokládáno dávkování dle SPC, jedná se o tyto přípravky: karboplatina, DTIC, paclitaxel, temozolomid. i) Diskontování Náklady i přínosy jsou diskontovány 3 %. V analýze senzitivity byla uvažována diskontní sazba 0 a 5 %. j) Výsledek Z výsledků podle žadatele vyplynulo, že použití nivolumabu vede k zisku 0,75 QALY ve srovnání s ipilimumabem za cenu zvýšení nákladů o 572 tisíc Kč, hodnota ICER v takovém případě činila 760 tisíc Kč/QALY. Ve srovnání s dakarbazinem vedlo použití nivolumabu k zisku 2,24 QALY a vyšším nákladům o 2,5 milionů Kč s hodnotou ICER ve výši 1,1 milionů Kč/QALY. Tabulka: Výsledky dle podání žadatele F-CAU N/ Strana 39 (celkem 54)

40 Intervence Nivolumab Ipilimumab Dakarbazin Náklady (Kč) Přínosy (QALY) 2,992 2,239 0,751 ICER vs. nivolumab (Kč/QALY) k) Nejistota a analýza senzitivity Hodnocení nákladové efektivity bylo doplněno analýzou senzitivity. Dle PSA, do které vstupovaly hlavní parametry, lze použití nivolumabu považovat za nákladově efektivní s pravděpodobností asi 56 % při hranici 1,25 milionů Kč/QALY. V jednocestné analýze pak byl hodnocen vliv změny jednotlivých parametrů na výsledek. Ten byl nejcitlivější na odstranění předpokladu, že podávání nivolumabu bude ukončeno v 96 týdnu (8,8 milionů Kč/QALY vs. ipilimumab a 3,8 milionů Kč/QALY vs. DTIC), dále na změnu nastavení extrapolace (údaje podle publikace Shadendorf et al. nebo exponenciální distribuce). Náklady na jednotlivé stavy ani utility neměly významný vliv na výsledek analýzy. V rámci analýzy scénářů bylo představeno také srovnání s vemurafenibem, podle kterého bylo použitím nivolumabu dosaženo hodnoty ICER 776 tisíc Kč/QALY (zisk QALY 1,97 a vyšší náklady o 1,5 milionů Kč/QALY), a které bylo doplněno také o vlastní analýzu senzitivity. l) Závěr Žadatel závěrem konstatuje, že považuje použití nivolumabu za nákladově efektivní. Stanovisko Ústavu a) Cíl a základní design analýzy Zvolený cíl analýzy odpovídá navrženým podmínkám úhrady. Žadatel v průběhu správního řízení dále požádal o dvě změny návrhu podmínek úhrady, které spočívaly v upřesnění charakteristik cílové populace pacientů. Žadatel pro potřeby analýzy nákladové efektivity adaptoval zdravotně-ekonomický model na podmínky ČR, jehož struktura je typická pro rakovinná onemocnění. Model umožňuje projekci výsledků klinický studií v léčbě neresekovatelného nebo metastatického melanomu v dlouhodobějším časovém horizontu a zároveň je s jeho pomocí možné kombinovat klinické výsledky s údaji o kvalitě života pacientů a náklady na jejich léčbu, přičemž uvažuje stavy, které mohou být považovány za klíčové v průběhu daného onemocnění. Ústav z těchto důvodů použití popsaného modelu akceptuje. Ústav je toho názoru, že základní design modelace je pro popis průběhu onemocnění a pro vyjádření nákladové efektivity léčivého přípravku OPDIVO v klinické praxi ČR dostatečný. K výběru tzv. landmark bodu Ústav uvádí, že žadatel podrobně diskutoval, proč vybral právě bod 180 dní a Ústavu se jeví zvolení tohoto bodu v čase jako dostatečně zdůvodněno. b) Komparátor Zvolené komparátory DTIC a IPI považuje Ústav za akceptovatelné. Ústav nenalezl jinou vhodnou alternativu, která by odpovídala doporučeným postupům a byla trvale hrazena z prostředků veřejného F-CAU N/ Strana 40 (celkem 54)

41 zdravotního pojištění. Žadatel kromě výsledků základního scénáře předložil i scénář s dalším možným komparátorem vemurafenibem. Vzhledem k tomu, že tento komparátor není prozatím trvale hrazený, považuje Ústav tento scénář pouze za informativní. Ústav však nevylučuje variantu, že v budoucnu, při vstupu vemurafenibu do trvalé úhrady budou tyto dvě alternativy (nivolumab a vemurafenib) relevantně srovnávány u pacientů s BRAF mutací. c) Perspektiva analýzy Zvolená perspektiva hodnocení odpovídá metodice Ústavu SP-CAU-028. d) Cílová populace Populace vstupující do modelu odpovídá zdrojovým studiím účinnosti a je v souladu s navrženými podmínkami úhrady, nicméně mezi zdrojovými studiemi mohly existovat určité rozdíly v základních charakteristikách pacientů. K žadatelem prezentovaným důvodům použití různých zdrojů Ústav uvádí, že primárně doporučuje vycházet z údajů jedné klinické studie, tím spíše, srovnávají-li se v takové studii dvě relevantní alternativy současně. Z dostupných důkazů vyplývá, že údaje o celkovém přežití pacientů jsou ještě nezralá, jak ostatně uvádí také autoři studie CheckMate 067, Ústav se touto skutečností zabývá blíže v bodě g). e) Časový horizont Časový horizont Ústav považuje za akceptovatelný. Podobně dlouhý horizont byl použit i v jiných modelech pro indikaci maligní melanom (SUKLS228173/2012 ZELBORAF, SUKLS180419/2014 YERVOY). Z analýzy senzitivity je zřejmé, že zkrácením časového horizontu dochází k navýšení ICER. Z předložených podkladů však vyplývá, že nezanedbatelný podíl pacientů přežívá i v časovém horizontu deset let. f) Typ hodnocení, jeho metodika a výsledný parametr přínosu Zvolený typ analýzy stejně jako parametr přínosu Ústav akceptuje, neboť předmětné onemocnění ovlivňuje jak délku, tak kvalitu života pacientů. g) Zdrojová data analýzy K žadatelově argumentaci, že není vhodné použít krátkodobá data o přežití ze studie CheckMate 067 v souvislosti s velkou mírou nejistoty pro odhad jednotlivých křivek přežití, Ústav uvádí, že podle jeho názoru vnesl žadatel do analýzy jinou míru nejistoty, a to modelací celkového přežití na základě dat studie fáze I (CA ) 11,12. Jednalo se přitom o malou podskupinu 17 pacientů, která vyhovovala základním kritériím jako indikace pokročilého melanomu a dávkování 3 mg/kg, a jejíž charakteristiky nejsou známy. Z tohoto pohledu se jako vhodnější jeví použití údajů o celkovém přežití a přežití bez progrese pocházející z relevantní studie CheckMate 067 (také s ohledem na nutnost použití jiného zdroje pro skupinu pacientů léčených ipilimumabem) a závěry z toho plynoucí validovat pomocí dostupných dlouhodobých zdrojů. Ústav porovnal alespoň dostupné údaje studií použitých cílových skupin CA (17 pacientů), 066 (210 pacientů) a 067 (316 pacientů), které se mezi sebou odlišují: F-CAU N/ Strana 41 (celkem 54)

42 Studie CA CheckMate 066 CheckMate 067 ORR (overall response rate) 41 %* 40 % 43,7 % PFS 24 týden 55 %* 48 % cca 53 % Medián PFS (m.) 9,7** 5,1 6,9 Medián OS (m.) 20,3** nedosažen nedosažen * Topalian NEJM, ** Hodi 11,12 Ústav podotýká, že předložené analýzy zahraničním agenturám NICE 13 a SMC 25 čerpaly údaje o účinnosti nivolumabu ze studií CheckMate 066 a CheckMate 067. Z grafů prokládání křivek OS a PFS v příloze analýzy nákladové efektivity vyplývá, že vážený průměr odhadu OS spíše kopíruje studii CA , kdežto průměr odhadu PFS kopíruje spíše výsledky studie CheckMate 066. Naproti tomu v části extrapolace Extrapolace OS/PFS v ramenu nivolumabu žadatel uvádí, že údaje o extrapolaci pocházejí ze studie CA Podle Ústavu tak mohlo dojít ke zkreslení v poměru doby do progrese a celkového přežití. Dále Ústav uvádí, že použitím údajů o pacientech léčených DTIC mohlo dojít k podhodnocení skutečných přínosů v léčbě, neboť ve 2. linii je dostupná terapie ipilimumabem u pacientů, kteří selhali na léčbu chemoterapií. Ústav nicméně považuje za nejvhodnější scénář srovnání s ipilimumabem. Plateau fáze Ústav konstatuje, že použití HR vypočtené pro PFS a jeho následné přenesení také na celkové přežití vnáší do analýzy další nejistotu. Z předložené dokumentace je zřejmé, že v kratším časovém horizontu se použití nivolumabu jeví jako více účinné ve srovnání s ipilimumabem, v dlouhodobém horizontu je však v současné době účinnost nivolumabu ve srovnání s ipilimumabem nejistá. Extrapolace Žadatel podrobněji diskutuje nejistotu týkající se extrapolace, podle Ústavu je však tato diskuse bezpředmětná, neboť již v základním nastavení se vycházelo buď ze studie fáze I, nebo z HR PFS aplikovaného také na OS. Ústav dále odkazuje na svůj komentář k extrapolaci, který uvedl ve správním řízení sp. zn. SUKLS180419/2014 přípravku YERVOY, a který je platný také pro současné nastavení modelu: Co se však týče extrapolace do celoživotního časového horizontu, pak Ústav nepovažuje za dostatečně odůvodněný postup, kdy je uvažováno, že vlivem rozdílného způsobu extrapolace OS pro rameno IPI a DTIC zůstává riziko úmrtí po třech letech pro IPI téměř konstantní, zatímco pro rameno DTIC dochází k prudkému poklesu pravděpodobnosti přežití. Autor sám uvedl, že pro OS IPI byla zvolena nejmírnější distribuce, zatímco pro DTIC byla použita křivka představující nejvyšší pokles celkového přežití. Dle názoru Ústavu je dle nejnovějších vyhodnocení s desetiletým sledováním opravdu zřejmé, že po třech letech dochází k fázi plateau, Ústav je však toho názoru, že na základě předložených podkladů nelze spolehlivě vyvrátit, že tato fáze nenastane po třech letech u všech pacientů bez ohledu na aplikovanou léčbu (tj. že pacienti, kteří přežijí 3 roky lze F-CAU N/ Strana 42 (celkem 54)

43 považovat za uzdravené). Tuto skutečnost ostatně naznačuje i křivka přežití Kornova modelu a závěry uvedené v práci Schadendorf et al Ústav se naopak neztotožňuje s tvrzením žadatele, že by ze studií CA (Robert) 16 a MDX (Hodi) 14 vyplývalo, že by v rameni DTIC náhle docházelo po třetím roce ke strmému poklesu celkového přežití, jak je naznačeno při extrapolaci Weibullovou funkcí. Ústav je proto toho názoru, že pro rameno DTIC by byl vhodnější jiný typ distribuce, který by zohlednil mírnější pokles úmrtí po třech letech i v rameni DTIC. Z předložených podkladů je možné relevantně zhodnotit kromě použité křivky pouze Gompertzovu distribuci, která se jeví v tomto případě jako vhodnější. Ústav proto považuje za relevantní především výsledek s tímto typem distribuce. Žadatel předložil také scénář s nestratifikovanou analýzou přežití dle odezvy na léčbu. Podle Ústavu však zejména s ohledem na průběh křivek přežití bez progrese onemocnění nekoresponduje žádná z použitých křivek svou přilnavostí ke křivce zjištěné ve studii CA Ústav se k relevanci použití údajů z této studie vyjadřuje v jiných částech tohoto dokumentu. Údaje o kvalitě života Použité utility pocházející ze studie CheckMate 067 Ústav akceptuje, neboť údaje byly sbírány u cílové skupiny pacientů léčených relevantní terapií, která je nyní hodnocena nebo srovnávána. Ústav také akceptuje použití britské sady utilit, neboť ty jsou v Evropě nejčastěji dostupné a jsou tedy porovnatelné i s výsledky analýz v jiných správních řízeních. Co se týče celkového zisku QALY v ramenu DTIC, s ohledem na dostupné zdroje se jeví jako neadekvátně nízký. Ústav konstatuje, že ke stejnému závěru dospěl již ve správním řízení vedeném pod sp. zn. SUKLS180419/2014 s LP YERVOY stejného žadatele. Dle podkladů předložených v řízení pro maligní melanom (SUKLS34673/2014 TAFINLAR a SUKLS228073/2012 ZELBORAF) je zřejmé, že celkový zisk QALY v rameni DTIC (bez následné aktivní terapie) se pohybuje v rozmezí 1,63 až 2,08, což opět svědčí o tom, že zvolená extrapolace pravděpodobně nebyla provedena správně. h) Náklady Ústav má za to, že v analýze nákladové efektivity byly zohledněny veškeré náklady, které mohou mít významný vliv na výsledek analýzy nákladové efektivity. Autor kalkuloval s průměrným počtem cyklů ipilimumabu, který podstoupili pacienti vstupující do modelu (poolovaná populace), Ústav takový postup shledává za vhodný, uvítal by však, jak ostatně uvedl již ve svém hodnocení ve správním řízení sp. zn. SUKLS180419/2014, kdyby v analýze senzitivity bylo kalkulováno i s maximálním možným počtem aplikovaných cyklů (tedy 4). Stejně tak Ústav uvádí, že předpoklad, že pacienti léčení nivolumabem ukončí léčbu (i bez dosažení progrese) nejpozději v 96. týdnu terapie, žadatel diskutoval, Ústav ho však považuje za velký zdroj nejistoty analýzy. Jak ostatně vyplývá z analýzy senzitivity, při odstranění tohoto předpokladu přesahuje hodnota ICER 8,8 milionů Kč/QALY ve srovnání s ipilimumabem. S ohledem na navrhované znění indikačního omezení tak není vyloučeno, že někteří pacienti budou v léčbě pokračovat i po 96. týdnu a skutečný výsledek může ležet mezi základním a tímto scénářem analýzy senzitivity, pravděpodobně však blíže k základnímu scénáři. Ústav k tomu doplňuje, že např. z porovnání křivek času do ukončení léčby a přežití do progrese získaných ze studie CheckMate 066 je zřejmé, že pacienti ukončovali léčbu mírně později, tj. po dosažení progrese onemocnění, přičemž po 16 měsících terapie je stále léčeno cca 40 F-CAU N/ Strana 43 (celkem 54)

44 50 % pacientů. Ústav v části Základní úhrada dospěl k mírně nižší výši úhrady přípravku OPDIVO oproti úhradě uvažované žadatelem, která byla vyšší asi o 1 4 %. Náklady na komparátor (DTIC) a na nežádoucí účinky jsou v porovnání s náklady na nivolumab a ipilimumab zanedbatelné, což dokládají také výsledky analýzy senzitivity. Ústav postrádá scénář, ve kterém by byla zohledněna skutečnost, že ve 2. linii léčby u pacientů, kteří zprogredovali na léčbu DTIC, je dostupná léčba ipilimumabem. Náklady ale také přínosy této intervence tak byly podle Ústavu podhodnoceny. Ústav dále uvádí, že úhrada stanovená léčivému přípravku YERVOY se liší podle linie léčby (v souvislosti se statusem VILP, který mu byl přiznán pro 2. linii léčby). Dále Ústav konstatuje, že je mu z úřední činnosti známo (viz správní řízení o stanovení výše a podmínek úhrady přípravku YERVOY, sp. zn. SUKLS180419/2014), že držitel rozhodnutí o registraci léčivého přípravku s obsahem ipilimumabu a všechny zdravotní pojišťovny uzavřeli dohodu o limitaci nákladů na léčbu tímto přípravkem, jejíž obsah není Ústavu znám. Výsledek analýzy nákladové efektivity proto nelze považovat za relevantní. i) Diskontování Míra diskontování 3 % ročně odpovídá metodice Ústavu. V analýze senzitivity byla dále uvažována míra diskontování 0 a 5 %. Míra diskontní sazby nemá na výsledek analýzy významný vliv. j) Výsledek Jak již Ústav uvedl výše, s ohledem na popsané nedostatky a nejistoty v postupu, považuje výsledek za nejistý a souhrnně se k jednotlivým bodům vyjadřuje v závěru. k) Nejistota a analýza senzitivity Z provedené analýzy senzitivity je patrné, že na výsledek analýzy mají na výsledek vliv zejména náklady na nivolumab a způsoby extrapolace. S ohledem na nejistoty v základním scénáři jsou závěry analýzy senzitivity také nejisté. Ústav nicméně uvítal množství představených scénářů, stejně jako srovnání s vemurafenibem, neboť v případě, že by bylo správně provedeno a vemurafenib byl hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění, mohlo toto srovnání usnadnit toto správní řízení. l) Závěr Ústav na tomto místě souhrnně uvádí nejistoty a nedostatky, které považuje za zásadní a které znemožňují v tuto chvíli posoudit, zda použití nivolumabu je nákladově efektivní intervencí: údaje o účinnosti v ukazateli OS každé intervence pocházely z jiného zdroje: o pro nivolumab studie fáze I č. CA , studie fáze III č. CheckMate 067 o pro DTIC studie CheckMate 066 o pro ipilimumab poolovaná analýza 78 pacientů použité údaje o účinnosti v ukazateli PFS v ramenu nivolumabu nebyly dostatečně diskutovány a nebyly součástí jednocestné analýzy senzitivity hazard ratio pro celkové přežití v dlouhodobém horizontu srovnání nivolumabu s ipilimumabem vycházelo z hodnoty zjištěné pro přežití bez progrese onemocnění F-CAU N/ Strana 44 (celkem 54)

45 podávání nivolumabu bylo v základním scénáři omezeno na 96 týdnů náklady na komparátor ipilimumab jsou podle dostupných důkazů ve správním řízení sp. zn. SUKLS180419/2014 ve skutečnosti nižší na základě dohody, jejíž obsah není Ústavu znám Ústav nicméně konstatuje, že některé nejistoty pravděpodobně nebude možné odstranit ani např. předložením analýzy, která by vycházela pouze ze studií CheckMate 066 a 067, jak je zřejmé z hodnocení zahraničních agentur NICE 13 a SMC 24, neboť tyto klinické studie stále probíhají a dostupná data jsou krátkodobá. Nicméně pro vyhodnocení relevantního poměru nákladů a přínosu by taková analýza byla vhodnější, než jakou předložil žadatel společně se žádostí. A Ústavu je známo, že žadatel disponuje farmakoekonomickým modelem vycházející z přímých klinických studií, neboť takové analýzy byly předloženy zahraničním agenturám a žadatel neuvedl žádné důvody, proč nebyly předloženy také Ústavu. Nejistota ohledně rozdílu nákladů je pak navíc závislá na výši nákladů nivolumabu a ipilimumabu a ty mohou být ovlivněny snížením návrhu úhrady přípravku OPDIVO nebo některým typem dohod se zdravotními pojišťovnami. Ústav za zásadní nejistotu analýzy považuje skutečnost, že nejsou známy reálně uplatňované náklady na léčivé přípravky s obsahem ipilimumabu. I přes absenci dlouhodobých dat o účinnosti nivolumabu je na základě dostupných údajů možné předpokládat minimálně stejnou účinnost v porovnání s ipilimumabem. V průběhu tohoto správního řízení byla Ústavu předložena vyjádření zdravotních pojišťoven, které uvedly, že s držitelem rozhodnutí o registraci uzavřely cenová ujednání, která limitují náklady na terapii předmětným léčivým přípravkem na přijatelnou výši, a to i po zohlednění nejistot, tak aby bylo dosaženo akceptovatelného výsledku nákladové efektivity. 2) Dopad na finanční prostředky zdravotního pojištění Stanovisko žadatele: a) Počty pacientů K odhadovanému počtu pacientů autor analýzy uvedl, že počet byl odvozen z vyjádření České onkologické společnosti ve správních řízení ZELBORAF SUKLS228073/2012, YERVOY v první linii SUKLS180419/2014 a dále YERVOY ve druhé linii SUKLS261987/2011. Prevalence mutace genu BRAF V600 v ČR byla na základě dostupné evidence dopočítána na 51,6 %. Celkový počet vhodných pacientů k léčbě odhadl žadatel takto: 94 pacientů s divokým typem, 100 pacientů s pozitivní BRAF mutací, tj. celkem 194, přičemž z pacientů s BRAF mutací bude asi 50 % léčeno BRAF inhibitory, výchozí počet tak činil 144. Při penetraci na trhu ve výši % bude počet pacientů léčených nivolumabem 43 až 101 v prvním až pátém roce. b) Komparátor (terapeutický mix) Uvažovanými komparátory byly dakarbazin, ipilimumab a v alternativním scénáři vemurafenib jako zástupce BRAF inhibitorů. F-CAU N/ Strana 45 (celkem 54)

46 c) Náklady V analýze dopadu do rozpočtu byly uvažovány pouze farmaceutické náklady vycházející z analýzy nákladové efektivity: nivolumab 2,4 milionů Kč, ipilimumab 1,8 milionů Kč, DTIC 6 tisíc Kč, vemurafenib 0,9 milionů Kč. d) Výsledek Při takto provedené analýze dopadu do rozpočtu autor odhaduje v základním scénáři dopad 75,8 až 105,0 milionů Kč v prvním až pátém roce. V alternativním scénáři, v případě léčby větší části pacientů (než 50 %) BRAF inhibitorem, by dopad činil asi 66,7 až 81,4 milionů Kč. e) Analýza senzitivity V rámci analýzy senzitivity bylo simulováno množství scénářů s různými počty pacientů, rychlostí penetrace na trh, nebo počtu pacientů s BRAF mutací. Nejnižšího a nejvyššího dopadu by bylo dosaženo při snížení a zvýšení počtu pacientů o 20 %, dopad by pak činil 56,4 56,7 milionů Kč, respektive 97,6 153,2 milionů Kč v 1. až 5. roce. f) Závěr Žadatel odhadl dopad na rozpočet v uvedené výši a představil několik dalších možných scénářů. Stanovisko Ústavu a) Počty pacientů Odhadovaný počet pacientů považuje Ústav za dostatečně důkazně podložený a s ohledem na dostupné informace o výskytu maligního melanomu a mutace BRAF jako relevantní. Ústav konstatuje, že uvažované počty pacientů léčených v jednotlivých scénářích ipilimumabem nebo BRAF inhibitory odpovídají spotřebám léčivých přípravků YERVOY, ZELBORAF a TAFINLAR. Z důvodu očekávané vyšší účinnosti nivolumabu oproti možným alternativám se jeví také penetrace ve výši až 70 % jako vhodně zvolená. b) Komparátor (terapeutický mix) Zvolené komparátory v základním scénáři Ústav považuje za akceptovatelné. V současné době je z BRAF inhibitorů hrazen dočasně pouze léčivý přípravek TAFINLAR, Ústav nicméně vítá představení také alternativního scénáře se stavem, který může skutečně nastat. c) Náklady Jak bylo blíže diskutováno ve stanovisku Ústavu k nákladové efektivitě, omezení nákladů na nivolumab na dobu podávání maximálně 96 týdnů je prozatím nejisté. Ústav má za to, že pokud se nivolumab podává déle než 1 rok, mohou se, jím léčení, pacienti v čase kumulovat, což by mělo být v analýze dopadu na rozpočet zachyceno. F-CAU N/ Strana 46 (celkem 54)

47 Ústav dále uvádí, že je mu z úřední činnosti známo (viz správní řízení o stanovení výše a podmínek úhrady přípravku YERVOY, sp. zn. SUKLS180419/2014), že držitel rozhodnutí o registraci léčivého přípravku s obsahem ipilimumabu a všechny zdravotní pojišťovny uzavřeli dohodu o limitaci nákladů na léčbu tímto přípravkem, jejíž obsah není Ústavu znám. Výsledek analýzy dopadu na rozpočet proto nelze považovat za relevantní. d) Výsledek Ústav uvádí, že z důvodu nejistoty v délce podávání nivolumabu a z důvodu nejistoty ohledně nákladů na ipilimumab nepovažuje analýzu dopadu na rozpočet za nikterak vypovídající. e) Analýza senzitivity Žadatel podle Ústavu uvažoval důležité scénáře pro vyhodnocení nejistoty, Ústav však postrádal simulaci různých nákladů na ipilimumab v souvislosti s jeho náklady a také různou délku podávání nivolumabu. f) Doložení důkazy Předložené důkazy považuje Ústav za přezkoumatelné. g) Závěr Ústav závěrem uvádí, že je mu z úřední činnosti známo (viz správní řízení o stanovení výše a podmínek úhrady přípravku YERVOY, sp. zn. SUKLS180419/2014), že držitel rozhodnutí o registraci léčivého přípravku s obsahem ipilimumabu a všechny zdravotní pojišťovny uzavřeli dohodu o limitaci nákladů na léčbu tímto přípravkem, jejíž obsah není Ústavu znám. Výsledek analýzy dopadu na rozpočet proto nelze považovat za relevantní. Závěr: Jak je uvedeno výše, v popisu průběhu správního řízení, obdržel Ústav po vydání hodnotící zprávy vyjádření zástupců všech zdravotních pojišťoven, že s držitelem rozhodnutí o registraci dokončili diskusi týkající se limitace nejistot vyjádřených Ústavem a uzavřeli cenové ujednání, které sníží náklady na léčbu na akceptovatelnou úroveň. Účastník VZP ve svém vyjádření uvedl, že uzavřeným cenovým ujednáním bude dosaženo akceptovatelného výsledku nákladové efektivity. Náklady na terapii předmětným léčivým přípravkem v terapeutické indikaci maligního melanomu tak budou srovnatelné s náklady na současný standard léčby pokročilého maligního melanomu. Účastník Svaz ZP uvedl, že akceptoval nabídku žadatele a dospěli ke shodě ohledně limitace nákladů na léčivý přípravek OPDIVO. Ústav za zásadní nejistotu analýzy považuje skutečnost, že nejsou známy reálně uplatňované náklady na komparovanou terapii (ipilimumab, vemurafenib), neboť dosud nebylo v žádném správním řízení předloženo konkrétní znění dohod, uzavřených mezi držiteli rozhodnutí o registraci a plátci, které snižují náklady na obě terapie. Proto, s ohledem na vyjádření zdravotních pojišťoven o uzavřených cenových ujednáních, díky nimž lze použití léčivých přípravků OPDIVO považovat v indikaci léčby inoperabilního nebo metastazujícího F-CAU N/ Strana 47 (celkem 54)

48 maligního melanomu u pacientů dosud neléčených pro pokročilé onemocnění za nákladově efektivní a s akceptovatelným dopadem na rozpočet, stanovuje Ústav přípravkům OPDIVO v této indikaci trvalou úhradu ze zdravotního pojištění. Podmínky úhrady Návrh žadatele: S P: Nivolumab je v monoterapii hrazen k léčbě lokálně pokročilého neresekovatelného nebo metastatického melanomu u dospělých pacientů, kteří doposud nebyli léčeni systémovou protinádorovou léčbou pro inoperabilní, pokročilé či metastatické onemocnění za kumulativního splnění následujících podmínek: a) pacient má výkonnostní stav 0-1 dle ECOG; b) pacientova předpokládaná doba života je delší než 4 měsíce; c) pacient nevykazuje přítomnost klinicky aktivních mozkových metastáz, primárního okulárního melanomu nebo primárního melanomu CNS; d) pacient není dlouhodobě léčen systémovými kortikosteroidy v dávce prednisonu nad 10mg denně (či odpovídajícím ekvivalentem) nebo jinou imunosupresivní léčbou; e) pacient nemá diagnostikované závažné aktivní systémové autoimunitní onemocnění s výjimkou následujících onemocnění: diabetes mellitus I. typu, autoimunitní zánět štítné žlázy, kožní autoimunitní onemocnění (např. psoriáza, atopický ekzém, ložisková alopecie, vitiligo); f) pacient má přijatelnou funkci ledvin a jater (hladina kreatininu je menší nebo rovna 1,5x ULN, hladina bilirubinu menší nebo rovna 1,5 ULN, u pacientů s Gilbertovým syndromem menší nebo rovna 3x ULN, hladina AST a ALT menší nebo rovna 3x ULN, v případě přítomnosti jaterních metastáz menší nebo rovna 5x ULN), a současně uspokojivé hodnoty krevního obrazu (hladina hemoglobinu větší nebo rovna 90 g/l, počet leukocytů větší nebo roven 2.5x 10 9 /l, počet neutrofilů větší nebo roven 1.5x 10 9 /l, počet trombocytů větší nebo roven 100x 10 9 /l). Léčba je hrazena do potvrzení progrese onemocnění, verifikované opakovaným radiologickým vyšetřením v odstupu 4 8 týdnů z důvodu odlišného mechanismu účinku imuno-onkologické terapie. Stanovisko Ústavu: Ústav posoudil možnost stanovení podmínek úhrady léčivých přípravků Opdivo v souladu s ustanovením 39b zákona o veřejném zdravotním pojištění. Farmakologické vlastnosti uvedených léčivých přípravků vyžadují aplikaci ustanovení 39b odst. 10 písm. c) zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanovení 34 odst. 1 písm. b) a odst. 2, 39 odst. 1 a 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb., a proto jim Ústav stanovil tyto podmínky úhrady: S P: Nivolumab je v monoterapii hrazen k léčbě lokálně pokročilého neresekovatelného nebo metastatického melanomu u dospělých pacientů, kteří doposud nebyli léčeni systémovou F-CAU N/ Strana 48 (celkem 54)

49 protinádorovou léčbou pro inoperabilní, pokročilé či metastatické onemocnění za kumulativního splnění následujících podmínek: a) pacient má výkonnostní stav 0-1 dle ECOG; b) pacientova předpokládaná doba života je delší než 4 měsíce; c) pacient nevykazuje přítomnost symptomatických mozkových metastáz, primárního okulárního melanomu nebo primárního melanomu CNS; d) pacient není dlouhodobě léčen systémovými kortikosteroidy v dávce prednisonu nad 10 mg denně (či odpovídajícím ekvivalentem) nebo jinou imunosupresivní léčbou; e) pacient nemá diagnostikované závažné aktivní systémové autoimunitní onemocnění s výjimkou následujících onemocnění: diabetes mellitus I. typu, autoimunitní zánět štítné žlázy, kožní autoimunitní onemocnění (např. psoriáza, atopický ekzém, ložisková alopecie, vitiligo); f) pacient má přijatelnou funkci ledvin a jater (hladina kreatininu je menší nebo rovna 1,5x ULN, hladina bilirubinu menší nebo rovna 1,5 ULN, u pacientů s Gilbertovým syndromem menší nebo rovna 3x ULN, hladina AST a ALT menší nebo rovna 3x ULN, v případě přítomnosti jaterních metastáz menší nebo rovna 5x ULN), a současně uspokojivé hodnoty krevního obrazu (hladina hemoglobinu větší nebo rovna 90 g/l, počet leukocytů větší nebo roven 2.5x 10 9 /l, počet neutrofilů větší nebo roven 1.5x 10 9 /l, počet trombocytů větší nebo roven 100x 10 9 /l). Léčba je hrazena do potvrzení progrese onemocnění, verifikované opakovaným radiologickým vyšetřením v odstupu 4 8 týdnů z důvodu odlišného mechanismu účinku imuno-onkologické terapie. Odůvodnění: Podmínka úhrady S definuje dle ustanovení 39 odst. 1 a 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb. přípravky, jejichž použití je s ohledem na veřejný zájem účelné koncentrovat do vybraných zdravotnických zařízení zaručujících jejich hospodárné užití na nejvyšší odborné úrovni ( specializovaná pracoviště ). Symbol S stanovuje, že předmětné léčivé přípravky budou účtovány jako zvlášť účtované léčivé přípravky (ZÚLP), podané na specializovaném pracovišti, které má zvláštní smlouvu se zdravotní pojišťovnou. Vzhledem na charakter a závažnost indikací, pro které budou předmětné přípravky používány, je nezbytná aplikace na specializovaných pracovištích. Tímto je zajištěna racionální preskripce posuzovaných léčivých přípravků. Ústav nahradil termín klinicky aktivní metastázy termínem symptomatické metastázy. Z vyjádření České onkologické společnosti (ČOS) ve správním řízení sp. zn. sukls228073/ (ZELBORAF vemurafenib) vyplývá, že posouzení aktivity mozkových metastáz je obtížné a neexistuje jednoznačný test. Z klinického pohledu je však důležitým kritériem přítomnost symptomů, tato podmínka je jednoznačně definována a také zpětně dohledatelná. Ústav ve výše uvedeném správním řízení sp. zn. SUKLS228073/2012 na žádost ČOS termín aktivní v navrhovaných podmínkách nahradil přesnějším termínem symptomatické. Držitel rozhodnutí o registraci léčivého přípravků OPDIVO uvedl, že navrhované podmínky úhrady diskutoval s panelem odborníků. Ústav k tomu uvedl, že použitý termín klinicky aktivní metastázy je přesnější a jistě vhodnější než dříve používaný termín aktivní, který vycházel převážně z formulací používaných v publikacích výsledků klinických studií. Nicméně, s ohledem na snahu o sjednocení používaných termínů v textech indikačních omezení u přípravků používaných ve stejné indikaci, Ústav upravil výše uvedený termín klinicky aktivní metastázy na symptomatické metastázy. F-CAU N/ Strana 49 (celkem 54)

50 Nejedná se o změnu či rozšíření podmínek úhrady, pouze o jejich upřesnění. Grafické znázornění podmínek úhrady nivolumabu v kontextu účinnostních dat z klinických studií v ČR a ostatní hrazenou terapií: S ohledem na obsah žádosti a na to, že v předložených klinických studiích pro posuzovanou indikaci pacienti, kteří dostávali nivolumab, nesměli být léčeni jinou předcházející systémovou terapií pro pokročilé onemocnění, mohou být léčivé přípravky obsahující nivolumab v ČR podány (a hrazeny v ambulantní péči) pouze pacientům dosud neléčeným pro pokročilé onemocnění. Předcházející adjuvantní (nebo neoadjuvantní) podání systémové terapie Ústav nechápe jako překážku pro podání nivolumabu u pokročilého melanomu. Obdobné grafické znázornění podmínek úhrady Ústav vypracoval rovněž pro účely správního řízení s léčivým přípravkem KEYTRUDA, s obsahem pembrolizumabu (správní řízení je vedeno pod sp. zn. SUKLS220730/2015). Toto správním řízení je vedeno ve věci stanovení maximální ceny a výše a podmínek dočasné úhrady v indikaci léčby pokročilého (neresekovatelného nebo metastazujícího) melanomu, a to pro skupinu pacientů, kteří selhali na léčbě ipilimumabem, a rovněž u pacientů, kteří dosud ipilimumabem léčeni nebyli. Populace pacientů, pro které je z předložených klinických studií prokázána účinnost, je od populace pacientů léčených nivolumabem odlišná; a to v možnosti předcházející terapie. Pacienti, kteří byli léčeni pembrolizumabem, byli buď zcela nepředléčeni pro pokročilé onemocnění, nebo byli předléčeni chemoterapií, inhibitory BRAF nebo MEK, ev. výše uvedenými možnostmi a ještě ipilimumabem. Část pacientů byla pembrolizumabem léčena de facto až ve čtvrté linii léčby. Proto, v případě pembrolizumabu, nelze jednoznačně stanovit linii léčby, pro kterou je určen a bude v podmínkách ČR hrazen. V případě nivolumabu lze jednoznačně hovořit o podání v první linii; tj. u pacientů, kteří dosud nebyli léčeni žádnou systémovou terapií pro pokročilé onemocnění. Obdobné postavení má ipilimumab v první linii u pokročilého maligního melanomu. Léčivé přípravky s obsahem ipilimumabu mají stanovenou úhradu ze zdravotního pojištění pro první linii neresekovatelného nebo metastazujícího melanomu (pacienti dosud neléčeni) a rovněž pro druhou linii u pacientů, kteří byli již léčeni chemoterapií. Ústav k tomu ještě dodává, že s přípravky OPDIVO (nivolumab) bylo vedeno správní řízení o stanovení výše a podmínek úhrady v indikaci pokročilého maligního melanomu u pacientů, kteří již byli léčeni ipilimumabem. Žadatel vzal žádost zpět a správní řízení bylo tedy zastaveno. V tomto správním řízení je tedy posuzované podání nivolumabu pouze u pacientů dosud neléčených pro neresekovatelný nebo metastazující maligní melanom tak, jak vyplývá z předmětu žádosti. K výroku 1. Ústav na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. e) a dle ustanovení 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění nezařadil léčivý přípravek F-CAU N/ Strana 50 (celkem 54)