STÁTNÍ ÚSTAV Šrobárova 48 Telefon: PRO KONTROLU LÉČIV Praha 10 Fax: Web:

Transkript

1 STÁTNÍ ÚSTAV Šrobárova 48 Telefon: PRO KONTROLU LÉČIV Praha 10 Fax: Web: Sp. zn. SUKLS213040/2014 Vyřizuje/linka Datum: Č. j. sukl87163/2015 Mgr. Tatiana Kožuchová Vyvěšeno dne: ROZHODNUTÍ Státní ústav pro kontrolu léčiv se sídlem Šrobárova 48, Praha 10, jako správní orgán příslušný na základě ustanovení 15 odst. 9 zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů (dále jen zákon o veřejném zdravotním pojištění ), ve správním řízení provedeném v souladu s ustanoveními 39g a 39h zákona o veřejném zdravotním pojištění a s ustanoveními 68, 140 a 144 zákona č. 500/2004 Sb., správní řád, ve znění pozdějších předpisů, (dále jen správní řád ) rozhodl t a k t o Státní ústav pro kontrolu léčiv (dále jen Ústav ) na základě žádosti o stanovení výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivého přípravku: Kód SÚKL Název léčivého přípravku Doplněk názvu ZELBORAF 240 MG POR TBL FLM 56X420MG podané dne společností ROCHE REGISTRATION LTD, Falcon Way 6, AL7TW Welwyn Garden City, Spojené království Velké Británie a Severního Irska Zastoupen: ROCHE s.r.o., IČ: Dukelských hrdinů 52/567, Praha 7 po provedeném správním řízení a v souladu s ustanovením 15 odst. 9, 39b a 39c odst. 4 zákona o veřejném zdravotním pojištění 1. nezařazuje léčivý přípravek Kód SÚKL Název léčivého přípravku Doplněk názvu ZELBORAF 240 MG POR TBL FLM 56X420MG F-CAU N/ Strana 1 (celkem 37)

2 na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. e) a dle ustanovení 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění a dle vyhlášky č. 384/2007 Sb., o seznamu referenčních skupin, ve znění pozdějších předpisů (dále jen vyhláška č. 384/2007 Sb. ) do žádné referenční skupiny, na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění a v souladu s ustanovením 44 odst. 1 vyhlášky č. 376/2011 Sb., kterou se provádějí některá ustanovení zákona o veřejném zdravotním pojištění (dále jen vyhláška č. 376/2011 Sb. ) tomuto léčivému přípravku stanovuje dočasnou úhradu ze zdravotního pojištění ve výši: ,95 Kč na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. b) a v souladu s ustanovením 39b odst. 10 písm. b) zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanoveními 34 a 39 vyhlášky č. 376/2011 Sb. mu stanovuje podmínky úhrady ze zdravotního pojištění takto: S P: Vemurafenib je hrazen v monoterapii k léčbě dospělých pacientů s neresekovatelným nebo metastatickým melanomem s mutací V600 genu BRAF (potvrzenou validním testem), kteří nebyli v minulosti léčeni chemoterapií ani ipilimumabem pro inoperabilní pokročilé či metastatické onemocnění. Terapie je hrazena pouze za předpokladu kumulativního splnění následujících podmínek: a) pacient má výkonnostní stav 0 1 dle ECOG; b) pacient nevykazuje přítomnost symptomatických mozkových metastáz. Terapie je hrazena do progrese onemocnění. Výše a podmínky úhrady ze zdravotního pojištění se v souladu s ustanovením 39d odst. 2 a s přihlédnutím k ustanovení 39h odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění stanovují na dobu 12 měsícu ode dne vykonatelnosti tohoto rozhodnutí. Toto rozhodnutí je v souladu s ustanovením 39h odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění vykonatelné vydáním nejbližšího následujícího seznamu podle ustanovení 39n odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění za předpokladu, že nabude právní moci do 15. dne kalendářního měsíce včetně. Pokud nabude právní moci po 15. dni kalendářního měsíce, je vykonatelné vydáním druhého nejbližšího seznamu podle ustanovení 39n odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Odvolání proti předmětnému rozhodnutí nemá odkladný účinek. Bude-li toto rozhodnutí napadeno odvoláním, je předběžně vykonatelné obdobně podle 39h odst. 4 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Ústav takto rozhodl ve správním řízení vedeném pod sp. zn. SUKLS213040/2014, s těmito účastníky řízení: ROCHE REGISTRATION LTD, Falcon Way 6, AL7TW Welwyn Garden City, Spojené království Velké Británie a Severního Irska Zastoupen: ROCHE s.r.o., IČ: Dukelských hrdinů 52/567, Praha 7 F-CAU N/ Strana 2 (celkem 37)

3 Všeobecná zdravotní pojišťovna České republiky IČ: Orlická 4/2020, Praha 3, Česká republika Česká pru myslová zdravotní pojišťovna IČ: Jeremenkova 11, Ostrava, Česká republika Zastoupena Ing. Marcela Malinová Polní 331, Hostouň Oborová zdravotní pojišťovna zaměstnancu bank, pojišťoven a stavebnictví IČ: Roškotova 1225/1, Praha, Česká republika Zastoupena Ing. Marcela Malinová Polní 331, Hostouň Revírní bratrská pokladna, zdravotní pojišťovna IČ: Michálkovická 967/108, Slezská Ostrava, Česká republika Zastoupena Ing. Marcela Malinová Polní 331, Hostouň Vojenská zdravotní pojišťovna České republiky IČ: Drahobejlova 1404/4, Praha, Česká republika Zastoupena Ing. Marcela Malinová Polní 331, Hostouň Zaměstnanecká pojišťovna Škoda IČ: Husova 302, Mladá Boleslav, Česká republika Zastoupena Ing. Marcela Malinová Polní 331, Hostouň Zdravotní pojišťovna ministerstva vnitra České republiky IČ: Kodaňská 1441/46, Praha 10, Česká republika Zastoupena Ing. Marcela Malinová Polní 331, Hostouň F-CAU N/ Strana 3 (celkem 37)

4 Odu vodnění Dne byla Ústavu doručena žádost společnosti ROCHE REGISTRATION LTD, Falcon Way 6, AL7TW Welwyn Garden City, Spojené království Velké Británie a Severního Irska Zastoupené: ROCHE s.r.o., IČ: Dukelských hrdinů 52/567, Praha 7 o stanovení výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivého přípravku: Kód SÚKL Název léčivého přípravku Doplněk názvu ZELBORAF 240 MG POR TBL FLM 56X420MG Doručením žádosti bylo zahájeno správní řízení o stanovení výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku, které Ústav vede pod sp. zn. SUKLS213040/2014. V tomto řízení je posuzována žádost držitele rozhodnutí o registraci o stanovení druhé dočasné úhrady posuzovaného léčivého přípravku ZELBORAF v indikaci léčby dospělých pacientu s neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem s pozitivní mutací V600 genu BRAF, na dobu dalších 12 měsícu, jakožto vysoce inovativnímu léčivému přípravku. Posuzovanému přípravku již byla v uvedené indikaci stanovena jakožto vysoce inovativnímu léčivému přípravku jedna dočasná úhrada dle ustanovení 39d zákona o veřejném zdravotním pojištění na dobu 24 měsícu ve správním řízení vedeném pod sp. zn. SUKLS228073/2012. Dočasná úhrada uplyne dnem Účastníci řízení mohli v souladu s ustanovením 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění navrhovat důkazy a činit jiné návrhy ve lhůtě 15 dnů od zahájení řízení. Žádný z účastníků řízení této možnosti nevyužil. Dne Ústav vložil do spisu vyhledané cenové reference a platné metodiky pod č. j. sukl3157/2015. Dne Ústav obdržel podání účastníka ROCHE REGISTRATION LTD, se sídlem Falcon Way 6, AL7TW Welwyn Garden City, Spojené království Velké Británie a Severního Irska, zastoupeného společností ROCHE s.r.o., IČ: , se sídlem Dukelských hrdinů 52/567, Praha 7 (dále jen účastník ROCHE), ve kterém účastník namítá nesprávné zjištění ceny léčivého přípravku Zelboraf ve Finsku a ve Spojeném království Velké Británie a Severního Irska. K ceně ve Velké Británii účastník prohlašuje, že Ústavem nalezená cena ve Spojeném království Velké Británie a Severního Irska je cenou výrobce a neměla by tudíž od ní být odečítána marže distributora ve výši 12,5 %. Své prohlášení účastník dále dokládá fakturou dokládající cenu ve Finsku z ledna 2015, dle F-CAU N/ Strana 4 (celkem 37)

5 které cena původce na finském trhu činila v rozhodném období 1512,49 EUR za balení. Ústav uvádí, že důkazy navržené účastníkem řízení dne (č. j. sukl21985/2015, sukl22409/2015) posoudil v souladu s ustanovením 50 odst. 4 správního řádu. Finsko Ústav konstatuje, že účastníkem předložená faktura, která se týkala objednávek z časového období od , prokazuje výši ceny výrobce 1512,49 EUR léčivého přípravku ZELBORAF ve Finsku ke dni zjištění cenové reference Ústavem ( ). Z tohoto důvodu Ústav předložený důkaz akceptoval jako relevantní a při stanovení úhrady zohlednil cenu výrobce ve Finsku dle předložené faktury. Velká Británie K tomu Ústav uvádí, že posoudil vyjádření účastníka týkající se odečtení velkoobchodní přirážky ve Velké Británii, a konstatuje, že na základě podkladů předložených účastníkem a skutečností známých Ústavu z úřední činnosti neuplatnil odpočet obchodní přirážky distributora ve výši 12,5 % od nalezené ceny. Držitel rozhodnutí o registraci může ve Velké Británii dodávat léčivé přípravky na trh v režimu direct to pharmacy a nepoužít klasickou cestu dodání léčivého přípravku přes distributora. Především se jedná o případy, kdy je u léčivého přípravku v britské databázi uvedeno Discount not deducted, což se týká i posuzovaného přípravku. Zároveň účastník žádá o změnu obsahu podání ve smyslu změny výše navrhované jádrové úhrady za balení z původních ,15 Kč na nově navrhovanou výši jádrové úhrady za balení ve výši ,95 Kč. Svou žádost účastník odůvodňuje tím, že v době podání žádosti o stanovení výše a podmínek úhrady ještě nedisponoval důkazem o ceně výrobce ve Finsku z rozhodného období, a proto jím navrhovaná výše úhrady odpovídala postupu, který Ústav standardně uplatňuje v případech, kdy jím nalezená cena je ponížena o známou maximální povolenou marži v dané zemi. Marže distributora nicméně není na finském trhu uplatňována v plné, regulací povolené výši, což doložil výše uvedenou fakturou. Zároveň žadatel předložil aktualizovanou analýzu nákladové efektivity a analýzu dopadu do rozpočtu. Nevyhověním žádosti o změnu požadovaných podmínek úhrady by dle podatele vznikla vážná újma ve výši ,38 Kč plynoucí z rozdílu mezi původním a novým návrhem výše úhrady za balení (rozdíl ve výši 1 513,53 Kč) a z odhadu spotřeby za 12 měsíců (1052,8 ks balení), na které je žádáno o přiznání dočasné úhrady. Dne Ústav vydal pod č. j. sukl29215/2015 usnesení o povolení účastníkem požadované změny obsahu podání, kterým se mění původně navrhovaná výše jádrové úhrady za balení ve výši ,15 Kč na nově navrhovanou výši jádrové úhrady za balení ve výši ,95 Kč. Dne byla vydána hodnotící zpráva, ve které Ústav navrhoval stanovit posuzovanému přípravku druhou dočasnou úhradu, a současně byla navržena úprava indikačního omezení. Dne ukončil Ústav shromažďování podkladů pro rozhodnutí a o této skutečnosti informoval všechny účastníky řízení prostřednictvím sdělení sp. zn. SUKLS213040/2014, č. j. sukl76094/2015 ze dne Současně byli účastníci informováni, že v souladu s ustanovením 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění jsou oprávněni vyjádřit se k podkladům pro rozhodnutí ve lhůtě 10 dnů ode dne doručení předmětného sdělení. F-CAU N/ Strana 5 (celkem 37)

6 Dne zaslal účastník řízení Všeobecná zdravotní pojišťovna České republiky (dále též účastník VZP ) Ústavu vyjádření, ve kterém konstatuje, že nejzásadnější změnu v Ústavem navrhovaném znění podmínek úhrady spatřuje v bodu předléčenosti pacientů, kde byla formulace kteří nebyli v minulosti léčeni paliativní imuno(chemo)terapií nahrazena formulací kteří nebyli v minulosti léčeni chemoterapií ani ipilimumabem pro inoperabilní pokročilé či metastatické onemocnění ) a dále v otázce předpokládané délky života, kde Ústav odstranil podmínku předpokládané délky života pacienta alespoň 3 měsíce s odůvodněním, že očekávaná délka života se odvíjí od celkového stavu pacienta, a proto podmínka výkonnostního stavu dle ECOG 0-1 již dostatečným způsobem zajišťuje, že očekávaná délka života pacientů bude delší než 3 měsíce. Účastník požaduje diskuzi Ústavu nad tím, jak mohou uvedené změny ovlivnit již probíhající sběr dat, resp. zda soubor pacientů, který již byl získán, odpovídá navrženému indikačnímu omezení a zda soubor pacientů po případné změně podmínek úhrady bude vyhodnotitelný vůči registrační studii. K podání účastníka Ústav uvádí následující: 1) k možnosti vlivu změny podmínky předléčenosti: Jak vyplývá z doporučení uvedených v části Postavení v terapii dle doporučených postupů, v systémové léčbě pokročilého (inoperabilního či metastatického) onemocnění přicházejí v úvahu následující alternativy imunoterapie: ipilimumab (Modrá kniha 5, ESMO 7, NCCN 8 ) a vysokodávkovaný interleukin (pouze doporučení NCCN 8 ). K tomu je nutné dodat, že ipilimumab (LP Yervoy) je v současné době hrazen v režimu vysoce inovativních léčivých přípravků až v další (tj. nikoli první) linii terapie..u pacientů, kteří dostávali jedno nebo více léčiv ze skupiny chemoterapeutik či cytokinů předchozí volby... a v současné době u nás není registrován ani hrazen žádný léčivý přípravek s obsahem interleukinu 2. Z uvedené situace vyplývá, že v klinické praxi by se teoreticky mohli najít pacienti imunoterapií předléčení, ale muselo by se jednat buď o pacienty léčené buď obsolentní (a nyní již nehrazenou) léčbou vysokodávkovaným interleukinem (takovéto případy nelze samozřejmě zcela vyloučit, ale lze předpokládat jejich ojedinělý výskyt) nebo o pacienty léčené ipilimumabem podávaným v první linii v rámci klinické studie. Podmínku nepředléčenosti ipilimumabem do indikačního omezení Ústav vložil spíše prospektivně pro případ, že ipilimumab bude hrazen rovněž v první linii terapie (v takovémto případě by pak byla možná sekvence dvou nákladných terapií: imunoterapie ipilimumabem a následně terapie tyrozinkinázovým inhibitorem. Pro stanovení úhrady vemurafenibu po předchozí léčbě ipilimumabem ale není v současné době dostatek odborných důvodů, jelikož klinické studie Chapman, 2011 a Mc Arthur, 2014 zahrnovaly pouze pacienty nepředléčené). S ohledem na uvedené i na poměrně krátkou dobu vedení registru lze předpokládat, že uvedená formulační změna nepovede k žádným významnějším změnám, co se týče pacientů do registru zařazovaných, a v současné době se spíše jeví jako pojistka proti užívání sekvencí nových terapií, jejichž účinnost a nákladová efektivita není dosud náležitě vyhodnocena. 2) k možnosti vlivu odstranění podmínky předpokládané očekávané délky života delší než 3 měsíce: Co se týče předpokládané délky života, v tomto ohledu se ošetřující lékař (který indikuje terapii) vždy musí řídit celkovým stavem pacienta zejména s ohledem na pokročilost nádoru (a rozsah metastatického postižení) a na komorbidity, které by mohly významným způsobem ovlivnit pacientovo přežívání (zejména závažné kardiovaskulární choroby, apod.). Jedná se vždy jen o odhad vycházející z momentálního posouzení stavu pacienta. Pokud vycházíme s definice stavu ECOG 0-1 (což je stav pacientů, pro které má být vemurafenib hrazen), pak s ohledem na stav F-CAU N/ Strana 6 (celkem 37)

7 výkonnosti ECOG 1, který se vztahuje na pacienty omezené ve fyzicky namáhavé práci, ale chodící a schopné vykonávat lehkou či sedavou práci, tak je zřejmé, že se nemůže jednat o natolik postižené pacienty (ať už vlivem pokročilosti nádoru nebo komorbidit), u kterých by přicházelo v úvahu přežití pouze do 3 měsíců. Z uvedených důvodů má Ústav za to, že soubor pacientů dosud do registru VILP zařazených a indikovaných k terapii dosud platným indikačním omezením až na možné (ale ne moc pravděpodobné) výjimky odpovídá souboru, který bude do registru nadále zařazován na základě nové formulace indikačního omezení. Obdobně, ani vyhodnotitelnost souboru vůči registrační studii se nezmění. V souvislosti s tímto Ústav dále doplňuje, že právě srovnání podmínek klinické praxe s regulovanými podmínkami zařazení do registrační studie je smyslem vedení registrů a vyhodnocování získaných dat. Přitom odlišnosti populace hodnocené v registru od populace zahrnuté do studie mohou být velmi výrazné (pro ilustraci lze uvést příklad terapií vstupujících do posledních linií léčby, kde nejsou terapeutika ani počet podaných linií léčby jasně definována, studií kde je komparátorem treatment of investigator s choice, studií s různými možnostmi následných terapií, apod.) a právě údaje z registru mohou upozornit na vlivy dalších faktorů ovlivňujících výsledek léčby a vést k jejich následnému objasnění. Jinými slovy, jedním ze základních úkolů registru je odpovědět na otázku, zda právě v podmínkách české klinické praxe je léčbou vemurafenibem možné dosáhnout obdobných výsledků, jaké byly popsány v registrační studii. Není tedy cílem registru zařazovat pacienty zcela shodné jako v registrační studii, nicméně základní vstupní charakteristiky by měly odpovídat (indikační omezení rovněž z registrační studie vychází) a toto je dle názoru Ústavu splněno i pro účely dalšího sledování účinnosti vemurafenibu po navržené změně indikačního omezení. Ústav shromáždil pro rozhodnutí zejména tyto podklady: 1. Rozhodnutí ve správním řízení vedeném Ústavem pod sp. zn. SUKLS228073/2012 ze dne , které nabylo právní moci dnem , o stanovení výše a podmínek dočasné úhrady LP Zelboraf 2. SPC léčivého přípravku Zelboraf, dostupné na: 3. Erdei E, Torres SM, A new understanding in the epidemiology of melanoma. Expert Rev Anticancer Ther November ; 10(11): doi: /era Úmrtnostní tabulky za ČR 2012, dostupné na: a 5. Modrá kniha České onkologické společnosti (20. vydání, platné od ) 6. Lakomý R, Poprach A, Koukalová R. Současné možnosti léčby pokročilého a metastatického maligního melanomu. Onkologie 2013; 7(2): Dostupné na: 7. Dummer R, Hauschild A, Guggenheim M, Keiholz U, Pentheroudakis G, on behalf of the ESMO Guidelines Working Group. Cutaneous melanoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology 23 (Supplement 7): vii86 vii91, Dostupné na: 8. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Melanoma. Version F-CAU N/ Strana 7 (celkem 37)

8 9. Schilling B, Sondermann W, Zhao F, Griewank KG, Livingstone E, Sucker A, Zelba H, Weide B, Trefzer U, Wilhelm T, Loquai C, Berking C, Hassel J, Kähler KC, Utikal J, Al Ghazal P, Gutzmer R, Goldinger SM, Zimmer L, Paschen A, Hillen U, Schadendorf D; DeCOG. Differential influence of vemurafenib and dabrafenib on patients' lymphocytes despite similar clinical efficacy in melanoma. Ann Oncol Mar;25(3): doi: /annonc/mdt587. Epub 2014 Feb Rozhodnutí ve správním řízení vedeném Ústavem pod sp. zn. SUKLS34673/2014 ze dne , které nabylo právní moci dnem , o stanovení výše a podmínek dočasné úhrady LP Tafinlar 11. Rozhodnutí ve správním řízení vedeném Ústavem pod sp. zn. SUKLS261987/2011 ze dne , které nabylo právní moci dnem , o stanovení výše a podmínek dočasné úhrady LP Yervoy 12. Pomocné číselníky XLS.zip, soubor typu zip, dostupné na: Sosman JA. Patient information: Melanoma treatment; advanced or metastatic melanoma (Beyond the Basics) dostupné na: Stanovisko České dermatovenerologické společnosti z listopadu 2012 k léčbě maligního melanomu (poskytnuté do správního řízení SUKLS228073/2012) 15. Chapman PB, Hauschild A, Robert C, et al. Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation. N Engl J Med. Jun ; 364: McArthur GA, Chapman PB, Robert C, Larkin J, Haanen JB, Dummer R, Ribas A, Hogg D, Hamid O, Ascierto PA, Garbe C, Testori A, Maio M, Lorigan P, Lebbé C, Jouary T, Schadendorf D, O'Day SJ, Kirkwood JM, Eggermont AM, Dréno B, Sosman JA, Flaherty KT, Yin M, Caro I, Cheng S, Trunzer K, Hauschild A. Safety and efficacy of vemurafenib in BRAF(V600E) and BRAF(V600K) mutation-positive melanoma (BRIM-3): extended followup of a phase 3, randomised, open-label study. Lancet Oncol Mar;15(3): doi: /S (14) Epub 2014 Feb Sosman JA, Kim KB, Schuchter L, Gonzalez R, Pavlick AC, Weber JS, McArthur GA, Hutson TE, Moschos SJ, Flaherty KT, Hersey P, Kefford R, Lawrence D, Puzanov I, Lewis KD, Amaravadi RK, Chmielowski B, Lawrence HJ, Shyr Y, Ye F, Li J, Nolop KB, Lee RJ, Joe AK, Ribas A. Survival in BRAF V600-mutant advanced melanoma treated with vemurafenib. N Engl J Med Feb 23;366(8): doi: /NEJMoa NICE technology appraisal guidance TA269: Vemurafenib for treating locally advanced or metastatic BRAF V600 mutation-positive malignant melanoma 19. SMC No. (792/12) Zelboraf 20. Rozhodnutí ve správním řízení vedeném Ústavem pod sp. zn. SUKLS61322/2014 o změně maximální ceny (na žádost) ze dne , které nabylo právní moci dnem DDD dle WHO. Dostupné na: March 2014 Newsletter. Mok, President s Corner dostupné na: podání České onkologické společnosti ze dne ke správnímu řízení s LP Tafinlar SUKLS34673/ Hauschild A, Grob JJ, Demidov LV, Jouary T, Gutzmer R, Millward M, Rutkowski P, Blank CU, Miller WH Jr, Kaempgen E, Martín-Algarra S, Karaszewska B, Mauch C, Chiarion-Sileni V, Martin AM, Swann S, Haney P, Mirakhur B, Guckert ME, Goodman V, Chapman PB. F-CAU N/ Strana 8 (celkem 37)

9 Dabrafenib in BRAF-mutated metastatic melanoma: a multicentre, open-label, phase 3 randomised controlled trial. Lancet Jul 28;380(9839): doi: /S (12)60868-X. Epub 2012 Jun 25. Ústav vzal v úvahu všechny skutečnosti shromážděné v průběhu správního řízení, a to: Indikace, pro které je navrhována úhrada Návrh žadatele: Vemurafenib je indikován v monoterapii k léčbě dospělých pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem s pozitivní mutací V600 genu BRAF Stanovisko Ústavu: Účastníkem navržené indikace plně odpovídají terapeutickým indikacím uvedeným v SPC 2 léčivého přípravku ZELBORAF: Vemurafenib je indikován v monoterapii k léčbě dospělých pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem s pozitivní mutací V600 genu BRAF Posouzení terapeutické zaměnitelnosti Posouzení závažnosti onemocnění Maligní melanom 3 je šestým nejčastěji diagnostikovaným zhoubným nádorem v USA u obou pohlaví. Důležitým charakteristickým znakem melanomu je, že jeho incidence je nejvyšší u pacientů světlé pleti. Melanom je jednou z nejzhoubnějších malignit. Tento nádor postihuje pacienty zejména ve středním věku (medián 52 let), téměř o dekádu dříve než většina solidních nádorů. Časná detekce a chirurgická léčba časných stádií onemocnění může ve většině případů zabránit progresi, ale u pacientů s primárními tumory zasahujícími do hloubky nebo metastazujícími do spádových lymfatických uzlin dochází většinou k vývoji distálních metastáz. Medián přežití po vzniku distálních metastáz dosahuje pouze 6-9 měsíců, 5 leté přežití je nižší než 5%. Očekávaná délka života (viz Úmrtnostní tabulky UZIS) 4 ve věku 52 let je u žen cca 30 let, u mužů cca 25 let. Ve věku, ve kterém byli pacienti s metastatickým melanomem zařazení do registrační studie, kde medián věku v rameni s vemurafenibem činil 56 let, je očekávaná délka života u žen cca 26 let a u mužů cca 22 let. Očekávaná délka života tedy mnohonásobně převyšuje medián celkového přežití popsaný ve studii v kontrolním rameni léčeném dakarbazinem (9,7 měsíců). Maligní melanom je tedy vysoce závažné onemocnění, které zkracuje předpokládanou délku života o více než 20 %. Charakteristika léčivé látky Vemurafenib je perorálně dostupný inhibitor serin-threoninové kinázy BRAF o nízké molekulové váze. Mutace genu BRAF na pozici aminokyseliny valin 600 vede ke konstituční aktivaci proteinů BRAF, což může vést k buněčné proliferaci při absenci růstových faktorů, které by byly normálně pro proliferaci nutné. Vemurafenib může účinně blokovat kinázy BRAF s aktivující mutací v kodonu 600. Postavení v terapii dle doporučených postupů Modrá kniha (20. aktualizace, platná od ) 5 Standardem léčby pokročilého maligního melanomu se stává cílená léčba (vemurafenib, dabrafenib a trametinib u nemocných s mutací BRAF V600) a moderní imunoterapie (ipilimumab). F-CAU N/ Strana 9 (celkem 37)

10 Na rozdíl od cytotoxické chemoterapie bylo v randomizovaných klinických studiích prokázáno prodloužení přežití při podání inhibitorů BRAF nebo ipilimumabu, a to v první i dalších liniích léčby. Vemurafenib, dabrafenib a trametinib jsou registrovány pro 1. a další linii systémové léčby, podmínkou je u obou přítomnost mutace genu BRAF V600. Ipilimumab má registraci pro 1. a další linii léčby, úhrada ze zdravotního pojištění pro první linii léčby ale nebyla zatím stanovena (v současné době je však pod sp. zn. SUKLS180419/2014 vedeno správní řízení o stanovení trvalé výše a podmínek úhrady LP Yervoy s obsahem ipilimumabu v indikaci léčby 1. linie pokročilého melanomu). Léčivému přípravku Tafinlar s obsahem dabrafenibu byla ve správním řízení vedeném pod sp. zn. SUKLS34673/ pravomocně přiznána dočasná úhrada z prostředků zdravotního pojištění. Léčivé přípravky s obsahem trametinibu nejsou v současné době hrazeny a o jejich úhradě není v současné době Ústavem vedeno správní řízení. U pacientů, kteří nejsou vhodní k cílené léčbě a moderní imunoterapii (medicínské důvody, indikační omezení úhrady) je nadále indikována paliativni chemoterapie. Na rozdíl od předchozích preparátů jsou všechny režimy cytotoxické chemoterapie účinné jen omezeně a nebyl zde prokázán benefit v prodloužení celkového přežití. Příklady paliativních schémat: vysokodávkovaný dakarbazin (DTIC), CVD (cisplatina, vinblastin, DTIC), kombinace bleomycin, vinkristin, dakarbazin (DTIC), lomustin (CCNU), nebo fotemustin. Podle publikace Současné možnosti léčby pokročilého a metastatického maligního melanomu 6 je současný léčebný algoritmus terapie maligního melanomu následující: V publikaci je dále uvedeno, že ze skupiny cílených preparátů se zatím ukazují jako nejvíce perspektivní selektivní BRAF inhibitory (vemurafenib, dabrafenib) a MEK inhibitor trametinib. F-CAU N/ Strana 10 (celkem 37)

11 Četnost léčebných odpovědí u BRAF inhibitorů se pohybuje kolem %, u MEK inhibitorů kolem %, malé je zastoupení kompletních remisí (3 5 %). Nástup účinku léčby je rychlý, medián času do odpovědi u vemurafenibu i dabrafenibu je cca 6 týdnů. Efekt léčby je pravděpodobně dočasný (medián PFS u BRAF inhibitorů kolem 6 měsíců, u MEK inhibitorů kolem 4 měsíců). Byla potvrzena účinnost i u mozkových metastáz. U BRAF inhibitorů dominují kožní NÚ hyperkeratóza, papilomatóza, spinocelulární karcinomy (nejvíce během prvních 8 týdnů léčby), fotosenzitivita, bolesti hlavy, kloubů, únava. U vemurafenibu je častější kožní toxicita (včetně fotosenzitivity) a hepatotoxicita, u dabrafenibu teploty reagující na kortikosteroidy. Doporučení ESMO 7 : Doporučují pro léčbu lokalizovaného onemocnění chirurgický přístup (excizi s bezpečnostními okraji). Pro léčbu lokoregionálního onemocnění je v případě metastáz do izolované lokoregionální uzliny (v rizikových situacích s postoperační radioterapií) i izolované metastázy do parenchymatózních orgánů rovněž doporučován chirurgický přístup. U neresekabilních in-tranzit metastáz nebo inoperabilních primárních tumorů je zmiňována izolovaná perfuze končetiny (melfalanem a/nebo TNF-alfa), jako alternativa je uváděna radiační terapie (pro kterou však nejsou k dispozici údaje potvrzující vliv na některý ze sledovaných parametrů). Pro léčbu systémového metastatického onemocnění jsou uváděny nové strategie, jako imunoterapie ipilimumabem nebo anti-pd1 protilátkami, léčba selektivními BRAF inhibitory (vemurafenibem, dabrafenibem), c-kit inhibitory a inhibitory MAPK/ERK kinázy. Doporučován je screening mutací (BRAF, NRAS, c-kit, GNA 11, GNAQ), na základě kterého může být pacient zahrnut do vhodné klinické studie a na základě kterého může být v delším časovém horizontu vyhodnocena prognostická relevance mutací. Selektivní BRAF inhibitory jsou doporučovány v případě, kdy pacient trpí symptomatickými nebo objemnými metastázami melanomu s pozitivní mutací BRAF V600, jelikož v takovýchto případech je pravděpodobnost rychlé odpovědi (i se zlepšením kvality života) vysoká. Doporučení NCCN (NCCN Guidelines. Melanoma. Version ) 8 : Mezi preferovanými alternativami s nejvyšší váhou doporučení (kategorie 1) pro léčbu pokročilého (metastatického nebo inoperabilního) onemocnění s mutací BRAF V600 jsou uvedeny: kombinace dabrafenib + trametinib (preferovaná volba u nás však není trametinib hrazen ze zdravotního pojištění) tato kombinace je doporučována u pacientů, u kterých se předpokládá stabilní stav (přežití >12 týdnů) i u pacientů s předpokládaným klinickým zhoršením (s perspektivou 12 týdnů). Mezi alternativami pro pacienty s předpokládanou rychlou progresí jsou uvedeny (s váhou doporučení 1) tyto alternativy monoterapie: vemurafenib, dabrafenib (u nás hrazen v režimu dočasné úhrady VILP), nivolumab (u nás není hrazen), a (s váhou doporučení 2A) pembrolizumab (u nás není hrazen), jako další alternativa je uveden i vysokodávkovaný interleukin-2 (kategorie 2B, určený pouze pro pacienty s dostatečnou orgánovou rezervou, dobrým stavem výkonnosti, pro léčbu je možné dle doporučení zvážit pacienty s malými mozkovými metastázami bez peritumorálního edému, v současné době u nás není registrován ani hrazen). Ipilimumab (u nás hrazený v režimu VILP) je určen jiné cílové skupině pacientů, a sice pacientům bez ohledu na stav mutace BRAF a těm s mutací, u kterých se předpokládá pomalá progrese onemocnění. F-CAU N/ Strana 11 (celkem 37)

12 Shrnutí Ústavu: Ze znění uvedených terapeutických doporučení vyplývá, že pro pacienty s V600 mutací genu BRAF jsou se stejnou vahou z u nás hrazených alternativ (monoterapií) doporučovány vemurafenib a dabrafenib, u kterých je tedy vhodné uvažovat o obdobném klinickém užití. Ústav k tomuto uvádí, že je k dispozici publikace prezentující zjištění z německé klinické praxe (Schilling, 2014) 9, kde autoři u pacientů léčených dabrafenibem a vemurafenibem konstatují obdobné přežití bez progrese i celkové přežití (viz tabulka níže). Jednalo se o srovnání 277 pacientů léčených vemurafenibem a 65 pacientů léčených dabrafenibem, pozorovaný medián přežití bez progrese (PFS) činil 21,3 a 21,0 týdnů (p=0,98), pozorovaný medián celkového přežití (OS) činil 44,1 a 46,3 týdnů (p=0,85). Pacienti léčení v observační studii se od pacientů v původních registračních studiích sice liší předléčeností (BREAK-3 [dabrafenib 24 ] připouštěla pouze předléčení interleukinem-2, BRIM-3 [vemurafenib 16,17 ] hodnotila pouze chemo/imunoterapií nepředléčené pacienty), medián užitých režimů je však v obou skupinách shodný (1 terapie) a dle klinické praxe lze předpokládat předléčení interleukinem nebo dabrafenibem v tomto výjimečném případě a s ohledem na nepřítomnost jiných důkazů a protidůkazů se Ústavu i tato odlišnost od klinických studií jeví jako přípustná (jelikož zatěžuje obě srovnávané skupiny obdobnou měrou). K nalezené publikaci Ústav doplňuje, že byla primárně zaměřena na sledování možných příčin vzniku rezistence k terapii a dosažení déletrvajících odpovědí na léčbu. Uvedená studie však podle názoru Ústavu přináší přijatelný důkaz dokládající velmi obdobnou účinnost vemurafenibu a dabrafenibu dosaženou v reálné klinické praxi v Německu, což je stát u kterého se dá předpokládat klinická praxe velmi obdobná praxi v České republice, a proto i přenositelnost výsledků získaných v reálné klinické praxi. K tomu Ústav doplňuje, že léčivý přípravek s obsahem dabrafenibu (LP Tafinlar), je v současné době hrazen jakožto vysoce inovativní přípravek (VILP) v režimu dočasné úhrady na dobu 24 F-CAU N/ Strana 12 (celkem 37)

13 měsíců, viz rozhodnutí ve správním řízení vedeném Ústavem pod sp. zn. SUKLS34673/2014) 10. Dočasná úhrada dabrafenibu skončí dne 1. ledna S ohledem na to, že oba přípravky (Zelboraf i Tafinlar) jsou dosud hrazeny pouze v režimu dočasné úhrady, bylo by předčasné se v průběhu tohoto řízení definitivně vyjadřovat k terapeutické zaměnitelnosti vemurafenibu a dabrafenibu. Co se týče léčivého přípravku Yervoy (s obsahem ipilimumabu), tento léčivý přípravek je také hrazen v režimu dočasné úhrady (viz rozhodnutí vydané pod sp. zn. SUKLS261987/2011, dočasná úhrada skončí dne ) 11 u předléčených pacientů (alespoň jedním z režimů: dakarbazin, interleukin-2, fotemustin, karboplatina nebo temozolomid), bez ohledu na přítomnost mutace V600 genu BRAF, podmínkou však je absence aktivních mozkových metastáz. S ohledem na uvedenou skutečnost Ústav došel k názoru, že ipilimumab není za podmínek dočasné úhrady (ve druhé linii, u předléčených pacientů) určen stejné cílové skupině pacientů jako vemurafenib (který je určen pro nepředléčené pacienty) a nepředstavuje proto alternativu s obdobným klinickým užitím. Ústav doplňuje, že v současné době probíhá správní řízení SUKLS180419/2014 o stanovení výše a podmínek úhrady léčivému přípravku YERVOY, ve kterém je předmětem řízení stanovení výše a podmínek úhrady pro 1. linii léčby u pacientů s maligním melanomem bez ohledu na výskyt mutace proteinu BRAF (je žádáno o úhradu také pro populaci pacientů, na kterou cílí léčba vemurafenibem, tj. i populaci pacientů s mutací BRAF). Toto správní řízení však ještě nebylo rozhodnuto a proto Ústav nepovažuje v současné době ipilimumab ani za vhodný komparátor k vemurafenibu. K dalším možným alternativám terapie: kód ATC léčivá látka indikační omezení znění SPC 1 L01AX04 dakarbazin bez indikačního omezení Léčba maligních onemocnění, zvláště maligního melanomu, malig. lymfogranulomu (m. Hodgkin) a sarkomů měkkých tkání. Z tabulky je patrné, že jedinou alternativou uváděnou v českých nebo zahraničních doporučeních (Modrá kniha 5 nebo NCCN 8 ) a současně použitelnou a trvale hrazenou v české klinické praxi (SPC 2, DetIND 12 ) v indikaci maligního melanomu je terapie dakarbazinem (1. i další linie). Též podle stanoviska České dermatovenerologické společnosti ČLS JEP z listopadu (ke správnímu řízení SUKLS228073/2012) byla za posledních více než 30 let za standard první linie léčby metastatického melanomu považována léčba dakarbazinem, jejíž léčebné výsledky však nebyly uspokojivé. Z uvedeného důvodu Ústav vyhodnotil léčbu dakarbazinem (což byla užitá komparátorová terapie v registrační studii BRIM-3) 15,16 jako vhodný komparátor pro analýzu nákladové efektivity léčivého přípravku Zelboraf (s obsahem vemurafenibu). Posuzované klinické studie Účinnost léčivé látky vemurafenib byla hodnocena v multicentrické randomizované studii fáze III BRIM3, kde pacienti (n=675) dříve neléčení s neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem F-CAU N/ Strana 13 (celkem 37)

14 (stádium IIIC nebo IV) 15,16 s pozitivní mutací V600E genu BRAF byli randomizováni (v poměru 1:1) k léčbě vemurafenibem (960 mg dvakrát denně, n=337) nebo dakarbazinem (1000 mg/m 2 v den 1 každé 3 týdny, n=338). Primárním sledovaným parametrem bylo celkové přežití (OS) a přežití bez progrese (PFS), sekundárním sledovaným cílem byla četnost odpovědí na léčbu, trvání odpovědi a bezpečnost. Do studie byli zahrnuti pacienti starší 18 let, s očekávanou délkou života alespoň 3 měsíce, vykazující performance status (PS) 0 a 1, s adekvátní hematologickou funkcí a funkcí jater a ledvin. Nebyla povolena žádná konkomitantní léčba. Medián věku činil 56 let ve skupině léčené vemurafenibem a 52,5 roku ve skupině s dakarbazinem. Stav výkonnosti byl v obou skupinách obdobný, u 68 % pacientů se jednalo o stav výkonnosti 0 dle ECOG, u 32 % o stav výkonnosti 1. V primární analýze bylo dosaženo mediánu PFS pro vemurafenib 5,3 měsíce oproti 1,6 měsíci v rameni dakarbazinu, HR= 0,26 (95 % CI 0,20 až 0,33; p<0,001). K odpovědi na léčbu v rameni s vemurafenibem došlo u 48,4 % (95 % CI 41,6 až 55,2) pacientů vs. 5,5 % (95 % CI 2,8 až 9,3) v rameni dakarbazinu. Podle doporučení DSMB (Data Safety Monitoring Board), jehož výsledky byly uveřejněny v lednu 2011, byla studie modifikovaná a pacientům užívajícím dakarbazin bylo umožněno přejít na léčbu vemurafenibem. Poté byly provedeny post-hoc analýzy přežití. Výsledkem bylo 6-ti měsíční OS 84 % (95 % CI 78 až 89) pro vemurafenib a 64 % (95 % CI 56 až 73) pro dakarbazin. Při vyhodnocení v prosinci 2010 byl poměr rizik pro celkové přežití 0,37 (95 % CI 0,26 až 0,55; p<0,001). Medián celkového přežití byl 13,2 měsíce v rameni vemurafenibu vs. 9,6 měsíce v rameni s dakarbazinem. Při vyhodnocení v únoru 2012 činil cenzurovaný medián OS 13,6 měsíce vs. 9,7 měsíce; HR 0,70 (95 % CI 0,57 až 0,87), pro necenzurovaná data 13,6 vs. 10,3 měsíce HR 0,76 (95 % CI 0,63 až 0,93), medián PFS dosahoval 6,9 měsíce vs. 1,6 měsíce; HR 0,39 (95 % CI 0,33 až 0,47; p<0.0001). Název studie typ studie: 15, 16 BRIM-3 fáze 3, randomizovaná, nezaslepená Intervence vemurafenib dakarbazin N 337 (1:1) 338 Mutace BRAF+ BRAF+ Věk* (medián) Dávka mg 1000 mg i.v. F-CAU N/ Strana 14 (celkem 37)

15 á 3 týdny ECOG 0* 68 % 68 % ECOG 1* 32 % 32 % Stadium IIIc 6 % 4 % Stadium IV 94 % 96 % M1 kůže 10 % 12 % M2 plíce 18 % 19 % M3 viscerální 66 % 65 % PS 0 68 % 68 % PS 1 32 % 32 % Zvýšená LDH 42 % 42 % ORR ITT 57 % 8,6 % McArthur Lancet PFS ITT 6,9 měs. (6,1;7,0) 1,6 měs. (1,6;2,1) HR 0,39 (95% IS: 0,33; 0,47) p<0,0001 McArthur Lancet 2014 Cross over - 84 pac. 24 % OS ITT medián doby sledování* 13,6 měs. 9,7 měs. (95% IS: 12; 15,2) (95% IS: 7,9; 12,8) HR 0,7 (95% IS: 0,57; 0,87) p<0,0008 McArthur Lancet ,5 měs. 9,5 měs. Co se týče údajů o bezpečnosti, léčba musela být ukončena z důvodu nežádoucích účinků u 7 % pacientů léčených vemurafenibem a 2 % pacientů léčených dakarbazinem. Nejběžnějšími závažnými nežádoucími účinky (stupně 3-4), které se objevovaly u pacientů s vemurafenibem, zahrnovaly kožní skvamocelulární (dlaždicobuněčný) karcinom, zvýšené hladiny jaterních testů keratoakantomy a bolesti kloubů. K nežádoucímu účinku stupně 4 došlo u 8 % pacientů léčených vemurafenibem (zvýšené hodnoty jaterních testů v 1 % a neutropenie u <1 %) a u 11 % pacientů léčených dakarbazinem (neutropenie v 3 %). Nežádoucí účinek stupně 5 se vyskytl v obdobném počtu případů v obou ramenech (2 % a 2 %). U osmi pacientů (2 %) léčených vemurafenibem došlo k novému výskytu primárního melanomu. F-CAU N/ Strana 15 (celkem 37)

16 Závěr Ústavu: Výsledky registrační studie dokládají statisticky i klinicky významný přínos terapie vemurafenibem pro přežití pacientů bez progrese i pro jejich celkové přežití. Co se týče bezpečnosti, za nejvýznamnější závažný nežádoucí účinek Ústav považuje výskyt spinocelulárního karcinomu (u 19 % léčených pacientů ve srovnání <1 % u léčených dakarbazinem), dále výskyt významného zvýšení jaterních testů (11 % versus 2 %). Z uvedeného vyplývá, že se jedná o relativně toxickou terapii, která však prokázala významný přínos pro přežití pacientů. Z uvedeného důvodu Ústav hodnotí profil toxicity vemurafenibu ještě za přijatelný. K dalším účastníkem předloženým studiím s léčivou látkou vemurafenib: Účastník, mimo jiné, předložil publikaci Sosman, , pojednávající o multicentrické studii 2. fáze s předléčenými pacienty (n=132) s metastatickým melanomem a s mutací BRAF V600. Primárním sledovaným parametrem bylo dosažení odpovědi, sekundárním sledovaným parametrem bylo celkové přežití. Medián celkového přežití dosáhl 15,9 %. Nejběžnějšími nežádoucí účinky (stupně 1-2) byly artralgie, vyrážka, fotosenzitivní reakce, únava, alopecie. Dlaždicobuněčný karcinom (většinou keratoakanthom) byl diagnostikován u 26 % pacientů. Jelikož tato předložená studie nemá přímou relevanci k tomuto řízení (jehož předmětem je stanovení výše a podmínek úhrady vemurafenibu v terapii melanomu v první linii), její uvedení je pouze informativní. Pro doplnění Ústav uvádí závěry hodnocení zahraničních agentur: 1. Posouzení agentury NICE 18 : Vemurafenib is recommended as an option for treating BRAF V600 mutation positive unresectable or metastatic melanoma only if the manufacturer provides vemurafenib with the discount agreed in the patient access scheme.... The patient experts said that vemurafenib improves people's quality of life by alleviating symptoms within days or weeks, that it has more manageable side effects, and is easier and more convenient to use than dacarbazine because of its oral formulation. As a result, F-CAU N/ Strana 16 (celkem 37)

17 vemurafenib offers some people the opportunity to return to work and resume a normal life. The Committee heard from the clinical specialists, and accepted, that vemurafenib is a step change in the management of advanced malignant melanoma and that there is a significant need for effective therapies in this patient population. (7) 2. Posouzení agentury SMC (2013) 19 : vemurafenib (Zelboraf ) is accepted for restricted use within NHS Scotland. Indication review: as monotherapy for the treatment of adult patients with BRAF V600 mutation-positive unresectable or metastatic melanoma. SMC restriction: for use in the first-line treatment of BRAF V600 mutation-positive unresectable or metastatic melanoma. Vemurafenib significantly increases overall survival and progression-free survival compared with a current standard chemotherapy for patients with previously untreated unresectable stage IIIC or stage IV melanoma with V600 BRAF mutation. This SMC advice takes account of the benefits of a Patient Access Scheme (PAS) that improves the cost-effectiveness of vemurafenib. This SMC advice is contingent upon the continuing availability of the Patient Access Scheme in NHS Scotland or a list price that is equivalent or lower. Referenční indikací pro stanovení ODTD a úhrady je neresekovatelný nebo metastatický melanom s mutací V600 genu BRAF. Zvolená referenční indikace odpovídá platnému SPC 2 popsaným v klinických studiích 15, 16. léčivého přípravku Zelboraf i důkazům Vemurafenib není z důvodu odlišné bezpečnosti a účinnosti (viz výše) v zásadě terapeuticky zaměnitelný s dakarbazinem. Přípravek Tafinlar s obsahem dabrafenibu je v současné době hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění v rámci dočasné úhrady jako vysoce inovativní, nejedná se o terapii s trvalou úhradou (viz Rozhodnutí v řízení sp. zn. SUKLS34673/2014) 10. Z výše uvedeného plyne, že léčivý přípravek Zelboraf je z hlediska účinnosti, bezpečnosti a klinického použití terapeuticky nezaměnitelný s přípravky s obsahem jiných léčivých látek trvale hrazenými z prostředků veřejného zdravotního pojištění a je v tomto správním řízení posuzován samostatně. Zařazení do referenční skupiny Návrh žadatele: žadatel nenavrhuje zařazení léčivého přípravku do referenční skupiny Stanovisko Ústavu: Ústav v probíhajícím správním řízení posoudil terapeutickou zaměnitelnost, bezpečnost a klinické využití posuzovaného léčivého přípravku v souladu s ustanovením 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Konstatuje, že přípravek svými vlastnostmi (viz část terapeutická zaměnitelnost) neodpovídá žádné skupině léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s obdobnou nebo blízkou účinností a bezpečností a s obdobným klinickým využitím (dále jen "referenční skupina"), tak jak jsou stanoveny vyhláškou č. 384/2007 Sb., a proto přípravek F-CAU N/ Strana 17 (celkem 37)

18 ZELBORAF 240 MG, doplněk názvu POR TBL FLM 56X420MG, kód SUKL do žádné referenční skupiny nezařazuje. Posouzení inovativnosti Návrh žadatele: Dle názoru žadatele splňuje přípravek ZELBORAF 240 MG i nadále podmínky ustanovení 40 odst. 2 písm. c) bod 2 vyhlášky č. 376/ 2011 Sb. pro přiznání statutu vysoce inovativního přípravku a přiznání dočasné úhrady na období dalších 12 měsíců. Přípravek ZELBORAF 240 MG nemá v ČR terapeutickou alternativu trvale hrazenou z veřejného zdravotního pojištění. Přípravek YERVOY 5 MG/ML má v současné době přiznánu dočasnou úhradu. Zároveň se liší populace vhodné k léčbě vemurafenibem, respektive ipilimumabem, definované platnými podmínkami úhrady. Přípravek TAFINLAR 50 MG a TAFINLAR 75 MG má přiznánu pouze dočasnou úhradu. Přetrvávají i další důvody, dle kterých lze, v souladu s vyhláškou č. 376/2011 Sb., považovat ZELBORAF 240 MG za vysoce inovativní léčivý přípravek. ZELBORAF 240 MG je indikován k terapii neresekovatelného nebo metastazujícího melanomu s pozitivní mutací V600 genu BRAF, který dosud nebylo možné dostatečně úspěšně léčit dosavadní terapií, a dosavadní údaje z registračních studií prokazují klinicky významně vyšší účinnost oproti dakarbazinu, který byl považován za standard léčby tohoto onemocnění. U pacientů s pozitivní mutací V600 genu BRAF prokázal ZELBORAF 240 MG v přímém srovnání ve studii fáze III významně vyšší účinnost než dakarbazin. V klinické studii fáze III, BRIM3, v indikaci léčby pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem s mutací V600E bylo dle výsledků z prosince 2012 dosaženo u vemurafenibové kohorty snížení rizika úmrtí o 22,5 % v porovnání s kohortou léčenou dakarbazinem (HR 0,775; 95% CI 0,638 až 0,943; p < 0,01). Prodloužení mediánu přežití činilo při cenzorování v momentě cross-overu 3,9 měsíce (9,7 měsíce v rameni léčeném dakarbazinem versus 13,6 měsíce v rameni léčeném vemurafenibem), což je cca o 40,2 % více oproti větvi léčené dakarbazinem. V případě využití RPSFTM algoritmu k odhadu celkového přežití bez zkreslení cross-overem přežívali pacienti na vemurafenibu průměrně o 5,4 měsíce déle (průměrná doba přežití činila 11,33 měsíce na dakarbazinu versus 16,37 měsíce na vemurafenibu, což znamená prodloužení průměrné doby přežití o 44,5 %) a riziko úmrtí bylo redukováno o 32 % (HR 0,678; 95 % CI 0,563-0,818; p < 0,0001). Rozdíl v mediánu přežití činil 3,9 měsíce (9,72 měsíce versus 13,63 měsíce), což odpovídá prodloužení mediánu přežití o 40,2 %. ZELBORAF 240 MG lze tudíž označit jako přípravek s významně vyšší účinností podle ustanovení 27 odst. 2 písm. a) a písm. b) vyhlášky č. 376/2011 Sb., neboť snižuje úmrtnost pacientů alespoň o 20 % a zároveň dosahuje klinicky významné prodloužení předpokládané doby života alespoň o 40 % u pacientů, u nichž je předpokládané přežití kratší než 24 měsíců. Stanovisko Ústavu: Za vysoce inovativní přípravky jsou považovány dle ustanovení 39a odst. 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění léčivé přípravky obsahující léčivou látku, kterou lze využít k léčbě onemocnění, která dosud nebyla ovlivnitelná jiným přípravkem, nebo představuje zásadní zlepšení léčby. Za vysoce inovativní léčivé přípravky se dále dle ustanovení 40 odst. 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb. považují léčivé přípravky vymezené následujícím způsobem: Dle písm. a) se jedná o léčivé přípravky, u kterých je ve srovnání s jinou terapií k léčbě vysoce závažného onemocnění při užití přípravku výskyt závažných nežádoucích účinků nižší alespoň o 40 % / které jako jediné snižují podíl pacientů, kteří museli z důvodů nežádoucích účinků ukončit terapii, nejméně o 40 % / které jako jediné snižují závažné lékové interakce alespoň o 40 % / u F-CAU N/ Strana 18 (celkem 37)

19 kterých dochází k podstatnému snížení úmrtnosti a k prodloužení střední doby přežití o více než 2 roky, nebo, jde-li o pacienty, u nichž je předpokládané přežití kratší než 24 měsíců, k prodloužení předpokládané doby života alespoň o 50 %, nejméně však o 6 měsíců, nebo které snižují rozvoj závažných komplikací o více než 40 %. Dle písm. b) uvedené odstavce se jedná o léčivé přípravky, které mají při terapii vysoce závažného onemocnění, které dosud nebylo ovlivnitelné účinnou terapií, klinicky vyšší účinnost určenou podle 27 odst. 2 obdobně. A dle písm. c) uvedeného odstavce se jedná o léčivé přípravky určené k terapii vysoce závažných onemocnění, u kterých dosud není znám dostatek údajů o nákladové efektivitě nebo výsledcích léčby při použití v klinické praxi, tehdy, odůvodňují-li dostupné údaje dostatečně průkazně jejich přínos pro léčbu, jestliže: přípravky nemají alternativu / přípravky lze použít k terapii onemocnění, které dosud nebylo možné dostatečně úspěšně léčit dosavadní terapií, a dosavadní údaje nasvědčují klinicky významně vyšší účinnosti / přípravky představují zcela nový koncept léčby onemocnění ve srovnání se stávající terapií v případech, kdy stávající terapie není pro významnou skupinu pacientů dostatečně vhodná a existuje odůvodněný předpoklad klinicky významně vyšší účinnosti a bezpečnosti, nebo / přípravky jsou klinicky významně účinné i v případě rezistence choroby na jinou terapii a jsou známy údaje prokazující jejich účinek u definované skupiny pacientů neodpovídajících na dostupnou terapii. Ústav uvádí, že léčivý přípravek ZELBORAF je vysoce inovativní, jelikož odpovídá ustanovení 40 odst. 2 písm. c) bod 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb. Jde o přípravek s klinicky vyšší účinností (prodloužení předpokládané doby života alespoň o 40 % u pacientu, u nichž je předpokládané přežití kratší než 24 měsícu a snížení úmrtnosti pacientu alespoň o 20 %) oproti stávající trvale hrazené možnosti léčby. Ústav se ztotožňuje s názorem žadatele, že neresekovatelný nebo metastazující maligní melanom lze považovat za vysoce závažné onemocnění dle definice vyhlášky č. 376/2011 Sb., neboť zkracuje předpokládanou délku života o více než 20 % (viz část Posouzení závažnosti onemocnění). V klinické studii fáze III BRIM3 (McArthur, ) bylo prokázáno, že v indikaci léčby pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem s mutací V600E a V600K bylo dosaženo snížení rizika úmrtí v mediánu o 30 %; HR 0,70 (95 % CI 0,57-0,87; p<0.001), jedná se o data získaná při vyhodnocení v únoru 2012, kdy činil cenzurovaný medián OS 13,6 měsíců versus 9,7 měsíců. Prodloužení mediánu přežití tak činilo 3,9 měsíce, což je cca o 40,2 % více oproti větvi léčené dakarbazinem. Předložené údaje sebrané v registru pacientu léčených vemurafenibem: Celkem bylo do registru zařazeno 56 pacientů (s neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem s pozitivní mutací V600 genu BRAF), u jednoho z nich však ke dni uzávěrky sběru dat ( ) nebyla doposud započata léčba, proto mohlo být do analýzy zahrnuto pouze 55 pacientů (29 mužů, 26 žen). U sledovaných pacientů od prvotního stanovení diagnózy do zahájení léčby vemurafenibem uplynulo v mediánu 2,9 měsíců (min. max.: 0 až 169 měs.), jednalo se o pacienty ve stavu výkonnosti dle ECOG 0-1. Před zahájením léčby bylo pouze 18,2% pacientů bez metastáz. Přehled lokalizace metastáz: počet postižených pacientů (%) F-CAU N/ Strana 19 (celkem 37)