SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU. Losartan/Hydrochlorothiazid STADA 50 mg/12,5 mg Losartan/Hydrochlorothiazid STADA 100 mg/25 mg potahované tablety

Transkript

1 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Losartan/Hydrochlorothiazid STADA 50 mg/12,5 mg Losartan/Hydrochlorothiazid STADA 100 mg/25 mg potahované tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Losartan/Hydrochlorothiazid STADA 50 mg/12,5 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje losartanum kalicum 50 mg, odpovídajících 45,76 mg losartanu, a hydrochlorothiazidum 12,5 mg. Pomocná látky: 1 tableta obsahuje 115,80 mg monohydrátu laktosy Losartan/Hydrochlorothiazid STADA 100 mg/25 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje losartanum kalicum 100 mg, odpovídajících 91,52 mg losartanu, a hydrochlorothiazidum 25 mg. Pomocná látky: 1 tableta obsahuje 231,60 mg monohydrátu laktosy Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta Losartan/Hydrochlorothiazid STADA 50 mg/12,5 mg: Bílé kulaté tablety Losartan/Hydrochlorothiazid STADA 100 mg/25 mg: Bílé podlouhlé tablety s půlící rýhou Tabletu lze dělit na dvě stejné poloviny. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1. Terapeutické indikace Losartan/Hydrochlorothiazid STADA je indikován pro léčbu esenciální hypertenze u pacientů, jejichž krevní tlak není adekvátně kontrolován terapií pomocí samotného losartanu nebo hydrochlorothiazidu Dávkování a způsob podání Přípravek Losartan/Hydrochlorothiazid STADA může být užíván současně s jiným antihypertenzívem. Tablety se musejí polykat celé (nerozkousané) jednou denně a musejí být zapity sklenicí vody. Mohou se užívat s jídlem i bez jídla. Hypertenze Kombinace losartanu a hydrochlorothiazidu se nedoporučuje pro iniciální léčbu. Přípravek se doporučuje podávat pacientům s neadekvátní odpovědí na léčbu losartanem nebo hydrochlorothiazidem v monoterapii. 1/16

2 Doporučuje se titrace jednotlivých složek (losartanu a hydrochlorothiazidu). U pacientů, jejichž krevní tlak není adekvátně kontrolován a u nichž je to klinicky vhodné, je možné uvažovat o přímém přechodu z monoterapie losartanem nebo hydrochlorothiazidem na fixní kombinaci. Obvyklá udržovací dávka je 50 mg losartanu a 12,5 mg hydrochlorothiazidu užívaná jednou denně. U pacientů, u kterých se nedosáhne adekvátní odpovědi při léčbě 50 mg losartanu a 12,5 mg hydrochlorothiazidu může být dávka zvýšena na 100 mg losartanu a 25 mg hydrochlorothiazidu jednou denně. Maximální dávka je 100 mg losartanu a 25 mg hydrochlorothiazidu jednou denně Obecně se antihypertenzní účinek dostaví do tří až čtyř týdnů po zahájení léčby. Přípravek Losartan/Hydrochlorothiazid STADA 100/12,5 mg (100 mg losartanu a 12,5 mg hydrochlorothiazidu) je vhodný pro pacienty titrované na dávce 100 mg losartanu, u kterých je třeba další kontroly krevního tlaku. Použití u pacientů se sníženou funkcí ledvin a hemodialyzovaných pacientů: U pacientů s lehkým až středním postižením funkce ledvin (tzn. s clearance kreatininu ml/min) není třeba žádná úprava počáteční dávky. Použití přípravku Losartan/Hydrochlorothiazid STADA se nedoporučuje u dialyzovaných pacientů. Přípravek Losartan/Hydrochlorothiazid STADA je kontraindikován u pacientů s těžkým postižením funkcí ledvin (tzn. s clearance kreatininu <30 ml/min) (viz bod 4.3.). Použití u pacientů se ztrátou intravaskulárního objemu: Objemová a/nebo sodíková deplece musí být upravena před zahájením léčby přípravkem Losartan/Hydrochlorothiazid STADA. Použití u pacientů se sníženou funkcí jater: U pacientů s těžkým postižením jater je přípravek Losartan/Hydrochlorothiazid STADA kontraindikován (viz bod 4.3.). Použití u starších pacientů: Není třeba žádná úprava dávkování. Použití u dětí a dospívajících (ve věku <18 let): U dětí a dospívajících ve věku do 18 let se použití přípravku Losartan/Hydrochlorothiazid STADA nedoporučuje vzhledem k nedostatku informací o použití Kontraindikace - přecitlivělosti na losartan, na sulfonamidové deriváty (jako hydrochlorothiazid) nebo na kteroukoli pomocnou látku - léčba rezistentní hypokalémie nebo hyperkalcémie - těžké jaterní poškození, cholestáza a biliární obstrukční poruchy - neústupná hyponatrémie - symptomatická hyperurikémie / dna - 2. a 3. trimestr těhotenství (viz bod 4.4. a 4.6), - těžké postižení ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) - anurie 2/16

3 4.4. Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití Losartan Angioedém Pacienti s anamnézou angioedému (otok obličeje, rtů, krku a/nebo jazyka) musejí být pečlivě sledováni (viz bod 4.8). Hypotenze a ztráta intravaskulárního objemu Symptomatická hypotenze, zvláště pak po první dávce, se může objevit u pacientů s objemovou a/nebo sodíkovou deplecí na základě aktivní léčby diuretiky, diety s omezením solí, průjmu nebo zvracení. Tyto stavy by se měly upravit ještě před zahájením léčby přípravkem Losartan/Hydrochlorothiazid STADA (viz bod 4.2. a 4.3.). Nerovnováha elektrolytů Elektrolytová nerovnováha je častá u pacientů s poškozenými ledvinami, s diabetem nebo bez diabetu, a musí být rozpoznána včas. Proto musejí být pečlivě sledovány plazmatické koncentrace draslíku a hodnoty kreatininové clearance, zvláště u pacientů se srdečním selháváním a clearancí kreatininu mezi ml/ml. Souběžné podávání kalium-šetřících diuretik, doplňků draslíku a solí obsahujících draslík s losartanem/hydrochlorothiazidem se nedoporučuje (viz bod 4.5.). Funkční jaterní poškození Na základě farmakokinetických údajů prokazujících významné zvýšení plazmatických koncentrací losartanu u pacientů s cirhózou, smí být přípravek Losartan/Hydrochlorothiazid STADA podáván pacientům s mírným až středním poškozením jater pouze se zvýšenou opatrností. S podáváním losartanu pacientům s těžkým jaterním poškozením nejsou terapeutické zkušenosti. Proto je přípravek Losartan/Hydrochlorothiazid STADA kontraindikován u pacientů s těžkým jaterním poškozením (viz bod 4.2.,4.3. a 5.2.). Funkční ledvinné poškození Jako důsledek inhibice renin-angiotensin-aldosteronového systému byly hlášeny změny renálních funkcí, včetně renálního selhání (zvláště u pacientů, jejichž renální funkce jsou závislé na reninangiotensin-aldosteronovém systému, jako jsou pacienti se závažnou srdeční nedostatečností nebo s preexistující renální dysfukcí). Tak jako u jiných léků ovlivňujících renin-angiotensin-aldosteronový systém, bylo hlášeno zvýšení hladiny krevní močoviny a sérového kreatininu u pacientů s oboustrannou stenózou renální artérie nebo stenózou renální artérie solitárně fungující ledviny. Tyto změny renálních funkcí mohou být po ukončení terapie reverzibilní. U pacientů s oboustrannou stenózou renální artérie nebo stenózou renální artérie solitárně fungující ledviny je při užívání losartanu nutná zvýšená opatrnost. Transplantace ledviny S léčbou pacientů po transplantaci ledviny nejsou žádné zkušenosti. Primární hyperaldosteronismus Pacienti s primárním hyperaldosteronismem nebudou obecně reagovat na antihypertenzní léčivé přípravky působící pomocí inhibice renin-angiotensin-aldosteronového systému. Proto se u nich podání přípravku Losartan/Hydrochlorothiazid STADA nedoporučuje. Koronární srdeční onemocnění a cerebrovaskulární onemocnění Tak jako u jiných antihypertenzív, příliš velký pokles krevního tlaku u pacientů s ischemickým kardiovaskulárním a cerebrovaskulárním onemocněním může způsobit infarkt myokardu nebo mozkovou příhodu. 3/16

4 Srdeční selhání Tak jako u jiných léků ovlivňujících renin-angiotensin-aldosteronový systém, existuje u pacientů se srdečním selháním, s renálním poškozením i bez renálního poškození, riziko závažné arteriální hypotenze a (často akutního) renálního poškození. Aortální stenóza a stenóza mitrální chlopně, obstrukční hypertrofická kardiomyopatie Tak jako u ostatních vasodilatačních léků, zvláštní pozornost je nutná u pacientů trpících aortální stenózou nebo mitrální stenózou či obstrukční hypertrofickou kardiomyopatií. Etnické rozdíly Jak bylo zjištěno u inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu, losartan a další inhibitory jsou zřejmě méně účinné při snižování krevního tlaku u pacientů černé pleti než u populace s jinou barvou pleti. Příčinou může být vyšší prevalence nízké hladiny reninu u hypertoniků černé pleti. Těhotenství Léčba antagonisty angiotenzinu II (AIIRA) by neměla být zahajována během těhotenství. Pokud je pokračování léčby AIIRA považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství by měly být převedeny na alternativní antihypertenzivní léčbu se zavedeným profilem bezpečnosti pro použití v těhotenství. Je-li těhotenství diagnostikováno, antagonisté angiotenzinu II by měly být ihned vysazeny, a je-li to nutné, měla by být zahájena alternativní léčba (viz body 4.3 a 4.6). Hydrochlorothiazid Hypotenze a vodní/elektrolytová nerovnováha Stejně jako u jiných antihypertenziv se může u některých pacientů vyskytnout symptomatická hypotenze. Pacienti by měli být sledováni z hlediska klinických projevů nerovnováhy tekutin či elektrolytů, např. deplece objemu, hyponatrémie, hypochloremická alkalóza, hypomagnesémie či hypokalémie, které se mohou vyskytnout během delšího průjmu či zvracení. U těchto pacientů by měla být ve vhodných intervalech sledována hladina elektrolytů v séru. U edematózních pacientů se v horkém počasí může vyskytnout diluční hyponatrémie. Metabolické a endokrinní účinky: Thiazidy mohou porušit toleranci glukózy. Může být nutná úprava dávky antidiabetik včetně inzulínu (viz bod 4.5). Během léčby thiazidy se může projevit latentní diabetes mellitus. Thiazidy mohou snížit exkreci vápníku močí a mohou vyvolat přechodné a mírné zvýšení hladiny vápníku v séru. Výrazná hyperkalcémie může nasvědčovat skrytému hyperparathyreoidismu. Thiazidy by měly být vysazeny před vyšetřením parathyreoidální funkce. Léčba thiazidovými diuretiky může být spojena se zvýšenými hladinami cholesterolu a triglyceridů. Léčba thiazidy může u některých pacientů vyvolat hyperurikémii a/nebo dnu. Jelikož losartan vyvolává mírné snížení kyseliny močové, v kombinaci s hydrochlorothiazidem do určité míry snižuje diuretikem vyvolanou hyperurikémii. Zhoršená funkce jater U pacientů se zhoršenou funkcí jater nebo s progresivním onemocněním jater by se měly thiazidy užívat opatrně, jelikož mohou způsobit intrahepatální cholestázu a malé změny rovnováhy tekutin a elektrolytů mohou zhoršit jaterní kóma. Přípravek Losartan/Hydrochlorothiazid STADA je u pacientů se závažným jaterním poškozením kontraindikován (viz bod 4.3. a 5.2.). Jiné U pacientů užívajících thiazidy, s anamnézou alergie nebo bronchiálního astmatu i bez ní, se mohou objevit hypersenzitivní reakce. Při užívání thiazidů bylo hlášeno zhoršení nebo aktivace systémového lupusu erythematosus. Pomocné látky Tento léčivý přípravek obsahuje monohydrát laktosy. 4/16

5 Pacienti se vzácnými dědičnými problémy intolerance galaktosy, Lappova deficitu laktázy nebo se špatným vstřebáváním glukózo-galaktosy tento lék nesmějí užívat (viz bod 6.1.) Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Losartan: Bylo zjištěno, že rifampicin a flukonazol snižují hladiny aktivního metabolitu. Klinické důsledky této interakce nebyly hodnoceny. Stejně jako u jiných léků blokujících angiotensin II nebo jeho účinky může souběžné použití jiných diuretik šetřících draslík (např. spironolakton, triamteren, amilorid), doplňků draslíku nebo doplňků solí obsahujících draslík vést ke zvýšení hladiny draslíku v séru. Souběžná medikace není vhodná. Stejně jako u jiných léků ovlivňujících sekreci sodíku, může být snížena exkrece lithia. Proto by při souběžném podávání solí lithia s antagonisty receptoru angiotensinu II měly být pečlivě monitorovány hladiny lithia v séru. Pokud jsou antagonisté receptoru angiotensinu II podávány souběžně s nesteroidními antiflogistiky NSAIDs, (tj. selektivní inhibitory COX-2, kyselina acetylsalicylová v protizánětlivých dávkách) a neselektivními NSAIDs může dojít ke snížení antihypertenzivního účinku. Souběžné používání antagonistů angiotensinu II nebo diuretik a NSAID může vést ke zvýšení rizika zhoršení renální funkce včetně možnosti akutního renálního selhání, zvýšení draslíku v séru, zejména u pacientů s již nedostatečnou funkcí ledvin. Tato kombinace by měla být podávána s opatrností, zejména u starších lidí. Pacienti by měli být adekvátně hydratováni a mělo by být zváženo monitorování renální funkce po zahájení souběžné léčby, a poté v pravidelných intervalech. U pacientů s existující renální dysfunkcí může souběžné podávání nesteroidních antiflogistik včetně selektivních inhibitorů COX-2 s antagonisty receptoru angiotensinu II vést k dalšímu zhoršení renální funkce. Tyto účinky jsou obvykle reverzibilní. Další léky vyvolávající hypotenzi jako tricyklická antidepresiva, antipsychotika, baklofen, amifostin: Souběžné podávání s těmito léky, které snižují krevní tlak buď jako hlavní či vedlejší účinek, mohou zvýšit riziko hypotenze. Hydrochlorothiazid: Při souběžném podávání s následujícími léky může dojít interakcím s thiazidovými diuretiky. Alkohol, barbituráty,narkotika nebo antidepresiva: Může dojít k zesílení ortostatické hypotenze. Antidibetika (perorální antidiabetika a inzulín): Léčba thiazidem může ovlivnit toleranci glukózy. Může být nutná úprava dávky antidiabetika. Metformin by měl být používán s opatrností vzhledem k riziku laktátové acidózy vyvolané možným funkčním renálním selháním v souvislosti s hydrochlorothiazidem. Jiná antihypertenziva: Aditivní účinek. Pryskyřice cholestyramin a kolestipol: Absorpce hydrochlorothiazidu je narušena v přítomnosti aniontových pryskyřic. Jednorázová dávka cholestyraminu či kolestipolu váže hydrochlorothiazid a snižuje jeho absorpci z gastrointestinálního traktu z 85 % (cholestyramin) a 43% (kolestipol). Kortikosteroidy, ACTH: Může dojít k zesílení deplece elektrolytů, zejména hypokalémie. 5/16

6 Presorické aminy (např. adrenalin): Možné snížení odpovědi na presorické aminy, které však nebrání jeho použití. Nedepolarizující myorelaxancia (např. tubokurarin): Možné zvýšení citlivosti vůči myorelaxanciu. Lithium: Diuretika snižují renální clearance lithia a ještě zvyšují riziko toxicity lithia; souběžné použití se nedoporučuje. Léky používané k léčbě dny (probenecid, sulfinpyrazon a alopurinol): Může být nutná úprava dávky urikosurika, jelikož hydrochlorothiazid může zvýšit sérové hladiny kyseliny močové. Může být nutné zvýšení dávky probenecidu nebo sulfinpyrazonu. Souběžné podávání thiazidu může zvýšit výskyt hypersenzitivních reakcí na alopurinol. Anticholinergika (např. atropin, biperiden): Zvýšení biologické dostupnosti thiazidových diuretik snížením gastrointestinální motility a rychlosti vyprazdňování žaludku. Cytotoxické léky (např. cyklofosfamid, metotrexát): Thiazidy mohou snížit renální exkreci cytotoxických léčivých přípravků a zesílit jejich myelosupresivní účinky. Salicyláty: V případě vysokých dávek salicylátů může hydrochlorothiazid zesílit toxické účinky salicylátů na centrální nervový systém. Methyldopa: Ojediněle byla zaznamenána hemolytická anémie při souběžném použití hydrochlorothiazidu a methyldopy. Cyklosporin: Souběžná léčba s cyklosporinem může zvýšit riziko hyperurikémie a komplikací typu dny. Digitalisové glykosidy: Hypokalémie nebo hypomagnesémie vyvolaná thiazidy může usnadnit nástup srdeční arytmie vyvolané digitalisem. Léčivé přípravky ovlivněné poruchou hladin draslíku v séru: Periodické sledování sérové hladiny draslíku a EKG se doporučuje při podávání losartanu/hydrochlorothiazidu s léčivými přípravky ovlivněnými poruchou hladin draslíku v séru (např. digitalisové glykosidy a antiarytmika) a s léčivými přípravky vyvolávajícími torsades de pointes (ventrikulární tachykardie), přičemž predisponujícím faktorem pro torsades de pointes je hypokalémie: - antiarytmika třídy Ia (např. chinidin, hydrochinidin, disopyramid) - antiarytmika třídy III (např. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid) - některá antipsychotika (např. thioridazin, chlorpromazin, levomepromazin, trifluperazin, cyamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol) - jiné (např. bepridil, cisaprid, difemanil, erytromycin IV, halofantrin, mizolastin, pentamidin, terfenadin, vinkamin IV). Vápenaté soli: Thiazidová diuretika mohou zvýšit sérové hladiny vápníků kvůli snížení exkrece. Je-li nutno předepsat doplňky vápníku, je nutno monitorovat sérové hladiny vápníku a adekvátně upravit dávkování vápníku. 6/16

7 Ovlivnění laboratorních testů: Vzhledem k účinku na metabolismus vápníku mohou thiazidy narušit testy parathyroidální funkce (viz bod 4.4). Karbamazepin: Riziko symptomatické hyponatrémie. Je nutné klinické a biologické monitorování. Jódové kontrastní látky: V případě dehydratace vyvolané diuretikem je zvýšené riziko akutního renálního selhání, zejména při vysokých dávkách jódových přípravků. Před podáním je nutná rehydratace pacienta. Léky spojené se ztrátou draslíku a hypokalémií, např. amfotericin B (paranterální), kortikosteroidy, ACTH, stimulační laxativa nebo glycyrrhizin (obsažen v lékořici): Hydrochlorothiazid může zhoršit nerovnováhu elektrolytů, zejména hypokalémii Těhotenství a kojení Těhotenství Vzhledem k účinkům jednotlivých složek v tomto kombinovaném přípravku na těhotenství není užívání receptorových inhibitorů angiotenzinu II doporučeno během prvního trimestru (viz bod 4.4.) a je kontraindikováno ve druhém a třetím trimestru těhotenství (viz bod 4.3. a 4.4.). Epidemiologický průkaz týkající se rizika teratogenocity po expozici ACE inhibitory v 1. trimestru těhotenství není průkazný, avšak malé zvýšení rizika nemůže být vyloučeno. Zatímco kontrolované epidemiologické údaje o riziku spojeném s receptorovými inhibitory angiotensinu II (AIIRA) nejsou k dispozici, pro tuto třídu léků mohou platit podobná rizika. Pokud není pokračování léčby nezbytné, pacientky plánující otěhotnění by měly být převedeny na alternativní antihypertenzní léčbu, u které je známý bezpečnostní profil při užívání v těhotenství. Pokud je těhotenství diagnostikováno, léčba AIIRA musí být okamžitě ukončena a, pokud je to nutné, alternativní léčba zahájena. Expozice AIIRA během 2. a 3. trimestru indukuje fetotoxicitu (snížení renální funkce, oligohydramnion, zpoždění osifikace lebky) a neonatální toxicitu (selhání ledvin, hypotenze, hyperkalémie) (viz bod 5.3.). Pokud od 2. trimestru k expozici AIIRA dojde, je doporučena ultrazvuková kontrola renální funkce a lebky. Děti matek užívajících AIIRA musejí být pečlivě kontrolovány vzhledem k možné hypotenzi (viz bod 4.3. a 4.4.). S podáváním hydrochlorothiazidu v těhotenství, zvláště v prvním trimestru, jsou omezené zkušenosti. Studie na zvířatech nejdou dostatečné. Hydrochlorothiazid přechází přes placentu. Na základě svého farmakologického mechanizmu může hydrochlorothiazid užívaný během druhého a třetího trimestru ohrozit fetoplacentární perfuzi a způsobit u plodu a novorozence ikterus, poruchu elektrolytové rovnováhy a trombocytopénii. Hydrochlorothiazid se nesmí užívat při léčbě těhotenského edému, těhotenské hypertenze a preeklampsie kvůli riziku sníženého plazmatického objemu a placentární hypoperfuze bez terapeutického zlepšení onemocnění. Hydrochlorothiazid nesmí být užíván k léčbě esenciální hypertenze u těhotných žen, s výjimkou vzácných stavů, kdy nemůže být jiná léčba použita. Kojení Nejsou k dispozici žádné informace o užívání přípravku Losartan/Hydrochlorothiazid STADA při kojení. Hydrochlorothiazid je vylučován do mateřského mléka. Proto není přípravek 7/16

8 Losartan/Hydrochlorothiazid STADA pro kojící ženy doporučen a je doporučeno použít alternativní léčbu s lepším známým bezpečnostním profilem, zvláště při kojení novorozenců a nedonošených dětí Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Žádné studie týkající se účinků této kombinace na schopnost řídit a obsluhovat stroje se neprováděly. Avšak při řízení motorových vozidel nebo obsluze strojů je třeba mít na paměti, že se může při antihypertenzní léčbě občas vyskytnout točení hlavy nebo ospalost, a to zvláště při jejím zahájení, při zvýšení dávky a při interakci s alkoholem Nežádoucí účinky Níže uvedené nežádoucí účinky jsou rozděleny do tříd orgánových systémů a frekvence výskytu na základě následující konvence: Velmi časté : 1/10 Časté : 1/100 až < 1/10 Méně časté : 1/1 000 až < 1/100 Vzácné : 1/ až < 1/1 000 Velmi vzácné : < 1/ Neznámé: z dostupných údajů nelze odhadnout V klinických studiích losartanu draselného a hydrochlorthiazidu nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky, které by byly vlastní této kombinaci. Nežádoucí účinky byly omezeny na takové, které byly již dříve pozorovány u losartanu draselného a/nebo hydrochlorothiazidu. V kontrolovaných klinických studiích esenciální hypertenze byla závrať jedinou nežádoucí příhodou zaznamenanou jako související s lékem, která se vyskytla s četností vyšší než u placeba u 1% či více pacientů léčených losartanem a hydrochlorothiazidem. Po uvedení přípravku na trh byly navíc zaznamenány následující nežádoucí účinky: Poruchy jater a žlučových cest: Vzácné: Hepatitida Abnormální klinické a laboratorní nálezy nezařazené jinde : Vzácné: Hyperkalémie, zvýšení ALT Následující nežádoucí účinky byly pozorovány u jednotlivých složek a mohou se potenciálně vyskytnout u kombinace losartan /hydrochlorothiazid: Losartan Poruchy krve a lymfatického systému: Méně časté: Anémie, Henoch-Schönleinova purpura, ekchymóza, hemolýza Poruchy imunitního systému: Vzácné: Anafylaktické reakce, angioedém, kopřivka Poruchy metabolismu a výživy: Méně časté: Anorexie, dna Psychiatrické poruchy: Časté: Insomnie Méně časté: Úzkost, úzkostná porucha, panická porucha, zmatenost, deprese, abnormální sny, poruchy spánku, somnolence, porucha paměti. 8/16

9 Poruchy nervového systému: Časté: Bolest hlavy, závrať Méně časté: Nervozita, parestézie, periferní neuropatie, třes, migréna, synkopa Oční poruchy: Méně časté: Ušní poruchy: Méně časté: Rozmazané vidění, pálení/bodání v oku, konjunktivitida, snížení zrakové ostrosti Vertigo, tinnitus Srdeční poruchy: Méně časté: Hypotenze, ortostatická hypotenze, sternalgie, angina pectoris, AV blokáda II. stupně, cévní mozková příhoda, infarkt myokardu, palpitace, arytmie (atriální fibrilace, sinusová bradykardie, tachykardie, ventrikulární tachykardie, ventrikulární fibrilace) Cévní poruchy: Méně časté: Vaskulitida Respirační, hrudní a mediastinální poruchy: Časté: Kašel, infekce horních cest dýchacích, nosní kongesce, sinusitida, onemocnění nosních dutin Méně časté: Bolest hltanu, faryngitida, laryngitida, dušnost, bronchitida, epistaxe, rýma, respirační kongesce Gastrointestinální poruchy: Časté: Bolest břicha, nevolnost, průjem, dyspepsie Méně časté: Zácpa, bolest zubů, sucho v ústech, flatulence, gastritida, zvracení Poruchy jater a žlučových cest: Není známo: Poruchy funkce jater Poruchy kůže a podkoží: Méně časté: Alopécie, dermatitida, suchost kůže, erytém, zčervenání, fotosenzitivita, svědění, vyrážka, kopřivka, pocení Poruchy pohybového systému a pojivové tkáně: Časté: Svalové křeče, bolest v zádech, bolest nohou, myalgie Méně časté: Bolest rukou, otok kloubů, bolest kolene, bolest kostí a svalů, bolest ramene, ztuhlost, artralgie, artritida, koxalgie, fibromyalgie, svalová slabost Neznámé: Rhabdomyolýza Poruchy ledvin a močových cest: Méně časté: Nokturie, četnost močení, infekce močových cest Poruchy reprodukčního systému a choroby prsů: Méně časté: Snížené libido, impotence Celkové a jinde nezařazené poruchy a lokální reakce po podání: Časté: Asténie, slabost, bolest na hrudi Méně časté: Otok tváře, horečka Abnormální klinické a laboratorní nálezy nezařazené jinde: Časté: Hyperkalémie, mírné snížení hematokritu a hemoglobinu Méně časté: Mírné zvýšení sérových hladin močoviny a kreatininu Velmi vzácné: Zvýšení jaterních enzymů a bilirubinu. 9/16

10 Hydrochlorothiazid Poruchy krve a lymfatického systému: Méně časté: Agranulocytóza, aplastická anémie, hemolytická anémie, leukopenie, purpura, trombocytopenie Poruchy imunitního systému: Vzácné: Anafylaktické reakce Poruchy metabolismu a výživy: Méně časté: Anorexie, hyperglykémie, hyperurikémie, hypokalémie, hyponatrémie Psychiatrické poruchy: Méně časté: Insomnie Poruchy nervového systému: Časté: Cefalgie Oční poruchy: Méně časté: Přechodné rozmazané vidění, xanthopsie Cévní poruchy: Méně časté: Nekrotizující angiitida (vaskulitida, kožní vaskulitida) Respirační, hrudní a mediastinální poruchy: Méně časté: Respirační tíseň včetně pneumonitidy a plicního edému Gastrointestinální poruchy: Méně časté: Sialoadenitida, spasmy, podráždění žaludku, nauzea, zvracení, průjem, zácpa Poruchy jater a žlučových cest: Méně časté: Ikterus (intrahepatální cholestáza), pankreatitida Poruchy kůže a podkoží: Méně časté: Fotosenzitivita, kopřivka, toxická epidermální nekrolýza Poruchy pohybového systému a pojivové tkáně: Méně časté: Svalové křeče Poruchy ledvin a močových cest: Méně časté: Glykosurie, intersticiální nefritida, renální dysfunkce, renální selhání. Celkové a jinde nezařazené poruchy a lokální reakce po podání: Méně časté: Horečka, závrať Předávkování Nejsou k dispozici specifické informace o předávkování přípravkem. Léčba je symptomatická a podpůrná. Léčba přípravkem by měla být ukončena a pacient pečlivě sledován. Mezi navrhovaná opatření patří vyvolání zvracení, pokud k požití došlo před krátkou dobou, a úprava dehydratace, nerovnováhy elektrolytů, jaterního komatu a hypotenze obvyklými postupy. 10/16

11 Losartan O předávkování u člověka existují pouze omezené údaje. Nejpravděpodobnějším projevem předávkování by byla hypotenze a tachykardie; bradykardie by se mohla vyskytnout po stimulaci parasympatiku (vagu). Pokud se vyskytnou symptomy hypotenze, je nutno zahájit podpůrnou léčbu. Losartan ani jeho aktivní metabolit nelze odstranit hemodialýzou. Hydrochlorothiazid: Nejčastěji zaznamenané projevy a symptomy jsou vyvolány deplecí elektrolytů (hypokalémie, hypochlorémie, hyponatrémie) a dehydratací vyplývající z nadměrné diurézy. Pokud byl zároveň podán digitalis, hypokalémie může zhoršit srdeční arytmie. Nebylo určeno, nakolik je hydrochlorothiazid dialyzovatelný. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1. Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Antagonisté angiotenzinu II a diuretika Kód ATC: C09DA01 Kombinace losartanu a hydrochlorothiazidu Bylo prokázáno, že složky kombinace losartan/hydrochlorothiazid mají aditivní účinek na snížení krevního tlaku; snižují krevní tlak ve větším rozsahu, než každá složka samostatně. O tomto účinku se soudí, že je výsledkem vzájemně se doplňujícího působení obou složek. Díky diuretickému účinku hydrochlorothiazid dále zvyšuje plazmatickou reninovou aktivitu, zvyšuje sekreci aldosteronu, snižuje sérovou hladinu draslíku a zvyšuje hladinu angintenzinu II. Podání losartanu blokuje všechny fyziologicky důležité účinky angiotenzinu II a inhibicí aldosteronu může snižovat ztráty draslíku, které jsou vyvolány diuretickou léčbou. U losartanu bylo prokázáno, že má mírný a přechodný urikosurický efekt. U hydrochlorothiazidu bylo prokázáno, že způsobuje mírné zvýšení hladiny kyseliny močové; kombinace losartan a hydrochlorothiazid má tendenci snižovat hyperurikémii vyvolanou diuretiky. Antihypertenzivní účinek přípravku přetrvává 24 hodin. V klinických studiích probíhajících nejméně 1 rok se antihypertenzní účinek udržel během kontinuální léčby. Přes signifikantní snížení krevního tlaku nemělo podávání přípravku významný vliv na srdeční frekvenci. V klinických studiích byl po 12 týdnech léčby kombinací losartan/hydrochlorothiazid 50/12,5 mg průměrný nejnižší diastolický tlak v sedě snížen až o 13,2 mm Hg. Přípravek je účinný na snížení krevního tlaku u mužů a žen, černé i jiné pleti, mladších (< 65 let) i starších ( 65 let) pacientů a u všech stupňů hypertenze. Losartan Losartan je syntetickým perorálním antagonistou receptoru (typ AT1) angiotenzinu II. Angiotenzin II je silný vazokontriktor, je primárním aktivním hormonem renin.angiotenzinového systému a je důležitým činitelem v patofyziologii hypertenze. Angiotenzin II se váže na AT1 receptor, který se nachází v mnoha tkáních (např. hladké svalstvo cév, nadledvinky, ledviny a srdce) a vyvolává některé důležité biologické reakce, včetně vazokonstrikce a uvolňování aldosteronu. Angiotenzin II rovněž stimuluje proliferaci buněk hladkého svalstva. Losartan se váže selektivně na AT1 receptor. Jak losartan, tak jeho farmakologicky aktivní metabolit karboxylové kyseliny (E-3174) blokují in vitro i in vivo všechny fyziologicky relevantní účinky angiotenzinu II, bez ohledu na jeho zdroj a způsob syntézy. 11/16

12 Losartan nemá agonistický účinek a ani neblokuje ostatní hormonální receptory nebo iontové kanály, které jsou důležité pro kardiovaskulární regulaci. Navíc losartan nepotlačuje ACE (kininázu II), což je enzym, který rozkládá bradykinin. Z toho důvodu nedochází ke zvýšení nežádoucích účinků vyvolaných bradykininem. Odstranění negativní zpětné vazby angiotenzinu II na sekreci reninu během podávání losartanu vede ke zvýšené aktivitě plazmatického reninu (PRA). Zvýšení aktivity plazmatického reninu vede ke zvýšení hladiny angiotenzinu II v plazmě. I při tomto zvýšení hladiny angiotenzinu II se udržuje antihypertenzivní účinek losartanu a snížená plazmatická koncentrace aldosteronu, což ukazuje na účinnou blokádu receptoru angiotenzinu II. Po přerušení léčby losartanem se aktivita plazmatického reninu a hladina angiotenzinu II ustálí na základních hodnotách během 3 dnů. Jak losartan, tak jeho hlavní aktivní metabolit mají větší afinitu k receptoru AT1 než k receptoru AT2. Na základě hmotnostního porovnání je aktivní metabolit 10 až 40x účinnější než losartan. Ve studii specificky navržené ke zhodnocení výskytu kašle u pacientů léčených losartanem byl výskyt kašle u pacientů léčených losartanem či hydrochlorothiazidem podobný a byl signifikantně méně častý než u pacientů léčených ACE inhibitorem. Kromě toho v celkové analýze 16 dvojitě zaslepených studií na 4131 pacientech byl výskyt spontánně hlášeného kašle u pacientů léčených losartanem podobný (3,1%) jako u pacientů léčených placebem (2,6%) nebo hydrochlorothiazidem (4,1%), zatímco výskyt u ACE inhibitorů byl 8,8%. U nediabetických hypertoniků s proteinurií podání losartanu signifikantně snižuje proteinurii, frakční exkreci albuminu a IgG. Losartan udržuje rychlost glomerulární filtrace a snižuje filtrační frakci. Losartan obecně vyvolává snížení sérové hladiny kyseliny močové (obvykle < 4 mg/dl), které přetrvávalo při chronické terapii. Losartan nemá vliv na autonomní reflexy a žádný trvalejší vliv na plazmatický norepinefrin. U pacientů se selháním levé komory losartan v dávce 25 mg a 50 mg měl pozitivní hemodynamické a neurohumorální účinky charakterizované zvýšením srdečního indexu a snížením plicního kapilárního tlaku v zaklínění, systémového cévního odporu, průměrného systémového arteriálního tlaku a srdeční frekvence a snížení hladin aldosteronu a epinefrinu v rozvrhu. Výskyt hypotenze závisel na dávce u těchto pacientů se srdečním selháním. Studie hypertenze V kontrolovaných klinických studiích vyvolalo podávání losartanu 1krát denně u pacientů s mírnou až střední esenciální hypertenzí statisticky významné snížení systolického a diastolického krevního tlaku. Měření krevního tlaku za 24 hodin po podání dávky v poměru k měření 5 6 hodin po podání dávky prokázalo pokles krevního tlaku po dobu 24 hod; přirozený denní rytmus byl zachován. Pokles krevního tlaku ke konci dávkovacího intervalu byl asi % účinku zjištěného 5-6 hod po podání dávky. Vysazení losartanu u nemocných s hypertenzí se neprojevilo náhlým nárůstem krevního tlaku (rebound fenomén). Navzdory výraznému poklesu krevního tlaku nemělo podávání losartanu klinicky významný účinek na srdeční frekvenci. Losartan je stejně účinný u mužů i u žen a u mladších (< 65 let) i starších hypertoniků. Studie LIFE: Studie LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension) byla randomizovanou, trojitě zaslepenou, aktivně kontrolovanou studií provedenou u 9193 pacientů s hypertenzí ve věku 55 až 80 let s hypertrofií levé komory prokázanou EKG. Pacienti byli randomizováni k léčbě losartanem 50 mg jednou denně nebo atenololem 50 mg jednou denně. Pokud nebylo dosaženo cílového krevního 12/16

13 tlaku (<140/90 mmhg), byl nejprve přidán hydrochlorothiazid (12,5 mg), a poté byla případně zvýšena dávka losartanu či atenololu na 100 mg jednou denně. Pokud to bylo nutné k dosažení cílového krevního tlaku, byla přidána další antihypertenziva, kromě ACE inhibitorů, antagonistů angiotensinu II a beta-blokátorů. Průměrná doba sledování byla 4,8 roku. Primárním hodnotícím kritériem byl souhrn kardiovaskulární morbidity a mortality hodnocené na základě snížení kombinovaného výskytu kardiovaskulárního úmrtí, cévní mozkové příhody a infarktu myokardu. Krevní tlak byl v podobném rozsahu signifikantně snížen v obou skupinách. Léčba losartanem vedla k 13,0 % snížení rizika (p=0,021, 95 % interval spolehlivosti 0,77-0,98) v porovnání s atenololem u pacientů, kteří dosáhli primárního souhrnného hodnotícího kritéria. Toto snížení bylo přisuzováno zejména snížení výskytu cévní mozkové příhody. Léčba losartanem snížila riziko cévní mozkové příhody o 25% ve srovnání s atenololem (p=0,001, 95% interval spolehlivosti 0,63-0,89). Procenta kardiovaskulárního úmrtí a infarktu myokardu se signifikantně nelišila v jednotlivých skupinách. Hydrochlorothiazid Hydrochlorothiazid je thiazidové diuretikum. Přesný mechanismus antihypertenzního účinku thiazidů není stále plně známý. Thiazidy ovlivňují renální tubulární mechanizmus elektrolytové reabsorpce přímo zvýšením exkrece sodíku a chloridu v přibližně ekvivalentním množství. Diuretický účinek hydrochlorothiazidu snižuje objem plazmy, zvyšuje aktivitu plazmatického reninu a zvyšuje sekreci aldosteronu, z toho vyplývá zvýšená ztráta draslíku a bikarbonátu močí a snížená hladina sérového draslíku. Renin-aldosteronový vztah je zprostředkován angiotenzinem II a proto současné užívání antagonistů angiotenzinu II vyrovnává ztrátu draslíku způsobenou thiazidovými diuretiky. Po perorálním podání diuréza nastupuje během 2 hodin, vrcholu dosahuje za 4 hodiny a trvá asi 6 až 12 hodin, antihypertenzivní účinek trvá až 24 hodin Farmakokinetické vlastnosti Absorpce Losartan: Po perorálním podání se losartan dobře vstřebává a při metabolizmu prvního průchodu vytváří aktivní metabolit kyseliny karboxylové a další neúčinné metabolity. Systémová biologická dostupnost při užití tablet s obsahem losartanu je asi 33 %. Průměrné maximální koncentrace losartanu je dosaženo během hodiny a jeho účinného metabolitu během 3-4 hodin. Neobjevil se žádný klinicky významný účinek na profil koncentrace losartanu v plazmě, pokud byl lék podáván s běžným jídlem. Distribuce Losartan: Losartan i jeho aktivní metabolit se váží nejméně z 99 % na plazmatické proteiny, především na albumin. Distribuční objem losartanu je 34 litrů. Studie u potkanů ukazují, že losartan přechází jen málo, pokud vůbec, přes hematoencefalickou bariéru. Hydrochlorothiazid: Hydrochlorothiazid přechází přes placentální bariéru, nikoliv však přes bariéru hematoencefalickou, a dostává se do mateřského mléka. 13/16

14 Biotransformace Losartan: Asi 14 % intravenózně či perorálně podávané dávky losartanu se přeměňuje na účinný metabolit. Po perorálním a intravenózním podání 14C-značeného losartanu draselného je oběh plazmatické radioaktivity přisuzován především losartanu a jeho účinnému metabolitu. Minimální přeměna losartanu na účinný metabolit byla pozorována asi u 1% sledovaných jedinců. Kromě aktivního metabolitu se tvoří neaktivní metabolity včetně dvou hlavních metabolitů tvořených hydroxylací vedlejšího butylového řetězce a méně významného metabolitu, N-2 tetrazol glukuronidu. Vylučování Losartan: Plazmatická clearance losartanu je asi 600 ml/min a jeho účinného metabolitu 50 ml/min. Clearance losartanu ledvinami je asi 74 ml/min a jeho aktivního metabolitu 26 ml/min. Při perorálním podávání losartanu se přibližně 4% dávky vyloučí v nezměněné podobě močí a asi 6% dávky se vyloučí močí v podobě účinného metabolitu. Farmakokinetika losartanu a jeho aktivního metabolitu je lineární v rozmezí dávky až do 200 mg losartanu draselného podávané perorálně. Po perorálním podání klesá plazmatická koncentrace losartanu a jeho aktivního metabolitu polyexponenciálně s konečným poločasem asi 2 hod. (losartan), respektive 6-9 hod. (aktivní metabolit). Při podávání dávky 100 mg 1x denně se losartan ani jeho aktivní metabolit významně nehromadí v plazmě. Vylučování žlučí i močí přispívá k vylučování losartanu a jeho metabolitů. Po perorální dávce 14Cznačeného losartanu se u člověka objeví 35 % radioaktivity v moči a 58 % ve stolici. Hydrochlorothiazid: Hydrochlorothiazid není metabolizován, ale je rychle vylučován ledvinami. Když byly plazmatické hladiny sledovány nejméně 24 hodin, bylo zjištěno, že se plazmatický poločas pohybuje mezi 5,6 až 14,8 hodinami. Přinejmenším 61% perorální dávky je eliminováno v nezměněné formě během 24 hodin. Charakteristiky u pacientů Tableta kombinace losartanu a hydrochlorothiazidu: Plazmatická koncentrace losartanu a jeho účinného metabolitu a absorpce hydrochlorothiazidu u starších hypertoniků nejsou významně odlišné od hodnot zjištěných u hypertoniků mladších. Losartan Po perorálním podání nemocným s mírnou až střední alkoholickou cirhózou jater byla koncentrace losartanu 5 x a jeho aktivního metabolitu v plazmě 1,7 x vyšší než u mladých dobrovolníků mužského pohlaví. Ani losartan, ani jeho účinný metabolit nelze odstranit hemodialýzou Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Při běžných sledováních obecné farmakologie, genotoxicity a kancerogenního působení nevykazovaly předklinické výsledky žádné zvláštní nebezpečí pro člověka. Toxický potenciál perorální kombinace losartan/hydrochlorothiazid byl hodnocen ve studiích chronické toxicity dlouhých až 6 měsíců na potkanech a psech a zaznamenané změny byly většinou způsobeny losartanem. Kombinace vyvolala snížení parametrů červených krvinek (erytrocyty, hemoglobin, hematokrit), zvýšení hladiny močoviny v séru, snížení hmotnosti (bez histologické korelace) a gastrointestinální změny (léze sliznice, vředy, eroze, hemoragie). 14/16

15 U samic potkanů a králíků neměla kombinace losartan/hydrochlorothiazid žádné teratogenní účinky. Fetální toxicita u potkanů, jak dokazuje mírný vzestup výskytu nadpočetných žeber u F 1 generace, byla sledována při podávání kombinace před a při gestaci. Jak bylo sledováno ve studiích se samotným losartanem, vedlejší fetální a neonatální účinky, včetně renální toxicity a úmrtí plodu, se vyskytují při podávání kombinace březím potkanům při pozdní gestaci a/nebo laktaci. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1. Seznam pomocných látek Jádro: Monohydrát laktosy Mikrokrystalická celulosa Předbobtnaný kukuřičný škrob Koloidní bezvodý oxid křemičitý Magnesium-stearát Potahová vrstva: Hypromelosa Makrogol 400 Oxid titaničitý (E171) 6.2. Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3.Doba použitelnosti 3 roky 6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 30 C Druh obalu a velikost balení PVC/PVDC/Al blistr Losartan/Hydrochlorothiazid STADA 50 mg/12,5 mg: Velikost balení: 7, 14, 28, 30, 56, 60, 90, 98, 112, 126, 154 a 196 potahovaných tablet Losartan/Hydrochlorothiazid STADA 100 mg/25 mg: Velikost balení: 10, 28, 30, 56, 60, 98 a 112 potahovaných tablet Na trhu nemusí být všechny velikosti balení Návod k likvidaci Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 15/16

16 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI: STADA Arzneimittel AG Stadastrasse Bad Vilbel Německo 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO Losartan/Hydrochlorothiazid 50 mg/12,5 mg: 58/ 412/08-C Losartan/Hydrochlorothiazid 100 mg/25 mg: 58/ 413/08-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE DATUM POSLEDNÍ REVIZE TEXTU /16